• -Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium, entspricht 2.58 – 3.05 mg Natrium pro Tablette), Abacavir (als Abacavir Sulfat), Lamivudin.
• +Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium, entspricht 2,58 – 3,05 mg Natrium pro Filmtablette, entspricht 0,30 mg Natrium pro Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen), Abacavir (als Abacavir Sulfat), Lamivudin.
• -Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat (entspricht 3.92 – 5.88 mg Natrium pro Tablette), Magnesiumstearat.
• -Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Titandioxid, Macrogol/PEG, Talk, Eisenoxidschwarz, Eisenoxidrot.
• -Der Gesamtnatriumgehalt beträgt 6.50 – 8.93 mg Natrium pro Tablette.
• +Filmtabletten:
• +Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat (entspricht 3,92 – 5,88 mg Natrium pro Tablette), Magnesiumstearat.
• +Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Titandioxid, Macrogol/PEG 4000, Talk, Eisenoxidschwarz, Eisenoxidrot.
• +Der Gesamtnatriumgehalt beträgt 6,50 – 8,93 mg Natrium pro Tablette.
• +Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen:
• +Tablettenkern: D-Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat (entspricht 0,11 mg Natrium pro Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen), silifizierte mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Acesulfam-Kalium, Sucralose, Natriumstearylfumarat (entspricht 0,45 mg Natrium pro Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen), Erdbeersahnearoma.
• +Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Macrogol/PEG 4000, Talkum, Titandioxid, gelbes Eisenoxid (Der Filmüberzug enthält 0,03 mg Natrium pro Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen).
• +Der Gesamtnatriumgehalt beträgt 0,90 mg Natrium pro Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.
• -Triumeq ist indiziert zur Therapie der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, welche nicht antiretroviral vorbehandelt sind oder bei denen HIV keine dokumentierte oder klinisch vermutete Resistenz gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe von Triumeq aufweist.
• +Triumeq ist indiziert zur Therapie der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 14kg, welche nicht antiretroviral vorbehandelt sind oder bei denen HIV keine dokumentierte oder klinisch vermutete Resistenz gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe von Triumeq aufweist.
• +Überblick über die Darreichungsformen
• +Triumeq ist erhältlich in Form von Filmtabletten für erwachsene und pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg. Triumeq Filmtablette sollte nicht an Erwachsene oder Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 25 kg verabreicht werden, da die Dosis mit der Filmtablette nicht gesenkt werden kann.
• +Triumeq ist ausserdem erhältlich in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen für Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 14 kg bis weniger als 25 kg.
• +Die Bioverfügbarkeit von Dolutegravir aus Filmtabletten und aus Tabletten zur Herstellung einer Suspension ist nicht vergleichbar und deshalb nicht eins zu eins austauschbar (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit einem Körpergewicht ab 25 kg werden die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen aufgrund der unzureichenden Dosierung der Komponenten Abacavir und Lamivudin nicht empfohlen.
• +Es sollten die für die jeweilige Formulierung spezifischen Dosierungsempfehlungen befolgt werden (siehe unten «Übliche Dosierung» sowie «Kinder und Jugendliche»), was besonders zu beachten ist bei Patienten, die von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen auf Filmtabletten umgestellt werden sollen.
• +
• -Die empfohlene Dosis Triumeq bei Erwachsenen und Jugendlichen mit mindestens 40 kg Körpergewicht beträgt eine Tablette pro Tag.
• -Triumeq kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.
• -Triumeq sollte nicht an Erwachsene oder Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 40 kg verabreicht werden, da es sich um eine Fixdosistablette handelt und somit die Dosis nicht gesenkt werden kann.
• -Triumeq ist eine Fixdosistablette und sollte nicht an Patienten, die eine Dosisanpassung benötigen (z.B. bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min), verschrieben werden. Separate Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay), Abacavir (Ziagen) oder Lamivudin (3TC) stehen zur Verfügung, wenn das Absetzen oder eine Dosisanpassung einer der Wirkstoffe indiziert ist. In diesen Fällen sollte der Arzt die entsprechenden Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten.
• -Ein separates Einzelpräparat mit Dolutegravir (Tivicay) steht zur Verfügung, wenn aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Interaktionen»).
• +Die empfohlene Dosis Triumeq Filmtabletten bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit mindestens 25 kg Körpergewicht beträgt eine Filmtablette pro Tag.
