• -Triumeq ist eine Fixdosistablette und sollte nicht an Patienten, die eine Dosisanpassung benötigen (z.B. bei einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min), verschrieben werden. Separate Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay®), Abacavir (Ziagen®) oder Lamivudin (3TC®) stehen zur Verfügung, wenn das Absetzen oder eine Dosisanpassung einer der Wirkstoffe indiziert ist. In diesen Fällen sollte der Arzt die entsprechenden Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten.
• +Triumeq ist eine Fixdosistablette und sollte nicht an Patienten, die eine Dosisanpassung benötigen (z.B. bei einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min), verschrieben werden. Separate Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay), Abacavir (Ziagen) oder Lamivudin (3TC) stehen zur Verfügung, wenn das Absetzen oder eine Dosisanpassung einer der Wirkstoffe indiziert ist. In diesen Fällen sollte der Arzt die entsprechenden Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten.
• -Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, generialisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii (P. carinii) Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom muss unverzüglich bewertet werden; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Ãœber das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.
• +Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, generalisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii Pneumonie (oft als PCP oder PJP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom muss unverzüglich bewertet werden; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Ãœber das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.
• -In einer prospektiven epidemiologischen Beobachtungsstudie zur Untersuchung der Myokardinfarkt-Rate bei Patienten mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie wurde die Anwendung von Abacavir während der letzten 6 Monate mit einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko in Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von GSK gesponserten klinischen Studien wurde bei der Anwendung von Abacavir kein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko beobachtet. Es wurde kein biologischer Mechanismus festgestellt, der den möglichen Anstieg des Myokardinfarkt-Risikos erklären könnte. Insgesamt lassen die verfügbaren Daten zum Zusammenhang zwischen Myokardinfarkt und Abacavir-Behandlung aus Beobachtungskohorten und kontrollierten klinischen Studien keine klaren Schlüsse zu.
• +In mehreren epidemiologischen Beobachtungsstudien wurde die Anwendung von Abacavir mit einem erhöhten Myokardinfarkt Risiko in Verbindung gebracht. Meta-Analysen randomisierter kontrollierter Studien haben kein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko unter Abacavir ergeben. Bislang gibt es keinen gesicherten biologischen Mechanismus, der eine mögliche Risikoerhöhung erklären könnte.
• +Die aus Beobachtungsstudien und kontrollierten klinischen Studien vorliegenden Ergebnisse fallen insgesamt uneinheitlich aus und bieten daher keine schlüssige Evidenz bezüglich eines Kausalzusammenhangs zwischen der Behandlung mit Abacavir und dem Risiko eines Myokardinfarktes.
• -Zalcitabin Wenn Lamivudin gleichzeitig mit Zalcitabin verwendet wird, kann das Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Zalcitabin hemmen. Daher wird eine Verwendung von Triumeq in Kombination mit Zalcitabin nicht empfohlen.
• +Sorbitollösung (3,2; 10,2 g; 13,4 g) Lamivudin Lösung zum Einnehmen, Einzeldosis von 300 mg Lamivudin: AUC ↓ 14%; 32%; 36% Cmax ↓ 28%; 52%, 55%. Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.
• -Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve
• +Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ Abnahme, ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve; Cmax = höchste gemessene Konzentration
• -In einer vorläufigen Analyse einer laufenden Studie zur Beobachtung von Geburtsergebnissen in Botswana wurden bis Mai 2018 4 Fälle von Neuralrohrdefekten bei 426 Säuglingen (Inzidenz 0.9%), deren Mütter zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige antivirale Therapie erhalten haben, berichtet. Keines der Neugeborenen von 2824 Frauen in der gleichen Studie, die während der Schwangerschaft mit einer Dolutegravir-Behandlung begonnen hatten, wies einen Neuralrohrdefekt auf. Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Verwendung von Dolutegravir wurde nicht nachgewiesen. Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (zum Zeitpunkt des Verschlusses der Neuralrohre) würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Doutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.
• +In einer vorläufigen Analyse einer laufenden Studie zur Beobachtung von Geburtsergebnissen in Botswana wurden bis Mai 2018 4 Fälle von Neuralrohrdefekten bei 426 Säuglingen (Inzidenz 0.9%), deren Mütter zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige antivirale Therapie erhalten haben, berichtet. Keines der Neugeborenen von 2824 Frauen in der gleichen Studie, die während der Schwangerschaft mit einer Dolutegravir-Behandlung begonnen hatten, wies einen Neuralrohrdefekt auf. Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Verwendung von Dolutegravir ist nicht nachgewiesen. Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (zum Zeitpunkt des Verschlusses der Neuralrohre) würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Doutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.
