• -Triumeq ist eine Fixdosistablette und sollte nicht an Patienten, die eine Dosisanpassung benötigen (z.B. bei einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min), verschrieben werden. Separate Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay), Abacavir (Ziagen) oder Lamivudin (3TC) stehen zur Verfügung, wenn das Absetzen oder eine Dosisanpassung einer der Wirkstoffe indiziert ist. In diesen Fällen sollte der Arzt die entsprechenden Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten.
• +Triumeq ist eine Fixdosistablette und sollte nicht an Patienten, die eine Dosisanpassung benötigen (z.B. bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min), verschrieben werden. Separate Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay), Abacavir (Ziagen) oder Lamivudin (3TC) stehen zur Verfügung, wenn das Absetzen oder eine Dosisanpassung einer der Wirkstoffe indiziert ist. In diesen Fällen sollte der Arzt die entsprechenden Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten.
• +Ein separates Einzelpräparat mit Dolutegravir (Tivicay) steht zur Verfügung, wenn aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Interaktionen»).
• +
• -Während bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung von Dolutegravir oder Abacavir notwendig ist, sollte die Lamivudindosis bei reduzierter Clearance verringert werden. Daher wird Triumeq bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Während bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung von Dolutegravir oder Abacavir notwendig ist, sollte die Lamivudindosis bei reduzierter Clearance verringert werden. Daher wird Triumeq bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min ist die Lamivudin-Exposition signifikant erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Hepatische Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die eine Dolutegravir-haltige Therapie erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit zugrundeliegender Hepatitis B oder C oder ausgeprägten Erhöhungen der Transaminasen vor der Behandlung können ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung oder Entwicklung von Transaminase-Erhöhungen haben. Zusätzlich waren bei einigen Patienten, die Dolutegravir-haltige Therapien erhielten, die Erhöhungen der Transaminasen verbunden mit einem Immunrekonstitutionssyndrom oder der Reaktivierung von Hepatitis B, insbesondere in einem Umfeld, in der die Anti-Hepatitis-Therapie abgesetzt wurde. Fälle von Lebertoxizität einschliesslich erhöhter Leberwerte im Serum und Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die ein Dolutegravir-haltiges Regime erhielten, und welche keine vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren hatten. Eine medikamentöse Leberschädigung, die zu akutem Leberversagen führt, wurde mit Dolutegravir-enthaltenden Regimen berichtet, bis zu Lebertransplantation und tödlichem Ausgang mit Triumeq. Eine Überwachung auf Hepatotoxizität wird empfohlen. Eine alternative Therapie sollte erwogen werden bei Patienten, die Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln.
• +Hepatische Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die eine Dolutegravir-haltige Therapie erhielten (siehe Unerwünschte Wirkungen). Patienten mit zugrundeliegender Hepatitis B oder C oder ausgeprägten Erhöhungen der Transaminasen vor der Behandlung können ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung oder Entwicklung von Transaminase-Erhöhungen haben. Zusätzlich waren bei einigen Patienten, die Dolutegravir-haltige Therapien erhielten, die Erhöhungen der Transaminasen verbunden mit einem Immunrekonstitutionssyndrom oder der Reaktivierung von Hepatitis B, insbesondere in einem Umfeld, in der die Anti-Hepatitis-Therapie abgesetzt wurde. Fälle von Lebertoxizität einschliesslich erhöhter Leberwerte im Serum und Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die ein Dolutegravir-haltiges Regime erhielten, und welche keine vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren hatten. Eine medikamentöse Leberschädigung, die zu akutem Leberversagen führt, wurde mit Dolutegravir-enthaltenden Regimen berichtet, bis zu Lebertransplantation und tödlichem Ausgang mit Triumeq. Eine Überwachung auf Hepatotoxizität wird empfohlen. Eine alternative Therapie sollte erwogen werden bei Patienten, die Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln.
