• -Hilfsstoffe: Hypromellose, Croscarmellose sodium (kann aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt sein), Excipiens pro compresso.
• +Hilfsstoffe:
• +Tablettenkern:
• +Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Croscarmellose-Natrium (kann aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt sein), Magnesiumstearat.
• +Filmüberzug:
• +Vokanamet 50 mg/850 mg Filmtabletten: Macrogol (3350), Polyvinylalkohol, Talk, Titandioxid (E171), Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(II,III)-oxid (E172).
• +Vokanamet 50 mg/1000 mg Filmtabletten: Macrogol (3350), Polyvinylalkohol, Talk, Titandioxid (E171), Eisen(III)-hydroxidioxid (E172), Eisen(III)-oxid (E172).
• +Vokanamet 150 mg/850 mg Filmtabletten: Macrogol (3350), Polyvinylalkohol, Talk, Titandioxid (E171), Eisen(III)-hydroxidioxid (E172).
• +Vokanamet 150 mg/1000 mg Filmtabletten: Macrogol (3350), Polyvinylalkohol, Talk, Titandioxid (E171), Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(II,III)-oxid (E172).
• -Vokanamet ist zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Erwachsenen ab 18 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 2 zusammen mit diätetischen Massnahmen und körperlicher Betätigung indiziert:
• -·bei Patienten, die mit der maximal tolerierten Dosis Metformin unzureichend eingestellt sind;
• -·bei Patienten, die bereits mit der maximal tolerierten Dosis Metformin zusammen mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin behandelt werden, wenn mit diesen Behandlungen keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird;
• -·bei Patienten, die bereits mit Canagliflozin und Metformin als separate Tabletten behandelt werden.
• +Vokanamet ist in Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 indiziert:
• +·Anstelle von Metformin
• +·Als Ersatz für die bereits separat verabreichten Wirkstoffe Canagliflozin und Metformin
• +·Als Add-on-Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln
• +·Als initiale Kombinationstherapie
• +Siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen.
• +Bei Patienten, bei denen eine initiale Kombinationstherapie mit Canagliflozin und Metformin angezeigt ist, ist die Therapie mit Vokanamet Filmtabletten 50 mg/850 mg (50 mg Canagliflozin und 850 mg Metformin) mit einer Einnahme zweimal täglich zu den Mahlzeiten zu beginnen.
• +
• +
• -Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Canagliflozin bei Schwangeren vor. Mit der kombinierten Gabe der Wirkstoffe von Vokanamet wurden keine Studien bei trächtigen Tieren durchgeführt. In entsprechenden Tierstudien konnten minimale Störungen in der Entwicklung der Nieren und der Reifung der Foeten nicht ausgeschlossen werden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Daten bei einer begrenzten Anzahl von exponierten Schwangeren zeigten kein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen durch Metformin. Tierexperimentelle Studien mit Metformin zeigten keine Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten, die Geburt und/oder die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
• -Vokanamet sollte während der Schwangerschaft nicht verwendet werden. Beim Eintritt einer Schwangerschaft sollte Vokanamet abgesetzt werden.
• +Unkontrollierter Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder vorbestehend) ist mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen und perinatale Mortalität verbunden.
• +Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Vokanamet bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Canagliflozin allein sowie mit Metformin ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität bei maternal toxischen Dosierungen (siehe «Präklinische Daten»). Vokanamet sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Der Blutzuckerspiegel sollte durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von Missbildungen des Föten zu reduzieren. Beim Eintritt einer Schwangerschaft sollte Vokanamet abgesetzt werden.
• -Bei säugenden Tieren wurden keine Studien mit der kombinierten Gabe der Wirkstoffe von Vokanamet durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Canagliflozin und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Die vorliegenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten eine Exkretion von Canagliflozin/Metaboliten in die Muttermilch und pharmakologisch vermittelte Wirkungen in gestillten Jungtieren und juvenilen Ratten, denen Canagliflozin verabreicht wurde (siehe «Präklinische Daten»). Metformin wird in kleinen Mengen in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Vokanamet sollte während der Stillzeit nicht verwendet werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Canagliflozin und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden, jedoch wird Metformin in kleinen Mengen in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Canagliflozin/Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Die zur Verfügung stehenden limitierten Daten schliessen das theoretische Risiko von Hypoglykämien beim gestillten Kind nicht aus. Die Entscheidung, Vokanamet abzusetzen oder abzustillen, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Medikaments für die Mutter und des potentiellen Risikos für das Kind getroffen werden.