• -Nach Empfehlungen von Gesundheitsexperten sollen HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen, um eine HIV-Ãœbertragung zu vermeiden.
• +Nach Empfehlungen von Gesundheitsexperten sollen HIVinfizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen, um eine HIV-Ãœbertragung zu vermeiden.
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie Häufig: Gelenkschmerzen, Muskelstörungen Selten: Rhabdomyolyse
• +Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen Gelegentlich: Arthralgie*, Myalgie* Häufig: Gelenkschmerzen, Muskelstörungen Selten: Rhabdomyolyse
• -Untersuchungen Gelegentlich: Gewichtszunahme
• +Untersuchungen Gelegentlich: Gewichtszunahme*
• +* Post-Marketing-Erfahrung
• +
• -Die ABC- und 3TC-Einzelpräparate wurden separat und als NRTI Backbone im Rahmen einer kombinierten antiretroviralen Therapie bei ARTnaiven und ART-erfahrenen HIV-infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (die verfügbaren Daten zur Verwendung von Abacavir und Lamivudin bei Kindern von weniger als drei Monaten sind begrenzt). Ausser den bei erwachsenen Patienten bekannten unerwünschten Wirkungen wurden keine zusätzlichen Arten von unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• +Die ABC- und 3TC-Einzelpräparate wurden separat und als NRTI Backbone im Rahmen einer kombinierten antiretroviralen Therapie bei ART-naiven und ART-erfahrenen HIV-infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (die verfügbaren Daten zur Verwendung von Abacavir und Lamivudin bei Kindern von weniger als drei Monaten sind begrenzt). Ausser den bei erwachsenen Patienten bekannten unerwünschten Wirkungen wurden keine zusätzlichen Arten von unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• -In Studien mit therapienaiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE und FLAMINGO) wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Substitutionen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurde bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir behandlungsbedingte Integrase-Inhibitor-resistente HIV beobachtet. Von diesen 4 Fällen wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93. Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus durch Ãœbertragung infiziert worden war (siehe «Klinische Studien»).
• +In Studien mit therapienaiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO und ARIA) wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Substitutionen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurde bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir behandlungsbedingte Integrase-Inhibitor-resistente HIV beobachtet. Von diesen 4 Fällen wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93. Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus durch Ãœbertragung infiziert worden war (siehe «Klinische Studien»).
• -Der Wirksamkeitsnachweis von Triumeq bei HIV-infizierten therapienaiven Patienten beruht auf Analysen anhand der Daten dreier Studien: SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086) und FLAMINGO (ING114915).
• -In der SINGLE-Studie wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich, zusammen mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixdosiskombination (DTG + ABC/3TC), oder mindestens eine Dosis einer Fixdosiskombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16% waren weiblich, 32% nichtkaukasischer Abstammung, 7% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf und 4% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
• -Die virologischen Ergebnisse (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt) sind unten beschrieben.
• -Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)
• - SINGLE
• - Dolutegravir 50 mg + ABC/3TC 1× täglich N = 414 EFV/TDF/FTC 1× täglich N = 419
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 88% 81%
• -Behandlungsunterschied* 7,4% (95%-CI: 2,5%; 12,3%)
• -Virologisches Nichtansprechen† 5% 6%
• -Keine virologischen Daten im Untersuchungszeitfenster zu Woche 48 7% 13%
• -Gründe
• -Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod‡ 2% 10%
• -Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund anderer Ursachen§ 5% 3%
• -Fehlende Daten im Untersuchungszeitfenster bei fortgesetzter Teilnahme 0 <1%
• +Der Wirksamkeitsnachweis von Triumeq bei HIV-infizierten therapienaiven Patienten beruht auf Analysen anhand der Daten der Studien SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086), FLAMINGO (ING114915) und ARIA (ING117172).