• +Versäumte Dosis
• +Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis von Triumeq versäumt, sollte er diese so schnell wie möglich nachholen, sofern die nächste Dosis nicht innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist. Wenn die nächste Dosis innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist, sollte der Patient die versäumte Einnahme nicht nachholen und stattdessen mit dem gewohnten Einnahmeschema fortfahren.
• +Triumeq Filmtablette ist eine Fixdosistablette und sollte nicht an Patienten, die eine Dosisanpassung benötigen (z.B. bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung, siehe «Spezielle Dosierungsanweisung - Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»), verschrieben werden. Separate Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay), Abacavir (Ziagen) oder Lamivudin (3TC) stehen zur Verfügung, wenn das Absetzen oder eine Dosisanpassung einer der Wirkstoffe indiziert ist. In diesen Fällen sollte der Arzt die entsprechenden Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten.
• +Ein separates Einzelpräparat mit Dolutegravir (Tivicay Filmtabletten oder dispergierbare Tabletten) steht zur Verfügung, wenn aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Tabelle 2 für Kinder mit einem Gewicht von mindestens 14 kg bis weniger als 25 kg, siehe «Interaktionen» für Erwachsene sowie Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht von mindestens 25 kg).
• -Während bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung von Dolutegravir oder Abacavir notwendig ist, sollte die Lamivudindosis bei reduzierter Clearance verringert werden. Daher wird Triumeq bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min ist die Lamivudin-Exposition signifikant erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Während bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung von Dolutegravir oder Abacavir notwendig ist, sollte die Lamivudindosis bei reduzierter Clearance verringert werden.
• +Filmtabletten:
• +Daher wird Triumeq bei Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg und einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min ist die Lamivudin-Exposition signifikant erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen:
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Lamivudin bei Kindern mit Nierenfunktionsstörungen und einem Gewicht weniger als 25 kg vor. Daher wird Triumeq nicht empfohlen bei Jugendlichen sowie Kindern mit einem Gewicht von mindestens 14 kg bis weniger als 25 kg und einer Creatinin-Clearance unter 50 ml/min (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +
• -Triumeq wird derzeit nicht für die Behandlung von Kindern unter 12 Jahren empfohlen, da die nötige Dosisanpassung nicht möglich ist. Es sind aktuell keine klinischen Daten für diese Kombination verfügbar. Ärzte sollten die jeweiligen Fachinformationen für die Einzelsubstanzen Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir beachten.
• +Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg
• +Die empfohlene Dosis beträgt eine Triumeq Filmtablette pro Tag bei Jugendlichen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg (Übliche Dosierung).
• +Kinder mit einem Körpergewicht unter 25 kg
• +Triumeq Filmtabletten werden nicht für die Behandlung von Kindern, welche ein Körpergewicht unter 25 kg haben, empfohlen, da die nötige Dosisanpassung nicht möglich ist.
• +Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 14 kg bis weniger als 25 kg
• +Die empfohlene Dosis von Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen richtet sich nach dem Gewicht und ist nachfolgend in Tabelle 1 aufgeführt. Siehe auch «Art der Anwendung».
• +Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei Kindern mit einem Gewicht von mindestens 14 kg bis weniger als 25 kg
• +Körpergewicht (kg) Tägliche Dosis Anzahl Tabletten
• +14 kg bis unter 20 kg Triumeq (25/300/150 mg) einmal täglich Fünf Triumeq (5/60/30 mg) Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +20 kg bis unter 25 kg Triumeq (30/360/180 mg) einmal täglich Sechs Triumeq (5/60/30 mg) Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• +
• +Kinder mit einem Gewicht unter 14 kg
• +Triumeq ist für die Anwendung in bei Kindern mit einem Gewicht unter 14 kg nicht zugelassen.
• +Gleichzeitige Anwendung mit starken Enzyminduktoren bei Kindern mit einem Gewicht von mindestens 14 kg
• +Die empfohlene Dosis von Dolutegravir ist entsprechend den Angaben in Tabelle 2 zu ändern, wenn Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zusammen mit Etravirin (ohne geboosterte Proteaseinhibitoren), Efavirenz, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Tipranavir/Ritonavir, Carbamazepin angewendet werden.
• +Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen bei Kindern mit einem Gewicht von mindestens 14 kg bis weniger als 25 kg bei gleichzeitiger Anwendung mit starken Enzyminduktoren
• +Körpergewicht (kg) Tägliche Dosis Anzahl Tabletten
• +14 kg bis unter 20 kg Triumeq (25/300/150 mg) einmal täglich. UND Eine zusätzliche Dosis von 25 mg Dolutegravir dispergierbare Tabletten ca. 12 Stunden nach Triumeq.*,** Fünf Triumeq (5/60/30 mg) Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. UND Fünf Dolutegravir (5 mg) dispergierbare Tabletten 12 Stunden nach Triumeq, siehe entsprechende Arzneimittelinformationen.
