• -Wirkstoffe: Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium), Abacavir (als Abacavir Sulfat), Lamivudin
• -Hilfsstoffe:
• -Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat.
• +Wirkstoffe
• +Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium, entspricht 2.58 – 3.05 mg Natrium pro Tablette), Abacavir (als Abacavir Sulfat), Lamivudin.
• +Hilfsstoffe
• +Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat (entspricht 3.92 – 5.88 mg Natrium pro Tablette), Magnesiumstearat.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtablette zu 50 mg Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium), 600 mg Abacavir (als Abacavir Sulfat) und 300 mg Lamivudin.
• +Der Gesamtnatriumgehalt beträgt 6.50 – 8.93 mg Natrium pro Tablette.
• +
• +Übliche Dosierung
• -Kinder
• -Triumeq wird derzeit nicht für die Behandlung von Kindern unter 12 Jahren empfohlen, da die nötige Dosisanpassung nicht möglich ist. Es sind aktuell keine klinischen Daten für diese Kombination verfügbar. Ärzte sollten die jeweiligen Fachinformationen für die Einzelsubstanzen Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir beachten.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Eine Reduktion der Abacavir-Dosis kann bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad A) notwendig sein. Eine Dosisreduktion ist mit Triumeq nicht möglich, daher sollten Einzelpräparate von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin verwendet werden, wenn eine Dosisanpassung für notwendig erachtet wird. Triumeq ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad B oder C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Während bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung von Dolutegravir oder Abacavir notwendig ist, sollte die Lamivudindosis bei reduzierter Clearance verringert werden. Daher wird Triumeq bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Während bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung von Dolutegravir oder Abacavir notwendig ist, sollte die Lamivudindosis bei reduzierter Clearance verringert werden. Daher wird Triumeq bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Beeinträchtigte Leberfunktion
• -Eine Reduktion der Abacavir-Dosis kann bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad A) notwendig sein. Eine Dosisreduktion ist mit Triumeq nicht möglich, daher sollten Einzelpräparate von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin verwendet werden, wenn eine Dosisanpassung für notwendig erachtet wird. Triumeq ist bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad B oder C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -
• +Kinder und Jugendliche
• +Triumeq wird derzeit nicht für die Behandlung von Kindern unter 12 Jahren empfohlen, da die nötige Dosisanpassung nicht möglich ist. Es sind aktuell keine klinischen Daten für diese Kombination verfügbar. Ärzte sollten die jeweiligen Fachinformationen für die Einzelsubstanzen Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir beachten.
• +
• +
• -Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, generalisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii Pneumonie (oft als PCP oder PJP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom muss unverzüglich bewertet werden; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.
• +Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, generalisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci Pneumonie (oft als PCP oder PJP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom muss unverzüglich bewertet werden; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Als Vorsichtsmassnahme sollte bei der Verschreibung von antiretroviralen Therapien, einschliesslich Abacavir, das zugrunde liegende Risiko für koronare Herzkrankheiten berücksichtigt werden, und es sollten Massnahmen getroffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) zu minimieren.
• +Als Vorsichtsmassnahme sollte bei der Verschreibung von antiretroviralen Therapien, einschliesslich Abacavir, das zugrundeliegende Risiko für koronare Herzkrankheiten berücksichtigt werden, und es sollten Massnahmen getroffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) zu minimieren.
• -Einfluss von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Wirkung von Triumeq auf andere Arzneimittel
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Triumeq
• -NNRTI: Efavirenz (EFV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Da bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Efavirenz die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Efavirenz und Triumeq nicht empfohlen
• +NNRTI: Efavirenz (EFV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Da bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Efavirenz die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Efavirenz und Triumeq nicht empfohlen.
• -Kalzium- Supplemente Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Kalziumergänzungspräparaten einzunehmen oder alternativ zusammen mit einer Mahlzeit.
• -Eisen-Supplemente Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% Es wird empfohlen, Triumeq entweder 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Eisenergänzungs-präparaten einzunehmen oder alternativ zusammen mit einer Mahlzeit.
• +Kalzium-Supplemente Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Kalziumergänzungspräparaten einzunehmen oder alternativ zusammen mit einer Mahlzeit.
• +Eisen-Supplemente Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% Es wird empfohlen, Triumeq entweder 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Eisenergänzungspräparaten einzunehmen oder alternativ zusammen mit einer Mahlzeit.
