• -·Tablettenkern: Lactose-Monohydrat 162,5 mg, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium (entspricht 0,01 mg Natrium), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• -·Tablettenüberzug: Hypromellose 2910, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 400, Eisenoxid gelb (E172).
• +·Tablettenkern: Lactose-Monohydrat 162,5 mg, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium (entspricht 0,01 mg Natrium), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• +·Tablettenüberzug: Hypromellose 2910, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 400, Eisenoxid gelb (E172)
• -·Tablettenkern: Lactose-Monohydrat 113 mg, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium (entspricht 0,008 mg Natrium), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• -·Tablettenüberzug: Hypromellose 2910, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 400, Eisenoxid gelb (E172).
• +·Tablettenkern: Lactose-Monohydrat 113 mg, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium (entspricht 0,008 mg Natrium), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• +·Tablettenüberzug: Hypromellose 2910, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 400, Eisenoxid gelb (E172)
• -Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Jardiance könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hinweisen (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduzierung der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für stark dehydrierte Patienten und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Jardiance sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis [siehe «Dosierung/Anwendung»]. In klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung oder Operation) ist eine Überwachung auf Ketoazidose angezeigt und eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung zu erwägen. In diesen Situationen ist ferner eine Überwachung der Ketonkörperkonzentration in Betracht zu ziehen, auch wenn die Behandlung mit Jardiance unterbrochen wurde.
• +Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Jardiance könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hinweisen (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduzierung der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für stark dehydrierte Patienten und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Jardiance sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis [siehe «Dosierung / Anwendung»]. In klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung oder Operation) ist eine Überwachung auf Ketoazidose angezeigt und eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung zu erwägen. In diesen Situationen ist ferner eine Überwachung der Ketonkörperkonzentration in Betracht zu ziehen, auch wenn die Behandlung mit Jardiance unterbrochen wurde.
• -In den gepoolten placebo-kontrollierten doppelblinden Studien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus über 18 bis 24 Wochen war die Häufigkeit von Harnwegsinfektionen, welche als unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden, unter Empagliflozin 25 mg und Plazebo vergleichbar (jeweils 7,6%) und unter Empagliflozin 10 mg höher (9,3%). Wie auch unter Plazebo wurde unter Empagliflozin bei Patienten mit anamnestisch bekannten chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfektionen häufiger über Harnwegsinfektionen berichtet. Die Meldungen zum Schweregrad der Harnwegsinfektionen stimmten mit den jeweiligen Meldungen für Plazebo (leicht, mittelschwer und schwer) überein. Bei weiblichen Patienten traten Harnwegsinfektionen häufiger unter Empagliflozin als unter Plazebo auf. Bei männlichen Patienten wurde dies nicht beobachtet.
• +In den gepoolten Plazebo-kontrollierten doppelblinden Studien bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus über 18 bis 24 Wochen war die Häufigkeit von Harnwegsinfektionen, welche als unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden, unter Empagliflozin 25 mg und Plazebo vergleichbar (jeweils 7,6%) und unter Empagliflozin 10 mg höher (9,3%). Wie auch unter Plazebo wurde unter Empagliflozin bei Patienten mit anamnestisch bekannten chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfektionen häufiger über Harnwegsinfektionen berichtet. Die Meldungen zum Schweregrad der Harnwegsinfektionen stimmten mit den jeweiligen Meldungen für Plazebo (leicht, mittelschwer und schwer) überein. Bei weiblichen Patienten traten Harnwegsinfektionen häufiger unter Empagliflozin als unter Plazebo auf. Bei männlichen Patienten wurde dies nicht beobachtet.
• -Eine Interaktionsstudie mit Gemfibrozil, einem in-vitro-lnhibitor von OAT3- und OATP1B1/1B3-Transportern, zeigte, dass sich die Cmax von Empagliflozin nach gleichzeitiger Anwendung um 15% und die AUC um 59% erhöhte. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.
• -Die Hemmung von OATP1B1/1B3-Transportern durch gleichzeitige Anwendung von Rifampicin führte zu einem Anstieg der Cmax von Empagliflozin um 75% und zu einem Anstieg der AUC von Empagliflozin um 35%.
• +Eine Interaktionsstudie mit Gemfibrozil, einem in-vitro-lnhibitor von OAT3- und OATP1B1/1B3-Transportern, zeigte, dass sich die Cmax von Empagliflozin nach gleichzeitiger Anwendung um 15 % und die AUC um 59% erhöhte. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.