• +20 kg bis unter 25 kg Triumeq (30/360/180 mg) einmal täglich. UND Eine zusätzliche Dosis von 30 mg Dolutegravir dispergierbare Tabletten ca. 12 Stunden nach Triumeq.* Sechs Triumeq (5/60/30 mg) Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. UND Sechs Dolutegravir (5 mg) dispergierbare Tabletten 12 Stunden nach Triumeq, siehe entsprechende Arzneimittelinformationen.
• +
• +* In den genannten Fällen ist die entsprechende Fachinformation für Dolutegravir zu konsultieren.
• +** Bei pädiatrischen Patienten sollte die 1x tägliche Dolutegravir-Dosis 2x täglich verabreicht werden bei Ko-Administration mit einem der folgenden Induktoren: Efavirenz, Nevirapin, Tipranavir/Ritonavir, Carbamazepin, Rifampicin, Etravirin verabreicht ohne geboosteten Proteaseinhibitor, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital.
• +Art der Anwendung
• +Triumeq Filmtabletten können mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.
• +Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind in 20 ml Trinkwasser aufzulösen. Sie sollte(n) vor der Einnahme völlig aufgelöst sein.
• +Die Arzneimitteldosis muss innerhalb von 30 Minuten nach der Zubereitung eingenommen werden. Wenn mehr als 30 Minuten vergangen sind, sollte die Suspension verworfen werden und eine neue Dosis zubereitet werden.
• +Die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen dürfen nicht zerkaut, zerteilt oder zerstossen werden (siehe Gebrauchsanweisung in der Packung).
• +Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen können mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden.
• -Triumeq ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin oder einem der sonstigen Bestandteile.
• -Triumeq darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite verabreicht werden, die Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind, wie z.B. Dofetilid, Pilsicainid oder Fampridin (auch bekannt als Dalfampridin; siehe «Interaktionen»).
• +Triumeq ist kontraindiziert bei Trägern des HLA-B*5701-Allels wegen des hohen Risikos für das Auftreten einer Hypersensitivitätsreaktion (HSR) gegen Abacavir (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Triumeq darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite verabreicht werden, die Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind, wie z.B. Dofetilid, Pilsicainid oder Fampridin (auch bekannt als Dalfampridin) wegen Interaktionen mit Dolutegravir (siehe «Interaktionen»).
• +Triumeq ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Dolutegravir, Abacavir (auch unabhängig vom HLA-B*5701-Status) oder Lamivudin oder einem der sonstigen Bestandteile.
• +
• -In diesem Abschnitt sind die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, die für Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin relevant sind, aufgeführt. Es gibt keine zusätzlichen für Triumeq relevanten Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise.
• +Unterschiedliche Formulierungen von Triumeq sind nicht austauschbar
• +Die Bioverfügbarkeit aus Triumeq Filmtabletten und aus Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist nicht vergleichbar und deshalb nicht direkt austauschbar (siehe «siehe Pharmakokinetik»). Wenn ein pädiatrischer Patient von den Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu den Filmtabletten wechselt, muss die Dosierung angepasst werden (siehe «Dosierung/Verabreichung»). Eine falsche Dosierung einer bestimmten Formulierung kann zu einer Unterdosierung, Verlust der therapeutischen Wirkung und der möglichen Entwicklung einer Resistenz oder möglicher klinisch bedeutsamer Nebenwirkungen, aufgrund einer höheren Exposition gegenüber den einzelnen Bestandteilen, führen.
• +In Folgenden sind die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, die für Wirkstoffe Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin relevant sind, aufgeführt. Es gibt keine zusätzlichen für Triumeq relevanten Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise.
• -Gebührende Sorgfalt ist bei der Einleitung bzw. Fortführung einer wirksamen Behandlung gegen Hepatitis B gefordert, wenn bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Triumeq begonnen wird.
• -Klinische Studien und die Markterfahrung mit Lamivudin haben gezeigt, dass gewisse Patienten mit einer chronischen Hepatitis B-Erkrankung nach Ende der Behandlung mit Lamivudin klinische Zeichen und Laborbefunde eines Hepatitis-Rückfalls aufweisen, welcher ernsthaftere Konsequenzen haben kann bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung. Wenn Lamivudin bei Patienten mit gleichzeitiger HIV- und HBV-Infektion abgesetzt wird, sollte eine regelmässige Kontrolle der Leberfunktion und der HBV-Replikation erfolgen.