• +In der SINGLE-Studie wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich, zusammen mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixdosiskombination (DTG + ABC/3TC), oder mindestens eine Dosis einer Fixdosiskombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16% waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 7% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf und 4% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
• +In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 169 aus 411 Teilnehmer in der Dolutegravir Gruppe und 164 aus 411 Patienten in der Raltegravir Gruppe erhielten ABC/3TC als Basistherapie. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 36 Jahren, 14% waren weiblich, 15% Nicht-Kaukasier, 12% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 2% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
• +Die Ergebnisse für den primären Endpunkt und andere Resultate für SPRING-2 und SINGLE sind in Tabelle 5 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):
• +Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2 und SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)
• + SPRING-2 SINGLE
• +Tivicay 50 mg einmal täglich + 2 NRTI N = 411 RAL 400 mg zweimal täglich + 2 NRTI N = 411 Tivicay 50 mg + ABC/3TC einmal täglich N = 414 EFV/TDF/FTC einmal täglich N = 419
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 88% 85% 88% 81%
• +Behandlungsunterschied* 2,5% (95%-CI: -2,2%; 7,1%) 7,4% (95%-CI: 2,5%; 12,3%)
• +Virologisches Nichtansprechen† 5% 8% 5% 6%
• +Keine virologischen Daten im 48 Wochen Untersuchungszeitfenster 7% 7% 7% 13%
• +Gründe
• +Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschtem Ereignis oder Tod‡ 2% 1% 2% 10%
• +Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund anderer Ursachen§ 5% 6% 5% 3%
• +Fehlende Daten im Untersuchungszeitfenster bei fortgesetzter Teilnahme 0 0 0 ≤1%
• -Baseline Plasma-Viruslast (Kopien/ml) n/N (%) n/N (%)
• -≤100'000 253/280 (90%) 238/288 (83%)
• ->100'000 111/134 (83%) 100/131 (76%)
• -CD4-Ausgangswert (Zellen/mm3)
• -<200 45/57 (79%) 48/62 (77%)
• -200 bis <350 143/163 (88%) 126/159 (79%)
• -≥350 176/194 (91%) 164/198 (83%)
• +Baseline Plasma-Viruslast (Kopien/ml) n/N (%) n/N (%) n/N (%) n/N (%)
• +≤100'000 267/297 (90%) 264/295 (89%) 253/280 (90%) 238/288 (83%)
• +>100'000 94/114 (82%) 87/116 (75%) 111/134 (83%) 100/131 (76%)
• +CD4-Ausgangswert (Zellen/mm³)
• +<200 43/55 (78%) 34/50 (68%) 45/57 (79%) 48/62 (77%)
• +200 bis <350 128/144 (89%) 118/139 (85%) 143/163 (88%) 126/159 (79%)
• +≥350 190/212 (90%) 199/222 (90%) 176/194 (91%) 164/198 (83%)
• +NRTI-Basistherapie
• +ABC/3TC 145/169 (86%) 142/164 (87%) nicht zutreffend nicht zutreffend
• +TDF/FTC 216/242 (89%) 209/247 (85%) nicht zutreffend nicht zutreffend
• +
• -Männlich 307/347 (88%) 291/356 (82%)
• -Weiblich 57/67 (85%) 47/63 (75%)
• +Männlich 308/348 (89%) 305/355 (86%) 307/347 (88%) 291/356 (82%)
• +Weiblich 53/63 (84%) 46/56 (82%) 57/67 (85%) 47/63 (75%)
• -Kaukasische Abstammung 255/284 (90%) 238/285 (84%)
• -Afroamerikanische/afrikanische Abstammung/Andere 109/130 (84%) 99/133 (74%)
• +Kaukasier 306/346 (88%) 301/352 (86%) 255/284 (90%) 238/285 (84%)
• +Afroamerikanische/Afrikanische Herkunft/Andere 55/65 (85%) 50/59 (85%) 109/130 (84%) 99/133 (74%)
• -<50 319/361 (88%) 302/375 (81%)
• -≥50 45/53 (85%) 36/44 (82%)
• +<50 324/370 (88%) 312/365 (85%) 319/361 (88%) 302/375 (81%)
• +≥50 37/41 (90%) 39/46 (85%) 45/53 (85%) 36/44 (82%)
• -* adjustiert für Baseline-Stratifizierungsfaktoren.
• -† Umfasst Teilnehmer, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit vor Woche 48 die Studie abbrachen sowie Teilnehmer, die im Untersuchungszeitfenster zu Woche 48 ≥50 Kopien aufwiesen.