• -In einer laufenden Studie, in der das kardiovaskuläre Risiko von Canagliflozin bei 4327 Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung untersucht wird, betrugen die Inzidenzraten von Knochenfrakturen 16,3 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Canagliflozin 100 mg, 16,4 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Canagliflozin 300 mg sowie 10,8 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Placebo. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin100 mg/Placebo betrug 1,52 [1,0; 2,3]95%CI resp HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1,50 [0,99; 2,27] 95%CI. Das Ungleichgewicht der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In anderen Studien, welche eine allgemeine Diabetespopulation von etwa 7'729 Patienten umfassten und in denen Knochenfrakturen adjudiziert waren, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Canagliflozin gegenüber der Kontrolle beobachtet.
• -Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.
• +In einer laufenden Studie, in der das kardiovaskuläre Risiko von Canagliflozin bei 4327 Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung untersucht wird, betrugen die Inzidenzraten von Knochenfrakturen 16,3 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Canagliflozin 100 mg, 16,4 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Canagliflozin 300 mg sowie 10,8 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Placebo. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin100 mg/Placebo betrug 1,52 [1,0; 2,3]95%CI resp HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1,50 [0,99; 2,27] 95%CI. Das Ungleichgewicht der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In anderen Studien, welche eine allgemeine Diabetespopulation von etwa 7'729 Patienten umfassten und in denen Knochenfrakturen adjudiziert waren, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Canagliflozin gegenüber der Kontrolle beobachtet. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.
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• +Zusatztherapie: Canagliflozin in Kombination mit Metformin und einem Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor
• +Canagliflozin wurde als Add-on bei Patienten, die unter vorheriger Behandlung mit Metformin und Sitagliptin keine adäquate glykämische Kontrolle erzielten, untersucht und dabei gemäss Titrationsplan (Anfangsdosis 100 mg; Erhöhung auf 300 mg nach 6 Wochen bei Patienten mit unzureichender glyämischer Kontrolle, angemessener eGFR und guter Vertäglichkeit für 100 mg Canagliflozin) dosiert.
• +Bei diesen Patienten verbesserte sich die glykämische Kontrolle (siehe Tabelle 5) nach Gabe von Canagliflozin im Vergleich zu Placebo. Zusätzlich reduzierte Canagliflozin gegenüber Placebo das Körpergewicht und den systolischen Blutdruck.
• +Tabelle 5: Ergebnisse aus der 26-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin und Sitagliptin*
• +Wirksamkeitsparameter Placebo + Metformin und Sitagliptin (N=106) Canagliflozin + Metformin und Sitagliptin (N=107)
• +HbA1c (%)
• +Ausgangswert (Mittelwert) 8,38 8,53
• +Abweichung vom Ausgangswert (angepasster Mittelwert) -0.01 -0,91
• +Unterschied zu Placebo (angepasster Mittelwert) (95% KI)† -0,89‡ (-1,19; -0,59)
• +Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten 12 32§
• +Nüchtern-Plasmaglukose (mg/dl)
• +Ausgangswert (Mittelwert) 180 186
• +Abweichung vom Ausgangswert (angepasster Mittelwert) -3 -30
• +Unterschied zu Placebo (angepasster Mittelwert) (95% KI)† -27‡ (-40; -14)
• +Körpergewicht
• +Ausgangswert (Mittelwert) in kg 89,9 93,8
• +% Abweichung vom Ausgangswert (angepasster Mittelwert) -1,6 -3,4
• +Unterschied zu Placebo (angepasster Mittelwert) (95% KI)† -1,8‡ (-2,7; -0,9)
• +
• +* Intent-to-treat-Population
• +† Der angepasste Mittelwert und das KI wurden mit einem Mischmodell für Messwiederholungen berechnet
• +‡ p<0,001
• +§ p<0,01
• +
• -Canagliflozin wurde als duale Therapie (zusammen mit Metformin) mit Glimepirid sowie als Triple-Therapie (zusammen mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff) mit Sitagliptin verglichen (Tabelle 5).