• +Entstehung von Lamivudin-resistentem HBV
• +Gebührende Sorgfalt ist bei der Einleitung bzw. Fortführung einer wirksamen Behandlung gegen Hepatitis B gefordert, wenn bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Triumeq begonnen wird. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lamivudin bei der Behandlung der chronischen HBV bei Personen, die gleichzeitig mit HIV-1 und HBV infiziert sind, wurde nicht nachgewiesen. Das Auftreten von HBV-Varianten, die mit einer Resistenz gegen Lamivudin assoziiert sind, wurde bei HIV-1-infizierten Personen berichtet, die Lamivudin-haltige antiretrovirale Therapien bei gleichzeitiger Infektion mit HBV erhalten haben. Wenn die Entscheidung getroffen wird, Triumeq Filmtabletten oder Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen an Patienten zu verabreichen, die gleichzeitig mit HIV-1 und HBV infiziert sind, sollte eine zusätzliche Behandlung zur angemessenen Therapie der chronischen HBV in Betracht gezogen werden; andernfalls ist ein alternatives Regime in Betracht zu ziehen.
• +Schwere akute Exazerbationen der HBV-Erkrankung bei Patienten mit HIV-1- und HBV-Koinfektion
• +Schwere akute Exazerbationen von HBV wurden bei Patienten berichtet, die mit HIV-1 und HBV koinfiziert sind und Lamivudin-haltige Produkte abgesetzt haben. Dies kann auch bei Absetzen von Triumeq Filmtabletten oder Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen auftreten. Patienten, die mit HIV-1 und HBV ko-infiziert sind und Triumeq Filmtabletten oder Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen absetzen, sollten für mindestens mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung mit Triumeq Filmtabletten oder Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen engmaschig mit klinischen und labortechnischen Nachuntersuchungen überwacht werden. Gegebenenfalls kann die Einleitung einer Anti-HBV-Therapie gerechtfertigt sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose. Eine Verschlimmerung der Hepatitis nach der Behandlung kann zu einer hepatischen Dekompensation und Leberversagen führen kann.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette/Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -HIV- Übertragung
• -Obwohl eine wirksame Virussuppression unter antiretroviraler Behandlung das sexuelle Übertragungsrisiko nachweislich deutlich vermindert, lässt sich ein Restrisiko nicht ausschliessen. Daher sind Vorsichtsmassnahmen gemäss den nationalen Leitlinien zu ergreifen, um einer solchen Übertragung vorzubeugen.
• +Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Triumeq erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen Triumeq mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In den ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei < 1 % der Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten.
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Triumeq erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen Triumeq mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In den ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei < 1% der Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Vor Beginn der Therapie mit Triumeq sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• +Frauen und Mädchen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Vor Beginn der Therapie mit Triumeq sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• -Die empfohlene Dosis von Dolutegravir beträgt 50 mg zweimal täglich, wenn es zusammen mit Etravirin (ohne geboostete Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Tipranavir/Ritonavir oder Carbamazepin verabreicht wird (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung von Abacavir und Riociguat kann zu höheren Riociguat-Spiegeln und zu einem erhöhten Risiko einer Hypotonie führen (siehe «Interaktionen»).
• -
• +Die empfohlene Dosis von Dolutegravir sollte angepasst werden, wenn es zusammen mit Etravirin (ohne geboostete Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Tipranavir/Ritonavir und Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut (Hypericum perforatum) verabreicht wird (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Abacavir und Riociguat kann zu höheren Riociguat-Spiegeln und zu einem erhöhten Risiko einer Hypotonie führen (siehe «Interaktionen» für Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht von mindestens 25 kg oder «Dosierung/Anwendung - Kinder mit einem Gewicht von mindestens 14 kg bis weniger als 25 kg»).
• +Die Kombination von Lamivudine mit Cladribin ist nicht empfohlen.
• +
• -In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (organic cation transporter 2) (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und den Transporter MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der Dolutegravir-Exposition in vivo besteht ein geringes Potenzial zur Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von Medikamenten, deren Ausscheidung von OCT2 oder MATE1 abhängt (z.B. Dofetilid, Pilsicainid, Fampridin [auch bekannt als Dalfampridin] und Metformin), beeinflussen (siehe Tabelle 1).