• +† Umfasst Teilnehmer, die einen Wechsel (neue Klasse) im Basisregime (BR) erhielten oder entgegen den Bestimmungen im Prüfplan ihr BR wechselten oder aufgrund mangelnder Wirksamkeit vor Woche 48 (nur in SPRING-2) die Behandlung abbrachen, ebenso Teilnehmer, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit vor Woche 48 die Studie abbrachen sowie Teilnehmer, die im Untersuchungszeitfenster zu Woche 48 ≥50 Kopien aufwiesen.
• -In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 169 aus 411 Teilnehmer in der Dolutegravir Gruppe und 164 aus 411 Patienten in der Raltegravir Gruppe erhielten ABC/3TC als Basistherapie.
• -Tabelle 6: Demographie und virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2 (Snapshot-Algorithmus)
• - DTG 50 mg 1× täglich + 2 NRTI n = 411 RAL 400 mg 2× täglich + 2 NRTI n=411
• -Demographie
• -Alter im Median (Jahre) 37 35
• -Weiblich 15% 14%
• -Nicht-kaukasische Abstammung 16% 14%
• -Hepatitis B und/oder C 13% 11%
• -CDC Klasse C 2% 2%
• -ABC/3TC Hintergrundtherapie 41% 40%
• -Wirksamkeitsresultate zu Woche 48
• -HIV-1 RNA <50 Kopien/ml 88% 85%
• -Behandlungsdifferenz* 2.5% (95% CI: -2.2%, 7.1%)
• -Virologisches Nicht-Ansprechen† 5% 8%
• -Keine virologischen Daten im Untersuchungsfenster zu Woche 48 7% 7%
• -Gründe
• -Abbruch der Studie/Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod‡ 2% 1%
• -Abbruch der Studie/Studienmedikation aus anderen Gründen§ 5% 6%
• -HIV-1 RNA <50 Kopien/ml für die Kombination mit ABC/3TC 86% 87%
• -Woche 96 Wirksamkeitsdaten
• -HIV-1 RNA <50 Kopien/ml 81% 76%
• -Behandlungsdifferenz* 4.5% (95% CI: -1.1%, 10.0%)
• -HIV-1 RNA <50 Kopien/ml für die Kombination mit ABC/3TC 74% 76
• -
• -* Adjustiert für Stratifizierungsfaktoren zu Studienbeginn.
• -† Umfasst Patienten, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit die Behandlung vor Woche 48 abbrachen, und Patienten, die im Untersuchungsfenster zu Woche 48 ≥50 Kopien aufwiesen.
• -‡ Umfasst Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb des 48-wöchigen Untersuchungsfensters die Behandlung abbrachen, wenn dadurch im Untersuchungsfenster keine virologischen Daten aus der Behandlung resultierten.
• -§ Umfasst Gründe wie z.B. Protokollabweichung, keine weitere Beobachtung («loss to follow up») und Rücknahme der Einverständniserklärung.
• -Abkürzungen: DTG = Dolutegravir, RAL = Raltegravir.
• -Nach 96 Wochen war die virologische Suppression in der Dolutegravir-Gruppe (81%) noch immer nicht unterlegen gegenüber der Raltegravirgruppe (76%). Der korrigierte Unterschied in Bezug auf den Anteil und das 95% CI war 4,5 (-1,1, 10,0). Die Ansprechraten nach 48 (und nach 96) Wochen lagen bei 86% (bzw. 74%) für Dolutegravir + ABC/3TC und 87% (bzw. 76%) für Raltegravir + ABC/3TC.
• -Sowohl in SPRING-2 als auch in SINGLE war die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) über die Baseline Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Hautfarbe, Alter) hinweg vergleichbar.
• +In der SPRING-2-Studie war die virologische Suppression in der Dolutegravir-Gruppe (81%) nach 96 Wochen noch immer nicht unterlegen gegenüber der Raltegravirgruppe (76%). Der korrigierte Unterschied in Bezug auf den Anteil und das 95% CI war 4,5 (-1,1, 10,0). Die Ansprechraten nach 48 (und nach 96) Wochen lagen bei 86% (bzw. 74%) für Dolutegravir + ABC/3TC und 87% (bzw. 76%) für Raltegravir + ABC/3TC.
• +Sowohl in SPRING-2 als auch in SINGLE war die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) über die Baseline Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie, Alter) hinweg vergleichbar.
• -Antiretroviral vorbehandelte (und Integrase-Inhibitor-naive) Patienten
• -Die Wirksamkeit von Triumeq wird auch durch Daten aus der randomisierten, internationalen, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie SAILING (ING111762) bestätigt.