• +Die Hemmung von OATP1B1/1B3-Transportern durch gleichzeitige Anwendung von Rifampicin führte zu einem Anstieg der Cmax von Empagliflozin um 75% und zu einem Anstieg der AUC von Empagliflozin um 35 %.
• -ln therapeutischen Dosen bewirkt Empagliflozin keine Hemmung von P-gp. Basierend auf in-vitro-Studien gilt es als unwahrscheinlich, dass Empagliflozin Wechselwirkungen mit anderen P-gp-Substraten hervorruft. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin, einem P-gp-Substrat, mit Empagliflozin führte zu einer Erhöhung der AUC von Digoxin um 6% und zu einer Erhöhung der Cmax um 15%. Patienten unter Digoxin sollten entsprechend beobachtet werden.
• +ln therapeutischen Dosen bewirkt Empagliflozin keine Hemmung von P-gp. Basierend auf in-vitro-Studien gilt es als unwahrscheinlich, dass Empagliflozin Wechselwirkungen mit anderen P-gp-Substraten hervorruft. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin, einem P-gp-Substrat, mit Empagliflozin führte zu einer Erhöhung der AUC von Digoxin um 6% und zu einer Erhöhung der Cmax um 15 %. Patienten unter Digoxin sollten entsprechend beobachtet werden.
• -Es gibt keine Informationen darüber, ob Empagliflozin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Empagliflozin in die Milch übergeht. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten») gezeigt. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Jardiance unterbrochen werden.
• +Es gibt keine Informationen darüber, ob Empagliflozin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Empagliflozin in die Milch übergeht. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten») gezeigt. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Jardiance unterbrochen werden.
• -Häufig: Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltraktsb, Harnwegsinfektionenb (einschliesslich Pyelonephritis und Urosepsis)d
• -Selten: Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)
• +Häufig: Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltraktsb, Harnwegsinfektionenb (einschliesslich Pyelonephritis und Urosepsis)d.
• +Selten: Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän).
• -Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin)a
• -Gelegentlich: Ketoazidose
• +Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin)a.
• +Gelegentlich: Ketoazidose.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Obstipation.
• -Häufig: Pruritus, allergische Hautreaktionen (z.B. Hautausschlag, Urtikaria)d
• -Gelegentlich: Angioödemd
• +Häufig: Pruritus, allergische Hautreaktionen (z.B. Hautausschlag, Urtikaria)d.
• +Gelegentlich: Angioödemd.
• -Sehr häufig: Volumenmangela
• +Sehr häufig: Volumenmangela.
• -Häufig: Vermehrtes Wasserlassena
• -Gelegentlich: Dysurie
• +Häufig: Vermehrtes Wasserlassena.
• +Gelegentlich: Dysurie.
• -Häufig: Durst
• +Häufig: Durst.
• -Häufig: Erhöhte Serumlipidec, erhöhter Hämatokritc
• -Gelegentlich: Verringerte glomeruläre Filtrationsratea, erhöhter Kreatininspiegel im Bluta
• -a nähere Angaben siehe Unterabschnitte weiter unten
• -b siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
• -c nähere Angaben siehe «Klinische Wirksamkeit»
• -d aus den Erfahrungen seit der Marktzulassung
• +Häufig: Erhöhte Serumlipidec, erhöhter Hämatokritc.
• +Gelegentlich: Verringerte glomeruläre Filtrationsratea, erhöhter Kreatininspiegel im Bluta.
• +anähere Angaben siehe Unterabschnitte weiter unten
• +bsiehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
• +cnähere Angaben siehe «Klinische Wirksamkeit»
• +daus den Erfahrungen seit der Marktzulassung
• -Hämatokrit
• +- Hämatokrit
• -Lipide
• +- Lipide
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• -Die erhöhte renale Glukoseausscheidung führt zu einer osmotischen Diurese und über diesen diuretischen Effekt zu einer Senkung des Blutdrucks (im Mittel rund 4-5 mmHg systolisch und 1-2 mmHg diastolisch) und zu einem Anstieg des Hämatokrits (rund 2-3%). Zudem wirkt Empagliflozin urikosurisch und reduziert so den Plasma-Harnsäurespiegel (rund 50 µmol/L). Durch die renale Glukoseausscheidung ist das Risiko für urogenitale Infektionen insbesondere bei Frauen und älteren Menschen erhöht.