• -Daclatasvir Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔ Daclatasvir hatte einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Dolutegravir veränderte die Daclatasvir Plasma-konzentrationen nicht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +Daclatasvir Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔ Daclatasvir hatte einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Dolutegravir veränderte die Daclatasvir Plasmakonzentrationen nicht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Trimethoprim/Sulfa-methoxazol (Cotrimoxazol) (160 mg/800 mg einmal täglich für 5 Tage/300 mg Einzeldosis) Lamivudin: AUC ↑40% Trimethoprim: AUC ↔ Sulfamethoxazol: AUC ↔ Bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Lamivudindosis nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Lamivudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verwendung von Lamivudin und hohen Dosen von Cotrimoxazol – wie sie bei Pneumocystis jirovecii (P. carinii) Pneumonie und Toxoplasmose verwendet werden – wurden nicht untersucht. Triumeq wird bei Personen mit einer CrCl von <50 ml/min nicht empfohlen.
• -Emtricitabin Wenn Lamivudin gleichzeitig mit Emtricitabin verwendet wird, kann das Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen. Dazu kommt, dass der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch gegen Emtricitabin durch Mutation desselben Reverse Transkriptase-Gens (M184V) vermittelt wird und somit die therapeutische Wirksamkeit dieser Medikamente in Kombination eingeschränkt sein kann. Eine Verwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.
• +Trimethoprim/Sulfa-methoxazol (Cotrimoxazol) (160 mg/800 mg einmal täglich für 5 Tage/300 mg Einzeldosis) Lamivudin: AUC ↑40% Trimethoprim: AUC ↔ Sulfamethoxazol: AUC ↔ Bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Lamivudindosis nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Lamivudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verwendung von Lamivudin und hohen Dosen von Cotrimoxazol – wie sie bei Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie und Toxoplasmose verwendet werden – wurden nicht untersucht. Triumeq wird bei Personen mit einer CrCl von <50 ml/min nicht empfohlen.
• +Emtricitabin Wenn Lamivudin gleichzeitig mit Emtricitabin verwendet wird, kann das Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen. Dazu kommt, dass der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch gegen Emtricitabin durch Mutation desselben Reverse Transkriptase-Gens (M184V) vermittelt wird und somit die therapeutische Wirksamkeit dieser Medikamente in Kombination eingeschränkt sein kann. Eine Verwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.
• -Nach Empfehlungen von Gesundheitsexperten sollen HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden.
• +Nach Empfehlungen von Gesundheitsexperten sollen HIVinfizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie Sehr selten: Erythroblastopenie (pure red cell aplasia, PRCA)
• -Störungen des Immunsystems Gelegentlich: Überempfindlichkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Immun-Rekonstitutionssyndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Häufig: Überempfindlichkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen Häufig: Anorexie
• -Psychiatrische Störungen Häufig: Schlaflosigkeit, anormale Träume, Depression, Angst Gelegentlich: Suizidgedanken oder Suizidversuch (im Speziellen bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte)
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie Sehr selten: Erythroblastopenie (pure red cell aplasia, PRCA)
• +Störungen des Immunsystems Gelegentlich: Überempfindlichkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Immun-Rekonstitutionssyndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Häufig: Überempfindlichkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Stoffwechsel und Ernährungsstörungen Häufig: Anorexie
• +Psychiatrische Störungen Häufig: Schlaflosigkeit, anormale Träume, Depression, Angst Gelegentlich: Suizidgedanken oder Suizidversuch (im Speziellen bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte)
• -Atmungsorgane Häufig: Husten, nasale Symptome
• +Atmungsorgane Häufig: Husten, nasale Symptome
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle Gelegentlich: Hepatitis Gelegentlich: Vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme (AST, ALT) Selten: Hepatitis
• +Funktionsstörungen der Leber und der Galle Gelegentlich: Hepatitis Gelegentlich: Vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme (AST, ALT) Selten: Hepatitis