• +Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Triumeq erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen Triumeq mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In den ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei < 1 % der Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten.
• +Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Triumeq erhalten, sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäss Lamivudin-Fachinformation indiziert. Da diese mit Triumeq nicht erreicht werden kann, sollte Triumeq abgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zu erstellen.
• +
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Triumeq einen Schwangerschaftstest durchzuführen.
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Vor Beginn der Therapie mit Triumeq sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Triumeq mit Etravirin wird allgemein nicht empfohlen, da die resultierenden Konzentrationen von Dolutegravir nicht wirksam wären.
• -Bei Patienten, die Etravirin (ohne geboostete Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Tipranavir/Ritonavir, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut verwenden, wird die Verwendung von Triumeq nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Die empfohlene Dosis von Dolutegravir beträgt 50 mg zweimal täglich, wenn es zusammen mit Etravirin (ohne geboostete Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Tipranavir/Ritonavir oder Carbamazepin verabreicht wird (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung von Abacavir und Riociguat kann zu höheren Riociguat-Spiegeln und zu einem erhöhten Risiko einer Hypotonie führen (siehe «Interaktionen)».
• -Abacavir und Lamivudin sind keine Inhibitoren oder Induktoren der CYP-Enzyme (z.B. CYP 3A4, CYP 2C9 oder CYP 2D6) und zeigten keine oder lediglich eine schwache Hemmwirkung auf OATP1B3, BCRP und Pgp bzw. MATE2-K. Darüber hinaus zeigt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Wirkstofftransporter MATE1 oder OCT3; Abacavir zeigt eine geringfügige Hemmwirkung auf OCT1 und OCT2. Abacavir und Lamivudin haben daher vermutlich keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen, die als Substrate dieser Enzyme oder Transportmoleküle dienen.
• +In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Abacavir Potenzial zur Hemmung von Cytochrom P450 1A1 (CYP1A1) hat und ein begrenztes Potenzial zur Hemmung des durch CYP3A4-vermittelten Metabolismus. Lamivudin hemmt oder induziert CYP3A4 nicht. Abacavir und Lamivudin sind keine Inhibitoren oder Induktoren anderer CYP-Enzyme (z.B. CYP 2C9 oder CYP 2D6) und zeigten keine oder lediglich eine schwache Hemmwirkung auf OATP1B3, BCRP und Pgp bzw. MATE2-K. Darüber hinaus zeigt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Wirkstofftransporter MATE1 oder OCT3; Abacavir zeigt eine geringfügige Hemmwirkung auf OCT1 und OCT2. Abacavir und Lamivudin haben daher vermutlich keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen, die als Substrate dieser Enzyme oder Transportmoleküle dienen.
• -Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis auf 50 mg zweimal täglich erforderlich. Eine solche Anpassung ist jedoch mit Triumeq nicht möglich. Daher sollten in diesem Fall Einzelpräparate von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin verwendet werden. Der Effekt von Etravirin wurde durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der in Einzelfällen vielleicht nötigen Kombination von 5 Anti-HIV Wirkstoffen, das heisst z.B. Triumeq und gleichzeitiger Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis. Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert.
• +Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis auf 50 mg zweimal täglich erforderlich. Da es sich bei Triumeq um eine fix dosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. Der Effekt von Etravirin wurde durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der in Einzelfällen vielleicht nötigen Kombination von 5 Anti-HIV Wirkstoffen, das heisst z.B. Triumeq und gleichzeitiger Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis. Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert.
• -Triumeq ist eine Fixdosistablette und sollte nicht bei Patienten verschrieben werden, die Dosisanpassungen benötigen aufgrund der interagierenden Komedikation.
• -Wenn eine Dosisanpassung benötigt wird, sollten dazu separate Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay), Abacavir (Ziagen) oder Lamivudin (3TC) verwendet werden. In diesen Fällen sollte der Arzt die Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten.