• +In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (organic cation transporter 2) (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und den Transporter MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der Dolutegravir-Exposition in vivo besteht ein geringes Potenzial zur Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von Medikamenten, deren Ausscheidung von OCT2 oder MATE1 abhängt (z.B. Dofetilid, Pilsicainid, Fampridin [auch bekannt als Dalfampridin] und Metformin), beeinflussen (siehe Tabelle 3).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir mit anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder Pgp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 1).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir mit anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder Pgp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 3).
• -Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis auf 50 mg zweimal täglich erforderlich. Da es sich bei Triumeq um eine fix dosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. Der Effekt von Etravirin wurde durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der in Einzelfällen vielleicht nötigen Kombination von 5 Anti-HIV Wirkstoffen, das heisst z.B. Triumeq und gleichzeitiger Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis. Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert.
• +Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Johanniskraut (Hypericum perforatum) sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich: Da es sich bei Triumeq um eine fix dosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq (siehe Tabelle 3, für Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht von mindestens 25 kg oder Tabelle 2 «Dosierung/Anwendung - Kinder mit einem Gewicht von mindestens 14 kg bis weniger als 25 kg»). Der Effekt von Etravirin wurde durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der in Einzelfällen vielleicht nötigen Kombination von 5 Anti-HIV Wirkstoffen, das heisst z.B. Triumeq und gleichzeitiger Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis. Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert.
• -Triumeq ist eine Fixdosistablette und sollte nicht bei Patienten verschrieben werden, die Dosisanpassungen nach unten benötigen aufgrund der interagierenden Komedikation. Wenn eine Dosisanpassung nach oben benötigt wird, können dazu die separaten Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay), Abacavir (Ziagen) oder Lamivudin (3TC) zusätzlich verwendet werden. In diesen Fällen sollte der Arzt die Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten. Ausgewählte Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in den Tabellen 1, 2 und 3 dargestellt. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und dem Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Wirksamkeitsverlust.
• -Tabelle 1: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Dolutegravir
• +Triumeq ist eine Fixdosistablette und sollte nicht bei Patienten verschrieben werden, die Dosisanpassungen nach unten benötigen aufgrund der interagierenden Komedikation. Wenn eine Dosisanpassung nach oben benötigt wird, können dazu die separaten Einzelpräparate mit Dolutegravir (Tivicay), Abacavir (Ziagen) oder Lamivudin (3TC) zusätzlich verwendet werden. In diesen Fällen sollte der Arzt die Fachinformationen dieser Arzneimittel beachten. Ausgewählte Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind in den Tabellen 3, 4 und 5 dargestellt. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und dem Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Wirksamkeitsverlust.
• +Tabelle 3: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Dolutegravir
• -NNRTI: Etravirin (ETR) ohne geboostete Protease- Inhibitoren Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% ETR ↔ Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir, was zu einer ungenügenden Exposition gegenüber Dolutegravir führen kann. Die empfohlene Dolutegravir-Dosis beträgt 50 mg zweimal täglich für erwachsene Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistentes HIV-1, die Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren einnehmen. Da es sich bei Triumeq um eine fix dosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Dolutegravir (Tivicay) beachten.
• +NNRTI: Etravirin (ETR) ohne geboostete Protease- Inhibitoren Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% ETR ↔ Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir, was zu einer ungenügenden Exposition gegenüber Dolutegravir führen kann. Die empfohlene Dolutegravir-Dosis sollte für erwachsene Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistentes HIV-1, die Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren einnehmen, angepasst werden. Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht von mindestens 25 kg (Filmtablette): Da es sich bei Triumeq um eine fix dosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Dolutegravir (Tivicay) beachten. Kinder mit einem Gewicht von mindestens 14 kg und weniger als 25 kg (Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen): Die Dosierungsempfehlungen sind in Tabelle 2 aufgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -NNRTI: Efavirenz (EFV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Efavirenz an erwachsene Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistentes HIV-1, beträgt die empfohlene Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich. Da es sich bei Triumeq um eine fix dosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Dolutegravir (Tivicay) beachten.
• -NNRTI: Nevirapin Dolutegravir ↓ (nicht untersucht, eine ähnliche Reduktion der Dolutegravir Exposition durch Enzyminduktion wird erwartet wie bei der Anwendung von Efavirenz) Die gleichzeitige Verabreichung mit Nevirapin kann aufgrund der Enzyminduktion zu einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen führen; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Nevirapin an erwachsene Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistentes HIV-1 beträgt die empfohlene Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich. Da es sich bei Triumeq um eine fix dosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Dolutegravir (Tivicay) beachten.
