• -Triumeq ist kontraindiziert in Kombination mit Dofetilid und Pilsicainid.
• +Triumeq darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite verabreicht werden, die Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind, wie z.B. Dofetilid, Pilsicainid oder Fampridin (auch bekannt als Dalfampridin; siehe «Interaktionen»).
• -Infektionsübertragung
• -Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie einschliesslich der Behandlung mit Triumeq das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht verhindert. Angemessene Vorsichtsmassnahmen sind daher weiterhin erforderlich.
• +HIV- Übertragung
• +Obwohl eine wirksame Virussuppression unter antiretroviraler Behandlung das sexuelle Übertragungsrisiko nachweislich deutlich vermindert, lässt sich ein Restrisiko nicht ausschliessen. Daher sind Vorsichtsmassnahmen gemäss den nationalen Leitlinien zu ergreifen, um einer solchen Übertragung vorzubeugen.
• -Triumeq sollte nicht bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, angewendet werden.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Therapie mit Triumeq ein Schwangerschaftstest durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die Triumeq einnehmen, sollte empfohlen werden, während der gesamten Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung zu betreiben. Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Triumeq eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, wird empfohlen, auf eine geeignete alternative Behandlung zu wechseln, sofern eine solche zur Verfügung steht (siehe «Schwangerschaft»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Triumeq einen Schwangerschaftstest durchzuführen.
• +Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen und bei denen während der Einnahme von Triumeq eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, sollen die Risiken und Vorteile einer Fortsetzung der Therapie mit Triumeq gegenüber einem Wechsel zu einer anderen antiretroviralen Therapie mit der Patientin besprochen werden (siehe «Schwangerschaft»).
• -In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (organic cation transporter 2) (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und den Transporter MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der Dolutegravir-Exposition in vivo besteht ein geringes Potenzial zur Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von Medikamenten, deren Ausscheidung von OCT2 oder MATE1 abhängt (Dofetilid, Pilsicainid und Metformin), beeinflussen (siehe Tabelle 1).
• +In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (organic cation transporter 2) (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und den Transporter MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der Dolutegravir-Exposition in vivo besteht ein geringes Potenzial zur Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von Medikamenten, deren Ausscheidung von OCT2 oder MATE1 abhängt (z.B. Dofetilid, Pilsicainid, Fampridin [auch bekannt als Dalfampridin] und Metformin), beeinflussen (siehe Tabelle 1).
• +Fampridin (auch bekannt als Dalfampridin) Fampridin ↑ Die Koadministration von Dolutegravir hat das Potenzial, Krampfanfälle zu verursachen durch eine erhöhte Fampridin Plasma-Konzentration via Hemmung des OCT2-Transporters; die Koadministration ist nicht untersucht worden. Die gleichzeitige Verabreichung von Triumeq und Fampridin ist kontraindiziert.
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Triumeq sollte nicht bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, angewendet werden.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn einer Behandlung mit Triumeq ein Schwangerschaftstest durchgeführt und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die Triumeq einnehmen, sollten während der gesamten Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung betreiben. Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Triumeq eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, wird empfohlen, auf eine geeignete alternative Behandlung zu wechseln, sofern eine solche zur Verfügung steht.
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Vor Beginn der Therapie mit Triumeq sollte eine Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• +Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten der Wechsel zu einer geeigneten alternativen Behandlungsoption in Betracht gezogen werden und die Risiken und Vorteile einer Fortsetzung der Therapie mit Triumeq gegenüber einem Wechsel zu einer anderen antiretroviralen Behandlung mit der Patientin besprochen werden.
• +Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Triumeq eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, sollen die Risiken und Vorteile einer Fortsetzung der Therapie mit Triumeq gegenüber einem Wechsel zu einer anderen antiretroviralen Therapie mit der Patientin besprochen werden. Zu den in Betracht zu ziehenden Faktoren sollten die Durchführbarkeit des Wechsels, die Verträglichkeit, die Fähigkeit, die Virusunterdrückung aufrechtzuerhalten, das tatsächliche Gestationsalter, das Risiko der Übertragung auf den Säugling und die verfügbaren Daten über das potenzielle Risiko von Neuralrohrdefekten und anderen Schwangerschaftsausgängen für Dolutegravir und alternative antiretrovirale Arzneimittel gehören.