• -Ausgewählte Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in den Tabellen 1, 2 und 3 dargestellt. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und dem Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Wirksamkeitsverlust.
• +Triumeq ist eine Fixdosistablette und sollte nicht bei Patienten verschrieben werden, die Dosisanpassungen nach unten benötigen aufgrund der interagierenden Komedikation. Wenn eine Dosisanpassung nach oben benötigt wird, können dazu die separaten Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay), Abacavir (Ziagen) oder Lamivudin (3TC) zusätzlich verwendet werden. In diesen Fällen sollte der Arzt die Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten. Ausgewählte Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in den Tabellen 1, 2 und 3 dargestellt. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und dem Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Wirksamkeitsverlust.
• -NNRTI: Etravirin (ETR) ohne geboostete Protease- Inhibitoren Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% ETR ↔ Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir, was zu einer ungenügenden Exposition gegenüber Dolutegravir führen kann. Bei Koadministration mit Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren wird Triumeq nicht empfohlen.
• +NNRTI: Etravirin (ETR) ohne geboostete Protease- Inhibitoren Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% ETR ↔ Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir, was zu einer ungenügenden Exposition gegenüber Dolutegravir führen kann. Die empfohlene Dolutegravir-Dosis beträgt 50 mg zweimal täglich für erwachsene Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistentes HIV-1, die Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren einnehmen. Da es sich bei Triumeq um eine fix dosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Dolutegravir (Tivicay) beachten.
• -NNRTI: Efavirenz (EFV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Da bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Efavirenz die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Efavirenz und Triumeq nicht empfohlen.
• -NNRTI: Nevirapin/Dolutegravir Dolutegravir ↓ (nicht untersucht, eine ähnliche Reduktion der Dolutegravir Exposition durch Enzyminduktion wird erwartet wie bei der Anwendung von Efavirenz) Die gleichzeitige Verabreichung mit Nevirapin kann aufgrund der Enzyminduktion zu einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen führen; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Die gleichzeitige Verwendung von Nevirapin und Triumeq wird nicht empfohlen.
• +NNRTI: Efavirenz (EFV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Efavirenz an erwachsene Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistentes HIV-1, beträgt die empfohlene Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich. Da es sich bei Triumeq um eine fix dosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Dolutegravir (Tivicay) beachten.
• +NNRTI: Nevirapin Dolutegravir ↓ (nicht untersucht, eine ähnliche Reduktion der Dolutegravir Exposition durch Enzyminduktion wird erwartet wie bei der Anwendung von Efavirenz) Die gleichzeitige Verabreichung mit Nevirapin kann aufgrund der Enzyminduktion zu einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen führen; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Nevirapin an erwachsene Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistentes HIV-1 beträgt die empfohlene Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich. Da es sich bei Triumeq um eine fix dosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Dolutegravir (Tivicay) beachten.
• -PI: Tipranavir/Ritonavir (TPV/RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen. Da bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Tipranavir/Ritonavir die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Tipranavir/Ritonavir und Triumeq nicht empfohlen.
• +PI: Tipranavir/Ritonavir (TPV/RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Tipranavir/Ritonavir an erwachsene Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistentes HIV-1 beträgt die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich. Da es sich bei Triumeq um eine fix dosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Dolutegravir (Tivicay) beachten.
• -Carbamazepin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Carbamazepin senkte die Dolutegravir Plasmakonzentration. Da bei Koadministration mit Carbamazepin die empfohlene Dosis von Dolutegravir 50 mg 2× täglich beträgt, wird Triumeq nicht empfohlen bei Patienten, die Carbamazepin einnehmen.
• -Oxcarbazepin Phenytoin Phenobarbital Johanniskraut (Hypericum perforatum) Dolutegravir↓ Bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentration gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss dieser metabolischen Induktoren auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich sein wie der von Carbamazepin. Da bei einer gleichzeitigen Verwendung von manchen metabolischen Induktoren die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird Triumeq nicht empfohlen für Patienten, die diese metabolischen Induktoren einnehmen.