• -In der SAILING Studie (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Basisregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32% waren weiblich, 50% nicht-kaukasischer Abstammung, 16% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 46% gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten mindestens eine Zweiklassen-Resistenz auf, bei 49% lag eine Dreiklassen-Resistenz vor.
• -Nach 48 Wochen wurde im Behandlungsarm mit Dolutegravir eine statistisch überlegene virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) von 71% gegenüber dem Raltegravir-Arm mit 64% erreicht (p = 0,030). Die Behandlungsunterschiede hinsichtlich Virussuppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) waren über die Baseline-Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Hautfarbe und HIV-Subtyp) hinweg vergleichbar.
• +Antiretroviral naive Patientinnen
• +In ARIA (ING117172) – einer randomisierten, offenen, verumkontrollierten, multizentrischen Parallelgruppenstudie zur Untersuchung der Nichtunterlegenheit – erhielten 499 HIV-1-infizierte, ART-naive erwachsene Frauen per Randomisierung im Verhältnis 1:1 jeweils einmal täglich entweder die Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg oder Atazanavir 300 mg plus Ritonavir 100 mg plus Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC Fixdosiskombination). Die Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demographischen Merkmale vergleichbar. Die Patientinnen waren bei Behandlungsbeginn im Median 37 Jahre alt, zu 45% kaukasischer und zu 42% afroamerikanischer/afrikanischer Abstammung, 93% wurden negativ auf eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) getestet, und 84% gehörten der CDC-Klasse A an.
• +Nach 48 Wochen erwies sich die Gesamtvirussuppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Gruppe mit der Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC (82%) als statistisch überlegen gegenüber derjenigen in der Gruppe mit ATV+RTV+TDF/FTC (71%). Der korrigierte Unterschied der entsprechenden Anteile betrug 10,5 (95%-Konfidenzintervall: 3,1% bis 17,8%; p = 0,005).
• +Das statistisch höhere Ansprechen auf DTG/ABC/3TC war auf weniger virologisches Versagen (Daten im Zeitfenster nicht unter 50 Kopien/ml: 2% vs 6%), teilweise aber auch auf weniger Studienabbrüche (Abbrüche aus anderen Gründen als fehlende Wirksamkeit, jedoch nicht unter 50 Kopien/ml: 3% vs 7%; Abbrüche aufgrund unerwünschter Wirkungen oder Tod: 4% vs 7%) im Vergleich zum ATV+RTV+TDF/FTC-Arm zurückzuführen.
• +Antiretroviral vorbehandelte Patienten
• +In der SAILING Studie (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, vorbehandelte, Integrase- Inhibitor-naive Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Basisregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32% waren weiblich, 50% nicht-kaukasischer Abstammung, 16% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 46% gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten mindestens eine Zweiklassen-Resistenz auf, bei 49% lag eine Dreiklassen-Resistenz vor.
• +Nach 48 Wochen wurde im Behandlungsarm mit Dolutegravir eine statistisch überlegene virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) von 71% gegenüber dem Raltegravir-Arm mit 64% erreicht (p = 0,030). Die Behandlungsunterschiede hinsichtlich Virussuppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) waren über die Baseline-Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie und HIV-Subtyp) hinweg vergleichbar.
• -Basierend auf Ergebnissen von in-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung auf (ca. 99,3%). Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.
• +Basierend auf Ergebnissen von in-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung auf (ca. 99,3%). Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1infizierten Patienten bei 0,5%.
• -Hinweise darauf, dass häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sich in klinisch relevantem Masse auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Meta-Analyse pharmakogenomischer Daten (aus klinischen Studien) hatten gesunde Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem langsamem Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32% geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus assoziiert sind (n = 41). Polymorphismen von CYP3A4, CYP3A5 und NR1I2 waren nicht mit Unterschieden der Pharmakokinetik von Dolutegravir assoziiert.
• +Hinweise darauf, dass häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sich in klinisch relevantem Masse auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Meta-Analyse pharmakogenomischer Daten (aus klinischen Studien) hatten gesunde Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem langsamen Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32% geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus assoziiert sind (n = 41). Polymorphismen von CYP3A4, CYP3A5 und NR1I2 waren nicht mit Unterschieden der Pharmakokinetik von Dolutegravir assoziiert.
• -Juli 2018.
• +August 2018.