• -In einer vorläufigen Analyse einer laufenden Studie zur Beobachtung von Geburtsergebnissen in Botswana wurden bis Mai 2018 4 Fälle von Neuralrohrdefekten bei 426 Säuglingen (Inzidenz 0.9%), deren Mütter zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige antivirale Therapie erhalten haben, berichtet. Keines der Neugeborenen von 2824 Frauen in der gleichen Studie, die während der Schwangerschaft mit einer Dolutegravir-Behandlung begonnen hatten, wies einen Neuralrohrdefekt auf. Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Verwendung von Dolutegravir ist nicht nachgewiesen. Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (zum Zeitpunkt des Verschlusses der Neuralrohre) würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Dolutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.
• +In einer Studie zur Beobachtung von Geburtsergebnissen in Botswana wurde eine numerisch höhere Rate von Neuralrohrdefekten bei Exposition mit Dolutegravir im Vergleich zu Nicht-Dolutegravir-haltigen antiretroviralen Behandlungen zum Zeitpunkt der Konzeption festgestellt, jedoch war der Unterschied statistisch nicht signifikant. 7 Fälle von Neuralrohrdefekten wurden bei 3'591 Geburten (Inzidenz 0.19%; 95%-CI: 0,09%; 0,40%) bei Müttern, die zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige antivirale Therapie erhielten, berichtet. Bei 19'361 Geburten von Müttern mit Nicht-Dolutegravir-haltiger Behandlung ab dem Zeitpunkt Konzeption wurde dieser Defekt in 21 Fällen (0.11%; 95%-CI: 0,07%; 0,17%) beobachtet (Prävalenzunterschied 0.09%; 95%-CI: - 0.03%; 0.30%). Bei Müttern ohne HIV Infektion trat der Defekt bei 87 von 119'630 Geburten (0.07%) auf.
• +In derselben Studie wurde bei Frauen, die eine Dolutegravir-Therapie während der Schwangerschaft starteten, kein erhöhtes Risiko für Neuralrohrdefekte festgestellt. Bei 2 von 4'448 Geburten (0.04%) von Müttern, die während der Schwangerschaft eine Dolutegravir-haltige Therapie starteten, lag ein Neuralrohrdefekt beim Neugeborenen vor. Bei Müttern, die während der Schwangerschaft eine Nicht-Dolutegravir-haltige Therapie starteten, trat dieser Defekt in 5 von 6'748 Geburten (0.07%) auf.
• +Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Verwendung von Dolutegravir ist nicht nachgewiesen.
• +Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da die meisten Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (ungefähr 6 Wochen nach der letzten Menstruation) würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Dolutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.
• +Aus Analysen anderer Datenquellen wie dem Antiretroviralen Schwangerschaftsregister (APR), klinischen Studien und Post-Marketing-Daten liegen bislang keine ausreichenden Datenmengen vor, um Aussagen zum Risiko von Neuralrohrdefekten unter Dolutegravir zu treffen.
• +In mehr als 1'000 Ergebnissen zur Exposition von Schwangeren im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel war kein erhöhtes Risiko unerwünschter Geburtsergebnisse festzustellen.
• +
• -Nach Empfehlungen von Gesundheitsexperten sollen HIVinfizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden.
• +Nach Empfehlungen von Gesundheitsexperten sollen HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden.
• +Die Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung nach einer Abacavir HSR führt innerhalb weniger Stunden zum Wiederauftreten der Symptome. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Gelegentlich traten entsprechende Reaktionen auch nach Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten auf, die vor dem Absetzen von Abacavir lediglich eines der Leitsymptome einer Hypersensitivitätsreaktion (siehe oben) gezeigt hatten, in vereinzelten Fällen auch bei Patienten, welche die vorausgehende Behandlung ohne vorausgehende Symptome einer HSR abgebrochen hatten (d. h., Patienten, die zuvor als Abacavir-tolerant eingestuft worden waren). Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.
• -Die Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung nach einer Abacavir HSR führt innerhalb weniger Stunden zum Wiederauftreten der Symptome. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Gelegentlich traten entsprechende Reaktionen auch nach Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten auf, die vor dem Absetzen von Abacavir lediglich eines der Leitsymptome einer Hypersensitivitätsreaktion (siehe oben) gezeigt hatten, in vereinzelten Fällen auch bei Patienten, welche die vorausgehende Behandlung ohne vorausgehende Symptome einer HSR abgebrochen hatten (d. h., Patienten, die zuvor als Abacavir-tolerant eingestuft worden waren).
• -Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.