• +Carbamazepin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Carbamazepin senkte die Dolutegravir Plasmakonzentration. Bei Koadministration mit Carbamazepin bei erwachsenen Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistentes HIV-1 beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir 50 mg 2× täglich. Da es sich bei Triumeq um eine fix dosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Dolutegravir (Tivicay) beachten.
• +Oxcarbazepin Phenytoin Phenobarbital Johanniskraut (Hypericum perforatum) Dolutegravir↓ Bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentration gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren sollte vermieden werden.
• -Rifampicin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Da bei einer gleichzeitigen Verwendung von Rifampicin die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Rifampicin und Triumeq nicht empfohlen.
• +Rifampicin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei einer gleichzeitigen Verwendung von Rifampicin bei erwachsenen Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistentes HIV-1 beträgt die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich. Da es sich bei Triumeq um eine fixdosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Dolutegravir (Tivicay) beachten.
• +Riociguat Riociguat ↑ In vitro hemmt Abacavir CYP1A1. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Riociguat (0,5 mg) bei HIV-Patienten, die Triumeq erhielten, führte zu einer ungefähr dreifach höheren Riociguat-AUC(0-∞) im Vergleich zu historischen Riociguat-AUC(0-∞), die bei gesunden Probanden berichtet wurden. Eine Erhöhung der Rociguat-Exposition durch Abacavir geht mit dem Risiko einer Hypotension einher. Wenn die Behandlung mit Riociguat bei Patienten unter stabilen Dosen von Abacavir eingeleitet wird, ist eine Dosisreduktion von Riociguat zu erwägen. Die Dosierungsempfehlungen hierfür entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Riociguat. Patienten, die gleichzeitig mit Abacavir und Riociguat behandelt werden, sind auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten unter stabilen Dosen von Riociguat wird die Einleitung einer Abacavir-Therapie nicht empfohlen.
• -Trimethoprim/Sulfa-methoxazol (Cotrimoxazol) (160 mg/800 mg einmal täglich für 5 Tage/300 mg Einzeldosis) Lamivudin: AUC ↑40% Trimethoprim: AUC ↔ Sulfamethoxazol: AUC ↔ Bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Lamivudindosis nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Lamivudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verwendung von Lamivudin und hohen Dosen von Cotrimoxazol – wie sie bei Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie und Toxoplasmose verwendet werden – wurden nicht untersucht. Triumeq wird bei Personen mit einer CrCl von <50 ml/min nicht empfohlen.
• +Trimethoprim/Sulfa-methoxazol (Cotrimoxazol) (160 mg/800 mg einmal täglich für 5 Tage/300 mg Einzeldosis) Lamivudin: AUC ↑40% Trimethoprim: AUC ↔ Sulfamethoxazol: AUC ↔ Bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Lamivudindosis nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Lamivudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verwendung von Lamivudin und hohen Dosen von Cotrimoxazol – wie sie bei Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie und Toxoplasmose verwendet werden – wurden nicht untersucht. Triumeq wird bei Personen mit einer CrCl von <30 ml/min nicht empfohlen (siehe «Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Vor Beginn der Therapie mit Triumeq sollte eine Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Vor Beginn der Therapie mit Triumeq sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• -In einer Studie zur Beobachtung von Geburtsergebnissen in Botswana wurde eine numerisch höhere Rate von Neuralrohrdefekten bei Exposition mit Dolutegravir im Vergleich zu Nicht-Dolutegravir-haltigen antiretroviralen Behandlungen zum Zeitpunkt der Konzeption festgestellt, jedoch war der Unterschied statistisch nicht signifikant. 7 Fälle von Neuralrohrdefekten wurden bei 3'591 Geburten (Inzidenz 0.19%; 95%-CI: 0,09%; 0,40%) bei Müttern, die zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige antivirale Therapie erhielten, berichtet. Bei 19'361 Geburten von Müttern mit Nicht-Dolutegravir-haltiger Behandlung ab dem Zeitpunkt Konzeption wurde dieser Defekt in 21 Fällen (0.11%; 95%-CI: 0,07%; 0,17%) beobachtet (Prävalenzunterschied 0.09%; 95%-CI: - 0.03%; 0.30%). Bei Müttern ohne HIV Infektion trat der Defekt bei 87 von 119'630 Geburten (0.07%) auf.