• -Die renale Glukose-Ausscheidung nach 10 mg Empagliflozin beträgt ca. 64 g pro Tag (entspricht rund 256 kcal). Nach Einnahme von 25 mg Empagliflozin beträgt die renale Glukose-Ausscheidung ca. 78 g pro Tag (entspricht rund 312 kcal).
• +Die erhöhte renale Glukoseausscheidung führt zu einer osmotischen Diurese und über diesen diuretischen Effekt zu einer Senkung des Blutdrucks (im Mittel rund 4-5 mmHg systolisch und 1-2 mmHg diastolisch) und zu einem Anstieg des Hämatokrits (rund 2-3%). Zudem wirkt Empagliflozin urikosurisch und reduziert so den Plasma-Harnsäurespiegel (rund 50µmol/L). Durch die renale Glukoseausscheidung ist das Risiko für urogenitale Infektionen insbesondere bei Frauen und älteren Menschen erhöht.
• +Die renale Glukose-Ausscheidung nach 10mg Empagliflozin beträgt ca. 64g pro Tag (entspricht rund 256 kcal). Nach Einnahme von 25 mg Empagliflozin beträgt die renale Glukose-Ausscheidung ca. 78g pro Tag (entspricht rund 312 kcal).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Monotherapie wurde bei nicht vorbehandelten Patienten in einer 24-wöchigen doppelblinden, plazebo- und aktivkontrollierten Studie untersucht. Die Behandlung mit Empagliflozin führte im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten (p <0,0001) Reduktion des HbA1c (Tabelle 1) sowie zu einer klinisch relevanten Abnahme der NPG.
• -In einer präspezifizierten Analyse von Patienten (N = 201) mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥8,5% führte die Behandlung zu einer Reduktion des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert von -1,44% für Empagliflozin 10 mg, -1,43% für Empagliflozin 25 mg, -1,04% für Sitagliptin und zu einer Zunahme um 0,01% für Plazebo.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Monotherapie wurde bei nicht vorbehandelten Patienten in einer 24-wöchigen doppelblinden, plazebo- und aktivkontrollierten Studie untersucht. Die Behandlung mit Empagliflozin führte im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten (p < 0,0001) Reduktion des HbA1c (Tabelle 1) sowie zu einer klinisch relevanten Abnahme der NPG.
• +In einer präspezifizierten Analyse von Patienten (N = 201) mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥8,5 % führte die Behandlung zu einer Reduktion des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert von -1,44 % für Empagliflozin 10 mg, -1,43 % für Empagliflozin 25 mg, -1,04 % für Sitagliptin und zu einer Zunahme um 0,01 % für Plazebo.
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -2,6* (-5,2, -0,0) -3.4* (-6.0, -0.9) 0,8 (-1,4, 3,1)3
• +Unterschied zu Plazebo1 (95 % KI) -2,6* (-5,2, -0,0) -3.4* (-6.0, -0.9) 0,8 (-1,4, 3,1)3
• -Empagliflozin führte als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten (p <0,0001) Abnahme des HbA1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 2). Zudem führte es im Vergleich zu Plazebo zu einer klinischen bedeutsamen Abnahme der NPG sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.
• +Empagliflozin führte als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten (p < 0,0001) Abnahme des HbA1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 2). Zudem führte es im Vergleich zu Plazebo zu einer klinischen bedeutsamen Abnahme der NPG sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.
• - 
• -HbA1c (%)
• +HbA1c (%)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff wurde in einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, in den folgenden 60 Wochen konnte die Dosis angepasst werden, um einen NPG-Wert <110 mg/dl zu erreichen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff wurde in einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, in den folgenden 60 Wochen konnte die Dosis angepasst werden, um einen NPG-Wert < 110 mg/dl zu erreichen.
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,56* (-0,78, -0,33) -0,70* (-0,93, -0,47)
• +Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,56* (-0,78, -0,33) -0,70* (-0,93, -0,47)
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -6,66** (-11,56, -1,77) -5,92** (-11,00, -0,85)
• +Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -6,66** (-11,56, -1,77) -5,92** (-11,00, -0,85)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehrmals täglich verabreichtem Insulin mit oder ohne begleitende Metformin-Therapie wurde in einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 52 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen und den letzten 12 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, zwischen Woche 19 und 40 jedoch angepasst, um präprandiale Glukosewerte <100 mg/dl (5,5 mmol/l) und postprandiale Glukosewerte <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehrmals täglich verabreichtem Insulin mit oder ohne begleitende Metformin-Therapie wurde in einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 52 Wochen untersucht.