• -Gründe
• +Gründe
• -In der SINGLE-Studie war in der primären Analyse nach 48 Wochen der Anteil an Patienten mit virologischer Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC (88%) jener in der Gruppe mit EFV/TDF/FTC (81%) überlegen, p = 0,003. Der gleiche Behandlungsunterschied (zugunsten von DTG + ABC/3TC) wurde in beiden Strata (Viruslast < oder > 100'000 Kopien/ml) beobachtet. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p <0,0001). Die korrigierte mittlere Änderung der Zahl an CD4+ T-Zellen nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm [korrigierter Unterschied zwischen den Studienarmen (mit 95% CI): 58,9 Zellen (33,4; 84,4 Zellen), p <0,001]. Sowohl die Zeit bis zur Virussuppression- als auch die Änderung gegenüber Baseline-Analysen waren planmässige Analysen adjustiert für Multiplizität.
• +In der SINGLE-Studie war in der primären Analyse nach 48 Wochen der Anteil an Patienten mit virologischer Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC (88%) jener in der Gruppe mit EFV/TDF/FTC (81%) überlegen, p = 0,003. Der gleiche Behandlungsunterschied (zugunsten von DTG + ABC/3TC) wurde in beiden Strata (Viruslast < oder > 100'000 Kopien/ml) beobachtet. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p <0,0001). Die korrigierte mittlere Änderung der Zahl an CD4+ T-Zellen nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm [korrigierter Unterschied zwischen den Studienarmen (mit 95% CI): 58,9 Zellen (33,4; 84,4 Zellen), p <0,001]. Sowohl die Zeit bis zur Virussuppression- als auch die Änderung gegenüber Baseline-Analysen waren planmässige Analysen adjustiert für Multiplizität.
• -Nach 48 Wochen erwies sich die Gesamtvirussuppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Gruppe mit der Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC (82%) als statistisch überlegen gegenüber derjenigen in der Gruppe mit ATV+RTV+TDF/FTC (71%). Der korrigierte Unterschied der entsprechenden Anteile betrug 10,5 (95%-Konfidenzintervall: 3,1% bis 17,8%; p = 0,005).
• +Nach 48 Wochen erwies sich die Gesamtvirussuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) in der Gruppe mit der Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC (82%) als statistisch überlegen gegenüber derjenigen in der Gruppe mit ATV+RTV+TDF/FTC (71%). Der korrigierte Unterschied der entsprechenden Anteile betrug 10,5 (95%-Konfidenzintervall: 3,1% bis 17,8%; p = 0,005).
• -Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin ist 5 bis 7 Stunden. Bei Patienten, die einmal täglich 300 mg Lamivudin erhielten, war die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP auf 16 bis 19 Stunden verlängert. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin ist ca. 0,32 l/h/kg, hauptsächlich durch renale Clearance (mehr als 70%) über das Transportsystem für organische Kationen.
• +Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin ist 13 bis 19 Stunden. Bei Patienten, die einmal täglich 300 mg Lamivudin erhielten, war die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP auf 16 bis 19 Stunden verlängert. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin ist ca. 0,32 l/h/kg, hauptsächlich durch renale Clearance (mehr als 70%) über das Transportsystem für organische Kationen.
• -Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) durchgeführt. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Dolutegravir nicht untersucht; Unterschiede hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.
• +Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) durchgeführt. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei dialysepflichtigen Patienten liegen nur begrenzte Daten vor (ingesamt 6 Patienten); Unterschiede hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.
• -In einer pädiatrischen Studie mit 23 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen (im Alter von 12 bis 18 Jahren) wurde die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei zehn Kindern untersucht. Die Studie zeigte, dass Dolutegravir in der Dosierung 50 mg einmal täglich bei pädiatrischen Patienten zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führt wie bei Erwachsenen mit 50 mg einmal täglich.
• +In einer pädiatrischen Studie mit 23 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Jugendlichen (im Alter von 12 bis 18 Jahren) wurde die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei zehn Jugendlichen untersucht. Die Studie zeigte, dass Dolutegravir in der Dosierung 50 mg einmal täglich bei pädiatrischen Patienten zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führt wie bei Erwachsenen mit 50 mg einmal täglich.
• -Lamivudin zeigte in den Studien keine genotoxische Aktivität in vivo. Die Ergebnisse von Langzeit-Karzinogenitätsstudien bei Ratten und Mäusen zeigten bei Expositionen entsprechend dem 12- bis 72-Fachen der klinischen Plasmaspiegel kein karzinogenes Potenzial.
• +Lamivudin zeigte in den Studien keine genotoxische Aktivität in vivo. Die Ergebnisse von Langzeit-Karzinogenitätsstudien bei Mäusen und Ratten zeigten bei Expositionen entsprechend dem 12- bis 72-Fachen der klinischen Plasmaspiegel kein karzinogenes Potenzial.
• -Die Tabletten sind nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• +Die Tabletten sind nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• -September 2019.
• +Juli 2020.