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen Gelegentlich: Arthralgie*, Myalgie* Häufig: Gelenkschmerzen, Muskelstörungen Selten: Rhabdomyolyse
• +Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen Gelegentlich: Arthralgie*, Myalgie* Häufig: Gelenkschmerzen, Muskelstörungen Selten: Rhabdomyolyse
• -Untersuchungen Gelegentlich: Gewichtszunahme*
• +Untersuchungen Gelegentlich: Gewichtszunahme*
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code J05AR13
• +ATC-Code
• +J05AR13
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• +Pharmakodynamik
• - SPRING-2 SINGLE
• + SPRING-2 SINGLE
• -Gründe
• +Gründe
• -CD4-Ausgangswert (Zellen/mm³)
• +CD4-Ausgangswert (Zellen/mm3)
• -In der SINGLE-Studie war in der primären Analyse nach 48 Wochen der Anteil an Patienten mit virologischer Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC (88%) jener in der Gruppe mit EFV/TDF/FTC (81%) überlegen, p = 0,003. Der gleiche Behandlungsunterschied (zugunsten von DTG + ABC/3TC) wurde in beiden Strata (Viruslast 100'000 Kopien/ml) beobachtet. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p <0,0001). Die korrigierte mittlere Änderung der Zahl an CD4+ T-Zellen nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm [korrigierter Unterschied zwischen den Studienarmen (mit 95% CI): 58,9 Zellen (33,484,4 Zellen), p <0,001]. Sowohl die Zeit bis zur Virussuppression- als auch die Änderung gegenüber Baseline-Analysen waren planmässige Analysen adjustiert für Multiplizität.
• +In der SINGLE-Studie war in der primären Analyse nach 48 Wochen der Anteil an Patienten mit virologischer Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC (88%) jener in der Gruppe mit EFV/TDF/FTC (81%) überlegen, p = 0,003. Der gleiche Behandlungsunterschied (zugunsten von DTG + ABC/3TC) wurde in beiden Strata (Viruslast < oder > 100'000 Kopien/ml) beobachtet. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p <0,0001). Die korrigierte mittlere Änderung der Zahl an CD4+ T-Zellen nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm [korrigierter Unterschied zwischen den Studienarmen (mit 95% CI): 58,9 Zellen (33,4; 84,4 Zellen), p <0,001]. Sowohl die Zeit bis zur Virussuppression- als auch die Änderung gegenüber Baseline-Analysen waren planmässige Analysen adjustiert für Multiplizität.
• -Das statistisch höhere Ansprechen auf DTG+ABC/3TC war auf weniger Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen im Vergleich zum EFV/TDF/FTC-Arm zurückzuführen, unabhängig von den Strata (hohe resp. tiefe Viruslast).
• -In der offenen Phase blieb die virologische Suppression erhalten und war zu Woche 144 im Dolutegravir + ABC/3TC-Arm (71%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (63%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,3% (2,0; 14,6).
• +Das statistisch höhere Ansprechen auf DTG+ABC/3TC war auf weniger Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen im Vergleich zum EFV/TDF/FTC-Arm zurückzuführen, unabhängig von den Strata (hohe resp. tiefe Viruslast). In der offenen Phase blieb die virologische Suppression erhalten und war zu Woche 144 im Dolutegravir + ABC/3TC-Arm (71%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (63%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,3% (2,0; 14,6).
• -Kinder
• -In einer pädiatrischen Studie mit 23 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen (im Alter von 12 bis 18 Jahren) wurde die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei zehn Kindern untersucht. Die Studie zeigte, dass Dolutegravir in der Dosierung 50 mg einmal täglich bei pädiatrischen Patienten zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führt wie bei Erwachsenen mit 50 mg einmal täglich.
• -Es sind nur beschränkte Daten verfügbar zu Jugendlichen, die eine tägliche Dosis von 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin erhalten haben. Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die für Erwachsene berichtet wurden.
• -Ältere Patienten
• -Aus der populationspharmakokinetischen Analyse für Dolutegravir mit Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen geht kein relevanter Einfluss des Alters auf die Dolutegravir-Exposition hervor.
• -Zu Personen über 65 Jahren liegen nur beschränkte pharmakokinetische Daten für Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin vor.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Ältere Patienten
• +Aus der populationspharmakokinetischen Analyse für Dolutegravir mit Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen geht kein relevanter Einfluss des Alters auf die Dolutegravir-Exposition hervor.
• +Zu Personen über 65 Jahren liegen nur beschränkte pharmakokinetische Daten für Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin vor.