• +In den ersten 18 Wochen und den letzten 12 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, zwischen Woche 19 und 40 jedoch angepasst, um präprandiale Glukosewerte < 100 mg/dl (5,5 mmol/l) und postprandiale Glukosewerte < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen.
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -8,83# (-15,69, -1,97) -11,22** (-18,09, -4,36)
• +Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -8,83# (-15,69, -1,97) -11,22**(-18,09, -4,36)
• - Plazebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Plazebo Empagliflozin 25 mg
• - eGFR ≥60 bis <90 ml/min/1,73 m² eGFR ≥30 bis <60 ml/min/1,73 m²
• + Plazebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Plazebo Empagliflozin 25 mg
• + eGFR ≥60 bis < 90 ml/min/1,73 m² eGFR ≥30 bis < 60 ml/min/1,73 m²
• -Die Population war zu 72,4% kaukasisch, zu 21,6% asiatisch und zu 5,1% schwarz. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (9,3% der Patienten waren ≥75 Jahre), 71,5% der Patienten waren männlich. Zu Studienbeginn erhielten etwa 81% der Patienten einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems, 65% Betablocker, 43% Diuretika, 89% Antikoagulantien und 81% eine lipidsenkende Medikation. Etwa 74% der Patienten nahmen bei Studienbeginn Metformin ein, 48% wendeten Insulin an und 43% erhielten einen Sulfonylharnstoff. Die EMPA-REG OUTCOME Studie war mit Ausnahme der ersten 12 Wochen nicht für die Messung der glykämischen Wirksamkeit konzipiert, sondern als Glukose-Gleichgewichtsstudie zur Bewertung des kardiovaskulären Endergebnisses ausgelegt. In den ersten 12 Wochen musste die glukosesenkende Basistherapie unverändert bleiben. Nach dieser Anfangsperiode konnte die blutzuckersenkende Behandlung gemäss den aktuellen Therapierichtlinien angepasst werden. Weitere Begleitmedikationen (z.B. für Hypertonie und Dyslipidämie) konnten während der gesamten Studie hinzugefügt oder verändert werden, um die beste Standardbehandlung zu erzielen.
• +Die Population war zu 72,4 % kaukasisch, zu 21,6 % asiatisch und zu 5,1 % schwarz. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (9,3 % der Patienten waren ≥75 Jahre), 71,5 % der Patienten waren männlich. Zu Studienbeginn erhielten etwa 81 % der Patienten einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems, 65 % Betablocker, 43 % Diuretika, 89 % Antikoagulantien und 81 % eine lipidsenkende Medikation. Etwa 74 % der Patienten nahmen bei Studienbeginn Metformin ein, 48 % wendeten Insulin an und 43 % erhielten einen Sulfonylharnstoff. Die EMPA-REG OUTCOME Studie war mit Ausnahme der ersten 12 Wochen nicht für die Messung der glykämischen Wirksamkeit konzipiert, sondern als Glukose-Gleichgewichtsstudie zur Bewertung des kardiovaskulären Endergebnisses ausgelegt. In den ersten 12 Wochen musste die glukosesenkende Basistherapie unverändert bleiben. Nach dieser Anfangsperiode konnte die blutzuckersenkende Behandlung gemäss den aktuellen Therapierichtlinien angepasst werden. Weitere Begleitmedikationen (z.B. für Hypertonie und Dyslipidämie) konnten während der gesamten Studie hinzugefügt oder verändert werden, um die beste Standardbehandlung zu erzielen.
• -Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI) 0,68 (0,57; 0,82)
• +Hazard Ratio vs . Plazebo (95%-KI) 0,68 (0,57; 0,82)
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -0,62* (-0,72, -0,52) -0,65* (-0,75, -0,55)
• +Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -0,62* (-0,72, -0,52) -0,65* (-0,75, -0,55)
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -3,44* (-4,78, -2,09) -4,16* (-5,50, -2,83)
• +Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -3,44* (-4,78, -2,09) -4,16* (-5,50, -2,83)
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -1,36** (-2,15, -0,56) -1,72* (-2,51, -0,93)
• +Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -1,36** (-2,15, -0,56) -1,72* (-2,51, -0,93)
• -** p <0,001
• +** p < 0,001
• -Patienten mit einer eGFR<20 ml/min/1.73m², extrem fettleibige Personen (BMI ≥45 kg/m²) und Patienten mit LVAD-Implantaten [linksventrikuläre Unterstützungssysteme] wurden von der Studie ausgeschlossen.