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsresultate aus den aktiv-kontrollierten klinischen Studiena
• +Canagliflozin wurde als duale Therapie (zusammen mit Metformin) mit Glimepirid sowie als Triple-Therapie (zusammen mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff) mit Sitagliptin verglichen (Tabelle 6).
• +Tabelle 6: Wirksamkeitsresultate aus den aktiv-kontrollierten klinischen Studiena
• + 
• +Canagliflozin in Kombination mit Metformin als Initialtherapie
• +Die Kombination von Canagliflozin und Meformin XR wurde bei nicht vorbehandelten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, welche mit Ernährungsmassnahmen und Bewegung allein keine adäquate glykämische Kontrolle erzielen konnten. Die initiale Kombinationstherapie (Canagliflozin 100 mg/Metformin XR oder Canagliflozin 300 mg/Metformin XR) war der jeweiligen Monotherapie mit Canagliflozin (100 mg oder 300 mg) und der Metformin-Monotherapie hinsichtlich der Verbesserung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 7).
• +Tabelle 7: Ergebnisse aus der 26-wöchigen aktiv-kontrollierten klinischen Studie mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin als Initialtherapie*
• +Wirksamkeitsparameter Metformin XR (N=237) Canagliflozin 100 mg (N=237) Canagliflozin 300 mg (N=238) Canagliflozin 100 mg + Metformin XR (N=237) Canagliflozin 300 mg + Metformin XR (N=237)
• +HbA1c (%)
• +Ausgangswert (Mittelwert) 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90
• +Abweichung vom Ausgangswert (angepasster Mittelwert) -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78
• +Unterschied zu 100 mg Canagliflozin (angepasster Mittelwert) (95% KI) † -0,40‡ (-0,59, -0,21)
• +Unterschied zu 300 mg Canagliflozin (angepasster Mittelwert) (95% KI) † -0,36‡ (-0,56, -0,17)
• +Unterschied zu Metformin XR (angepasster Mittelwert) (95% KI) † -0,06‡ (-0.26, 0.13) -0,11‡ (-0,31, 0,08) -0,46‡ (-0,66, -0,27) -0,48‡ (-0,67, -0,28)
• +Körpergewicht
• +Ausgangswert (Mittelwert) in kg 92,1 90,3 93,0 88,3 91,5
• +% Abweichung vom Ausgangswert (angepasster Mittelwert) -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2
• +Unterschied zu Metformin XR (angepasster Mittelwert) (95% KI)† -0,9§§ (-1,6, -0,2) -1,8§ (-2,6, -1,1) -1,4‡ (-2,1, -0,6) -2,1‡ (-2,9, -1,4)
• +
• +* Intent-to-treat-Population
• +† Least squares mean (LS-Mittelwert), angepasst bzgl. Covariaten einschliesslich Ausgangswert und Stratifizierungsfaktor
• +‡ Angepasst p=0,001
• +§ Angepasst p<0,01
• +§§ Angepasst p<0,05
• +Gleichzeitige Gabe von Canagliflozin und Metformin
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit Metformin wurde Canagliflozin in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag in einer 1-monatigen und 3-monatigen Studie an Ratten gut vertragen. Zwischen Canagliflozin allein oder in Kombination mit Metformin bestanden keine relevanten Unterschiede. Dies entsprach den AUC-Werten von Canagliflozin bis zum 17-fachen und den AUC-Werten von Metformin bis zum 8,6-fachen der AUC-Werte für 300 mg Canagliflozin mit 2000 mg Metformin bei gesunden Probanden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Canagliflozin und Metformin war bei Ratten weder teratogen noch embryotoxisch, wenn diese systemischen Dosen (AUC) ausgesetzt waren, die bis zum 11-fachen der menschlichen Exposition von einer klinischen Dosis von 300 mg Canagliflozin und bis zum 13-fachen einer Metformin-Exposition von 2000 mg Metformin beim Menschen betrugen.
• +Die vorliegenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten eine Exkretion von Canagliflozin/Metaboliten in die Muttermilch und pharmakologisch vermittelte Wirkungen in gestillten Jungtieren und juvenilen Ratten, denen Canagliflozin verabreicht wurde.
• +
• -April 2019.
• +Mai 2019.