• +NNRTI: Efavirenz (EFV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Efavirenz an erwachsene Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistentes HIV-1, sollte die empfohlene Dolutegravir-Dosis angepasst werden . Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht von mindestens 25 kg (Filmtablette): Da es sich bei Triumeq um eine fix dosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Dolutegravir (Tivicay) beachten. Kinder mit einem Gewicht von mindestens 14 kg und weniger als 25 kg (Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen): Die Dosierungsempfehlungen sind in Tabelle 2 aufgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +NNRTI: Nevirapin Dolutegravir ↓ (nicht untersucht, eine ähnliche Reduktion der Dolutegravir Exposition durch Enzyminduktion wird erwartet wie bei der Anwendung von Efavirenz) Die gleichzeitige Verabreichung mit Nevirapin kann aufgrund der Enzyminduktion zu einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen führen; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Nevirapin an erwachsene Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistentes HIV-1 sollte die empfohlene Dolutegravir-Dosis angepasst werden. Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht von mindestens 25 kg (Filmtablette): Da es sich bei Triumeq um eine fix dosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Dolutegravir (Tivicay) beachten. Kinder mit einem Gewicht von mindestens 14 kg und weniger als 25 kg (Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen): Die Dosierungsempfehlungen sind in Tabelle 2 aufgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -PI: Tipranavir/Ritonavir (TPV/RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Tipranavir/Ritonavir an erwachsene Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistentes HIV-1 beträgt die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich. Da es sich bei Triumeq um eine fix dosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Dolutegravir (Tivicay) beachten.
• -PI: Fosamprenavir/Ritonavir (FPV/RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% FPV ↔ RTV ↔ Fosamprenavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen; dies führte jedoch nicht zu einer verminderten Wirksamkeit in Phase-III-Studien (limitierte Daten). Bei Integrase-Inhibitor-naiven Patienten ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
• +PI: Tipranavir/Ritonavir (TPV/RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Tipranavir/Ritonavir an erwachsene Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistentes HIV-1 sollte die Dolutegravir-Dosis angepasst werden. Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht von mindestens 25 kg (Filmtablette): Da es sich bei Triumeq um eine fix dosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Dolutegravir (Tivicay) beachten. Kinder mit einem Gewicht von mindestens 14 kg und weniger als 25 kg (Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen): Die Dosierungsempfehlungen sind in Tabelle 2 aufgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +PI: Fosamprenavir/Ritonavir (FPV/RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% FPV ↔ RTV ↔ Fosamprenavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen; dies führte jedoch nicht zu einer verminderten Wirksamkeit in Phase-III-Studien (limitierte Daten). Bei Integrase-Inhibitornaiven Patienten ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
• -Carbamazepin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Carbamazepin senkte die Dolutegravir Plasmakonzentration. Bei Koadministration mit Carbamazepin bei erwachsenen Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistentes HIV-1 beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir 50 mg 2× täglich. Da es sich bei Triumeq um eine fix dosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Dolutegravir (Tivicay) beachten.
• -Oxcarbazepin Phenytoin Phenobarbital Johanniskraut (Hypericum perforatum) Dolutegravir↓ Bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentration gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren sollte vermieden werden.
• +Carbamazepin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Carbamazepin senkte die Dolutegravir Plasmakonzentration. Bei Koadministration mit Carbamazepin bei erwachsenen Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistentes HIV-1 sollte die empfohlene Dosis von Dolutegravir angepasst werden. Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht von mindestens 25 kg (Filmtablette): Da es sich bei Triumeq um eine fix dosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Dolutegravir (Tivicay) beachten. Kinder mit einem Gewicht von mindestens 14 kg und weniger als 25 kg (Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen): Die Dosierungsempfehlungen sind in Tabelle 2 aufgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Oxcarbazepin Phenytoin Phenobarbital Johanniskraut (Hypericum perforatum) Dolutegravir↓ (Nicht untersucht. Durch die Induktion der Enzyme UGT1A1 und CYP3A wird eine Abnahme erwartet. Eine ähnliche Abnahme der Exposition wie bei Carbamazepin wird erwartet.) Die empfohlene Dosis von Dolutegravir beträgt zweimal täglich 50 mg, wenn es gleichzeitig mit diesen Induktoren des Metabolismus angewendet wird. Da es sich bei Triumeq um eine Tablette mit fester Zusammensetzung (fixe Kombination) handelt, sollte für die Dauer der Koadministration mit diesen Induktoren des Metabolismus ungefähr 12 Stunden nach Triumeq eine zusätzliche 50 mg Tablette Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kalzium-Supplemente Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Kalziumergänzungspräparaten einzunehmen oder alternativ zusammen mit einer Mahlzeit.