• +Patienten mit einer eGFR<20 ml/min/1.73m2, extrem fettleibige Personen (BMI ≥45 kg/m2) und Patienten mit LVAD-Implantaten [linksventrikuläre Unterstützungssysteme] wurden von der Studie ausgeschlossen.
• -Randomisiert wurden 1863 Patienten mit Empagliflozin 10 mg und 1867 Patienten mit Placebo behandelt und über einen medianen Zeitraum von 15,7 Monaten beobachtet. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation (76,1 % männlich) betrug 66,8 Jahre (Bereich: 25–94 Jahre; 26,8 % ≥75 Jahre). Die Mehrheit waren Weisse (70,5%), 18,0 % Asiaten und 6,9 % Schwarze/Afroamerikaner. Der Grossteil der Studienteilnehmer entfiel auf die NYHA-Klasse II (75,1 %; 24,4 % in Klasse III und 0,5 % in Klasse IV). Zu Studienbeginn betrugen die mittlere LVEF 27,5 %, die mittlere eGFR 62,0 ml/min/1,73 m² und das mediane Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im Urin (urinary albumin to creatinine ratio, UACR) 22 mg/g. Etwa die Hälfte der Patienten (51,7 %) hatte eine eGFR von ≥60 ml/min/1,73 m². Bei 24,1 % der Patienten lag die eGFR zwischen 45 - < 60 ml/min/1,73 m², bei 18,6 % zwischen 30 - < 45 ml/min/1,73 m², und bei 5,3 % zwischen 20 - < 30 ml/min/1,73 m².
• -Die Behandlung mit Empagliflozin war der Placebo-Behandlung überlegen: Empagliflozin senkte das Risiko des zusammengesetzten primären Endpunkts und die Gesamtanzahl an HHF (erstmalige und wiederholte) signifikant (siehe Tabelle 9).
• +Randomisiert wurden 1863 Patienten mit Empagliflozin 10 mg und 1867 Patienten mit Plazebo behandelt und über einen medianen Zeitraum von 15,7 Monaten beobachtet. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation (76,1 % männlich) betrug 66,8 Jahre (Bereich: 25–94 Jahre; 26,8 % ≥75 Jahre). Die Mehrheit waren Weisse (70,5%), 18,0 % Asiaten und 6,9 % Schwarze/Afroamerikaner. Der Grossteil der Studienteilnehmer entfiel auf die NYHA-Klasse II (75,1 %; 24,4 % in Klasse III und 0,5 % in Klasse IV). Zu Studienbeginn betrugen die mittlere LVEF 27,5 %, die mittlere eGFR 62,0 ml/min/1,73 m2 und das mediane Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im Urin (urinary albumin to creatinine ratio, UACR) 22 mg/g. Etwa die Hälfte der Patienten (51,7 %) hatte eine eGFR von ≥60 ml/min/1,73 m2. Bei 24,1 % der Patienten lag die eGFR zwischen 45 - < 60 ml/min/1,73 m2, bei 18,6 % zwischen 30 - < 45 ml/min/1,73 m2, und bei 5,3 % zwischen 20 - < 30 ml/min/1,73 m2.
• +Die Behandlung mit Empagliflozin war der Plazebo-Behandlung überlegen: Empagliflozin senkte das Risiko des zusammengesetzten primären Endpunkts und die Gesamtanzahl an HHF (erstmalige und wiederholte) signifikant (siehe Tabelle 9).
• -eGFR (CKD EPI)cr-Veränderungsrate, Rate der Abnahme (ml/min/1,73 m²/Jahr) -2,28 -0,55
• +eGFR (CKD EPI)cr-Veränderungsrate, Rate der Abnahme (ml/min/1,73 m2/Jahr) -2,28 -0,55
• -Die Subgruppenanalyse ergab keine Unterschiede des Behandlungseffekts für den primären Endpunkt (HR konsistent <1) in Abhängigkeit von den vordefinierten Parametern, wie z.B. vom glykämischer Status (Vorliegen eines Typ-2-Diabetes oder nicht) und Grad der Einschränkung der Nierenfunktion (einschliesslich schwerwiegender Einschränkung eGFR < 30 ml/min/1.73m² [siehe Ausschlusskriterien]).