• +In einer Studie zur Beobachtung von Geburtsergebnissen in Botswana wurde eine numerisch höhere Rate von Neuralrohrdefekten bei Exposition mit Dolutegravir im Vergleich zu Nicht-Dolutegravir-haltigen antiretroviralen Behandlungen zum Zeitpunkt der Konzeption festgestellt, jedoch war der Unterschied statistisch nicht signifikant. 7 Fälle von Neuralrohrdefekten bei 3'591 Geburten (Inzidenz 0.19%; 95%- CI: 0,09%; 0,40%) wurden bei Müttern, die zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige antivirale Therapie erhielten, berichtet. Bei 19'361 Geburten von Müttern mit Nicht-Dolutegravir-haltiger Behandlung ab dem Zeitpunkt Konzeption wurde dieser Defekt in 21 Fällen (0.11%; 95%-CI: 0,07%; 0,17%) beobachtet (Prävalenzunterschied 0.09%; 95%-CI: - 0.03%; 0.30%). Bei Müttern ohne HIV Infektion trat der Defekt bei 87 von 119'630 Geburten (0.07%) auf.
• -Die ABC- und 3TC-Einzelpräparate wurden separat und als NRTI Backbone im Rahmen einer kombinierten antiretroviralen Therapie bei ARTnaiven und ART-erfahrenen HIV-infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (die verfügbaren Daten zur Verwendung von Abacavir und Lamivudin bei Kindern von weniger als drei Monaten sind begrenzt). Ausser den bei erwachsenen Patienten bekannten unerwünschten Wirkungen wurden keine zusätzlichen Arten von unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• +Die ABC- und 3TC-Einzelpräparate wurden separat und als NRTI Backbone im Rahmen einer kombinierten antiretroviralen Therapie bei ART-naiven und ART-erfahrenen HIV-infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (die verfügbaren Daten zur Verwendung von Abacavir und Lamivudin bei Kindern von weniger als drei Monaten sind begrenzt). Ausser den bei erwachsenen Patienten bekannten unerwünschten Wirkungen wurden keine zusätzlichen Arten von unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• -Der Wirksamkeitsnachweis von Triumeq bei HIV-infizierten therapienaiven Patienten beruht auf Analysen anhand der Daten der Studien SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086), FLAMINGO (ING114915) und ARIA (ING117172).
• +Der Wirksamkeitsnachweis von Triumeq bei HIV-infizierten antiretroviral therapienaiven Patienten beruht auf Analysen anhand der Daten der Studien SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086), FLAMINGO (ING114915) und ARIA (ING117172).
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 88% 85% 88% 81%
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/mL 88% 85% 88% 81%
• -In der SINGLE-Studie war in der primären Analyse nach 48 Wochen der Anteil an Patienten mit virologischer Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC (88%) jener in der Gruppe mit EFV/TDF/FTC (81%) überlegen, p = 0,003. Der gleiche Behandlungsunterschied (zugunsten von DTG + ABC/3TC) wurde in beiden Strata (Viruslast < oder > 100'000 Kopien/ml) beobachtet. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p <0,0001). Die korrigierte mittlere Änderung der Zahl an CD4+ T-Zellen nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm [korrigierter Unterschied zwischen den Studienarmen (mit 95% CI): 58,9 Zellen (33,4; 84,4 Zellen), p <0,001]. Sowohl die Zeit bis zur Virussuppression- als auch die Änderung gegenüber Baseline-Analysen waren planmässige Analysen adjustiert für Multiplizität.