• +Kalzium- Supplemente Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Kalziumergänzungspräparaten einzunehmen oder alternativ zusammen mit einer Mahlzeit.
• -Rifampicin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei einer gleichzeitigen Verwendung von Rifampicin bei erwachsenen Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistentes HIV-1 beträgt die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich. Da es sich bei Triumeq um eine fixdosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Dolutegravir (Tivicay) beachten.
• +Rifampicin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei einer gleichzeitigen Verwendung von Rifampicin bei erwachsenen Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistentes HIV-1 sollte die Dolutegravir-Dosis 50 mg angepasst werden. Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht von mindestens 25 kg (Filmtablette): Da es sich bei Triumeq um eine fixdosierte Tablette handelt, sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir allein (Tivicay) verabreicht werden, etwa 12 Stunden nach Triumeq. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Dolutegravir (Tivicay) beachten. Kinder mit einem Gewicht von mindestens 14 kg und weniger als 25 kg (Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen): Die Dosierungsempfehlungen sind in Tabelle 2 aufgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Tabelle 2: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Abacavir
• +Tabelle 4: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Abacavir
• -Tabelle 3: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Lamivudin
• +Tabelle 5: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Lamivudin
• -Trimethoprim/Sulfa-methoxazol (Cotrimoxazol) (160 mg/800 mg einmal täglich für 5 Tage/300 mg Einzeldosis) Lamivudin: AUC ↑40% Trimethoprim: AUC ↔ Sulfamethoxazol: AUC ↔ Bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Lamivudindosis nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Lamivudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verwendung von Lamivudin und hohen Dosen von Cotrimoxazol – wie sie bei Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie und Toxoplasmose verwendet werden – wurden nicht untersucht. Triumeq wird bei Personen mit einer CrCl von <30 ml/min nicht empfohlen (siehe «Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Trimethoprim/Sulfa-methoxazol (Cotrimoxazol) (160 mg/800 mg einmal täglich für 5 Tage/300 mg Einzeldosis) Lamivudin: AUC ↑40% Trimethoprim: AUC ↔ Sulfamethoxazol: AUC ↔ Bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Lamivudindosis nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Lamivudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verwendung von Lamivudin und hohen Dosen von Cotrimoxazol – wie sie bei Pneumocystis jiroveci (P. carinii) Pneumonie und Toxoplasmose verwendet werden – wurden nicht untersucht. Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Gewicht von mindestens 25 kg (Filmtablette): Triumeq wird bei Personen mit einer CrCl von <30 ml/min nicht empfohlen (siehe «Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»). Kinder mit einem Gewicht von mindestens 14 kg und weniger als 25 kg (Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen): Triumeq wird nicht empfohlen für Patienten mit einer CrCl von < 50 ml/min
• +Cladribin Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. In vitro hemmt Lamivudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Cladribin. Im Falle einer Kombination in der klinischen Anwendung führt dies zu einem möglichen Risiko eines Wirksamkeitsverlustes von Cladribin. Einige klinische Befunde stützen ebenfalls eine mögliche Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Cladribin. Die gleichzeitige Anwendung von Triumeq und Cladribin wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -In Studien zur Reproduktionstoxizität mit Dolutegravir bei Tieren wurden keine negativen Entwicklungsergebnisse, einschliesslich Neuralohrdefekte, identifiziert (siehe «Präklinische Daten»). Dolutegravir ist beim Menschen ungehindert plazentagängig. Bei HIV-infizierten Schwangeren lagen die fetalen Konzentrationen von Dolutegravir im Nabelschnurblut im Vergleich zu den maternalen peripheren Plasmakonzentrationen im Median (Bereich) um den Faktor 1,28 (1,21 bis 1,28) höher.
• -Zu den Auswirkungen von Dolutegravir auf das Neugeborene liegen keine hinreichenden Daten vor.