• +Die Subgruppenanalyse ergab keine Unterschiede des Behandlungseffekts für den primären Endpunkt (HR konsistent <1) in Abhängigkeit von den vordefinierten Parametern, wie z.B. vom glykämischer Status (Vorliegen eines Typ-2-Diabetes oder nicht) und Grad der Einschränkung der Nierenfunktion (einschliesslich schwerwiegender Einschränkung eGFR < 30 ml/min/1.73m2 [siehe Ausschlusskriterien]).
• -Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde an gesunden Freiwilligen und T2DM-Patienten umfassend untersucht. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (mediane tmax) 1,5 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten. Danach erfolgte eine biphasische Abnahme der Plasmakonzentrationen mit einer raschen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 10 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma-AUC im Steady State 1,870 nmol.h/l und die Cmax 259 nmol/l. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 25 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma-AUC im Steady State 4740 nmol.h/l und die Cmax 687 nmol/l. Die systemische Exposition von Empagliflozin stieg im Bereich von 10 mg-100 mg dosisproportional an. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin ist in Bezug auf die Zeit linear. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus wies keine klinisch relevanten Unterschiede auf.
• +Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde an gesunden Freiwilligen und T2DM-Patienten umfassend untersucht. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (mediane tmax) 1,5 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten. Danach erfolgte eine biphasische Abnahme der Plasmakonzentrationen mit einer raschen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 10 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma-AUC im Steady State 1,870 nmol.h/l und die Cmax 259 nmol/l. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 25 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma-AUC im Steady State 4740 nmol.h/l und die Cmax 687 nmol/l. Die systemische Exposition von Empagliflozin stieg im Bereich von 10mg-100mg dosisproportional an. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin ist in Bezug auf die Zeit linear. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus wies keine klinisch relevanten Unterschiede auf.
• -Bei Patienten mit leichter (eGFR: 60-<90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR: 30-<60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR: <30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung und Patienten mit Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 18%, 20%, 66%, bzw. 48% zu. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit leichter und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um annähernd 20% höher. In Übereinstimmung mit der Phase-I-Studie zeigte die populationspharmakokinetische Analyse, dass die Abnahme der eGFR mit einer Abnahme der scheinbaren oralen Clearance von Empagliflozin einherging und zu einem Anstieg der systemischen Exposition führte. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist für Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit leichter (eGFR: 60 - <90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR: 30 - <60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR: <30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung und Patienten mit Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 18%, 20%, 66%, bzw. 48% zu. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit leichter und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um annähernd 20% höher. In Übereinstimmung mit der Phase-I-Studie zeigte die populationspharmakokinetische Analyse, dass die Abnahme der eGFR mit einer Abnahme der scheinbaren oralen Clearance von Empagliflozin einherging und zu einem Anstieg der systemischen Exposition führte. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist für Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei einer Toxizitätsstudie mit Jungratten wurde in weiblichen und männlichen Tieren bei einer Gabe von Empagliflozin von Tag 21 bis Tag 90 nach der Geburt eine nichtschädliche minimale aber Dosis-abhängige und nicht reversible renale Mineralisierung der Tubuli ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 0.6-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) beobachtet. Eine minimale bis leichte renal-tubuläre und pelvine Dilatation wurde nur bei 100 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa dem 13-fachen der klinischen Dosis von 25 mg), welche aber nach einer 13-wöchigen Regenerationsphase ohne Arzneimittelgabe nicht mehr feststellbar war.
• +Bei einer Toxizitätsstudie mit Jungratten wurde in weiblichen und männlichen Tieren bei einer Gabe von Empagliflozin von Tag 21 bis Tag 90 nach der Geburt eine nichtschädliche minimale aber Dosis-abhängige und nicht reversible renale Mineralisierung der Tubuli ab einer Dosis von 10mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 0.6-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) beobachtet. Eine minimale bis leichte renal-tubuläre und pelvine Dilatation wurde nur bei 100 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa dem 13-fachen der klinischen Dosis von 25 mg), welche aber nach einer 13-wöchigen Regenerationsphase ohne Arzneimittelgabe nicht mehr feststellbar war.
• -63227 (Swissmedic).
• +63227 (Swissmedic)
• -Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.
• +Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel
• -September 2021
• +Januar 2022