• +In der SINGLE-Studie war in der primären Analyse nach 48 Wochen der Anteil an Patienten mit virologischer Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC (88%) jener in der Gruppe mit EFV/TDF/FTC (81%) überlegen, p = 0,003. Der gleiche Behandlungsunterschied (zugunsten von DTG + ABC/3TC) wurde in beiden Strata (Viruslast < oder > 100'000 Kopien/ml) beobachtet. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p <0,0001). Die korrigierte mittlere Änderung der Zahl an CD4+ T-Zellen nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm [korrigierter Unterschied zwischen den Studienarmen (mit 95% CI): 58,9 Zellen (33,4; 84,4 Zellen), p <0,001]. Sowohl die Zeit bis zur Virussuppression- als auch die Änderung gegenüber Baseline-Analysen waren planmässige Analysen adjustiert für Multiplizität.
• -Nach 48 Wochen erwies sich die Gesamtvirussuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) in der Gruppe mit der Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC (82%) als statistisch überlegen gegenüber derjenigen in der Gruppe mit ATV+RTV+TDF/FTC (71%). Der korrigierte Unterschied der entsprechenden Anteile betrug 10,5 (95%-Konfidenzintervall: 3,1% bis 17,8%; p = 0,005).
• +Nach 48 Wochen erwies sich die Gesamtvirussuppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Gruppe mit der Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC (82%) als statistisch überlegen gegenüber derjenigen in der Gruppe mit ATV+RTV+TDF/FTC (71%). Der korrigierte Unterschied der entsprechenden Anteile betrug 10,5 (95%-Konfidenzintervall: 3,1% bis 17,8%; p = 0,005).
• -Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin ist 13 bis 19 Stunden. Bei Patienten, die einmal täglich 300 mg Lamivudin erhielten, war die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP auf 16 bis 19 Stunden verlängert. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin ist ca. 0,32 l/h/kg, hauptsächlich durch renale Clearance (mehr als 70%) über das Transportsystem für organische Kationen.
• +Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin ist 18 bis 19 Stunden. Bei Patienten, die einmal täglich 300 mg Lamivudin erhielten, war die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP auf 16 bis 19 Stunden verlängert. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin ist ca. 0,32 l/h/kg, hauptsächlich durch renale Clearance (mehr als 70%) über das Transportsystem für organische Kationen.
• -Triumeq sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min nicht verwendet werden, da bei diesen Patienten zwar keine Anpassung der Dolutegravir- oder Abacavir-Dosis, wohl aber eine Anpassung der Lamivudin-Dosis nötig ist. Zur Behandlung dieser Patienten sollte daher ein separates Lamivudin-Präparat (3TC) verwendet werden.
• -Studien zu Lamivudin zeigen, dass bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung die Plasmakonzentrationen (AUC) aufgrund der reduzierten Clearance erhöht sind.
• +Triumeq sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min nicht verwendet werden, da bei diesen Patienten zwar keine Anpassung der Dolutegravir- oder Abacavir-Dosis, wohl aber eine Anpassung der Lamivudin-Dosis nötig ist. Zur Behandlung dieser Patienten sollte daher die separaten Einzelpräparate mit Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin verwendet werden.
• +Studien zu Lamivudin zeigen, dass bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung die Plasmakonzentrationen (AUC) aufgrund der reduzierten Clearance erhöht sind. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Triumeq erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min (siehe «Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen», siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) durchgeführt. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei dialysepflichtigen Patienten liegen nur begrenzte Daten vor (ingesamt 6 Patienten); Unterschiede hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.
• +Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) durchgeführt. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei dialysepflichtigen Patienten liegen nur begrenzte Daten vor (insgesamt 6 Patienten); Unterschiede hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.
• -Die Tabletten sind nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• +Die Tabletten sind nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• -Juli 2020.
• +Juni 2021