• +Kinder und Jugendliche
• +In einer pädiatrischen Studie mit 23 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen (im Alter von 12 bis 18 Jahren) wurde die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei zehn Kindern untersucht. Die Studie zeigte, dass Dolutegravir in der Dosierung 50 mg einmal täglich bei pädiatrischen Patienten zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führt wie bei Erwachsenen mit 50 mg einmal täglich.
• +Es sind nur beschränkte Daten verfügbar zu Jugendlichen, die eine tägliche Dosis von 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin erhalten haben. Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die für Erwachsene berichtet wurden.
• +Genetische Polymorphismen
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Die Wirkung einer Langzeitbehandlung mit Dolutegravir in hohen Dosen wurde im Rahmen von Studien zur chronischen Toxizität bei oraler Verabreichung an Ratten (bis zu 26 Wochen) und Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Die wichtigste Wirkung von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeit bzw. Reizung bei Ratten und Affen.
• +In einer Toxizitätsstudie über 14 Tage bei Affen wurden hepatozelluläre Einzelzellnekrosen, diffuse hepatozelluläre Hypertrophien und Vakuolisierungen bei Männchen beobachtet, die mit 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden (systemische Exposition, AUC, lag ungefähr 5× über der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 50 mg BID). Weitere Veränderungen waren erhöhtes AST, Bilirubin, γGTP, erhöhte Triglyceride und reduziertes totales Cholesterin. Vorübergehende ALT-Anstiege wurden bei einer Dosis ≥300 mg/kg/Tag gemessen. Die in Rattenstudien von bis zu 26 Wochen Länge beobachteten Effekte auf die Leber wurden als toxikologisch nicht relevant eingestuft.
• +Für Abacavir sind, stärker als für Lamivudin, hepatotoxische Effekte beim Tier beobachtet worden.
• +Die Gabe von Dolutegravir führte, stärker als bei 3TC, zu Veränderungen renaler Parameter (dilatierte Tubuli, Plasmaharnstoff, Creatinin).
• +Hämatologische Parameter wurden durch Lamivudin sowie Dolutegravir beeinflusst.
• +An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Anwendung von Abacavir eine schwache myokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7- bis 32-fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition bei einer Dosis von 600 mg, wenn Abacavir in Kombination mit Dolutegravir und Lamivudin verabreicht wird. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde nicht bestimmt.
• -Reproduktionstoxizität/juvenile Toxizität
• +Reproduktionstoxizität
• -Toxizität nach wiederholter Anwendung
• -Die Wirkung einer Langzeitbehandlung mit Dolutegravir in hohen Dosen wurde im Rahmen von Studien zur chronischen Toxizität bei oraler Verabreichung an Ratten (bis zu 26 Wochen) und Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Die wichtigste Wirkung von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeit bzw. Reizung bei Ratten und Affen.
• -In einer Toxizitätsstudie über 14 Tage bei Affen wurden hepatozelluläre Einzelzellnekrosen, diffuse hepatozelluläre Hypertrophien und Vakuolisierungen bei Männchen beobachtet, die mit 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden (systemische Exposition, AUC, lag ungefähr 5× über der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 50 mg BID). Weitere Veränderungen waren erhöhtes AST, Bilirubin, γGTP, erhöhte Triglyceride und reduziertes totales Cholesterin. Vorübergehende ALT-Anstiege wurden bei einer Dosis ≥300 mg/kg/Tag gemessen. Die in Rattenstudien von bis zu 26 Wochen Länge beobachteten Effekte auf die Leber wurden als toxikologisch nicht relevant eingestuft.
• -Für Abacavir sind, stärker als für Lamivudin, hepatotoxische Effekte beim Tier beobachtet worden.
• -Die Gabe von Dolutegravir führte, stärker als bei 3TC, zu Veränderungen renaler Parameter (dilatierte Tubuli, Plasmaharnstoff, Creatinin).
• -Hämatologische Parameter wurden durch Lamivudin sowie Dolutegravir beeinflusst.
• -An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Anwendung von Abacavir eine schwache myokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7- bis 32-fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition bei einer Dosis von 600 mg, wenn Abacavir in Kombination mit Dolutegravir und Lamivudin verabreicht wird. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde nicht bestimmt.
• -Lagerungshinweis
• +Besondere Lagerungshinweise
• -September 2018.
• +September 2019.