• +In Studien zur Reproduktionstoxizität mit Dolutegravir bei Tieren wurden keine negativen Entwicklungsergebnisse, einschliesslich Neuralohrdefekte, identifiziert. Es wurde eine Plazentagängigkeit von Dolutegravir bei Tieren gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Dolutegravir wird in geringen Mengen in der Muttermilch ausgeschieden. In einer offenen randomisierten Studie, in der HIV-infizierte, nicht vorbehandelte Schwangere bis zwei Wochen nach der Geburt ein Dolutegravir-basiertes Regime erhielten, betrug das Dolutegravir-Konzentrationsverhältnis zwischen Muttermilch und maternalem Plasma im Median (Bereich) 0,033 (0,021 bis 0,050). Zusammen mit dem oben beschriebenen transplazentaren Transfer von Dolutegravir und einer vermutlich verzögerten Clearance von Dolutegravir bei Neugeborenen, könnten signifikante Dolutegravir-Expositionen beim Neugeborenen resultieren. Zu den Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene und Säuglinge liegen keine hinreichenden Daten vor.
• -In Studien nach wiederholter oraler Verabreichung von Lamivudin (allein oder in Kombination mit Zidovudin oder Zidovudin und Abacavir) wurde Lamivudin in ähnlichen oder höheren Konzentrationen (0,5 bis 8,2 µg/ml) in die menschliche Muttermilch ausgeschieden verglichen mit den im Serum nachgewiesenen Konzentrationen (Verhältnis der Konzentrationen in Muttermilch zu maternalem Plasma lag im Bereich von 0.6 bis 3.3). Die medianen Serumkonzentrationen von Lamivudin beim Kind bewegten sich im Bereich von 18 bis 28 ng/ml. In einer Studie lag nach wiederholter oraler Verabreichung von Abacavir (als Trizivir) das Verhältnis der Konzentration im maternalen Plasma zur Konzentration in der Muttermilch bei 0,9. Die meisten Kinder (8 von 9) hatten nicht nachweisbare Abacavir-Serumspiegel (<16 ng/ml). Intrazelluläre Carbovir- und Lamivudin-Triphosphat (aktive Metabolite von Abacavir und Lamivudin) Spiegel in gestillten Kindern wurden nicht gemessen, und daher ist die klinische Relevanz der gemessenen Serum-Konzentrationen nicht bekannt.
• +Beim Menschen wird Dolutegravir in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden (Dolutegravir-Konzentrationsverhältnis zwischen Muttermilch und maternalem Plasma im Median 0,033).
• +Zusammen mit dem oben beschriebenen transplazentaren Transfer von Dolutegravir und einer vermutlich verzögerten Clearance von Dolutegravir bei Neugeborenen, könnten signifikante Dolutegravir-Expositionen beim Neugeborenen resultieren. Zu den Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene und Säuglinge liegen keine hinreichenden Daten vor.
• +In Studien nach wiederholter oraler Verabreichung von Lamivudin (allein oder in Kombination mit Zidovudin oder Zidovudin und Abacavir) wurde Lamivudin in ähnlichen oder höheren Konzentrationen (0,5 bis 8,2 µg/ml) in die menschliche Muttermilch ausgeschieden verglichen mit den im Serum nachgewiesenen Konzentrationen (Verhältnis der Konzentrationen in Muttermilch zu maternalem Plasma lag im Bereich von 0.6 bis 3.3) Die medianen Serumkonzentrationen von Lamivudin beim Kind bewegten sich im Bereich von 18 bis 28 ng/ml. In einer Studie lag nach wiederholter oraler Verabreichung von Abacavir (als Trizivir) das Verhältnis der Konzentration im maternalen Plasma zur Konzentration in der Muttermilch bei 0,9. Die meisten Kinder (8 von 9) hatten nicht nachweisbare Abacavir-Serumspiegel (<16 ng/ml). Intrazelluläre Carbovir- und Lamivudin-Triphosphat (aktive Metabolite von Abacavir und Lamivudin) Spiegel in gestillten Kindern wurden nicht gemessen, und daher ist die klinische Relevanz der gemessenen Serum-Konzentrationen nicht bekannt. Daher soll Triumeq während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Hypersensitivität (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»): Sowohl unter Abacavir als auch unter Dolutegravir besteht das Risiko von Hypersensitivitätsreaktionen (HSR), wobei derartige Reaktionen häufiger unter Abacavir beobachtet wurden. Die bei diesen Arzneimitteln jeweils aufgetretenen, nachstehend beschriebenen Überempfindlichkeitsreaktionen weisen gemeinsame Merkmale auf, z.B. Fieber und/oder Hautausschlag in Verbindung mit anderen Symptomen, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Die Zeit bis zum Einsetzen betrug sowohl für Abacavir- als auch für Dolutegravir-assoziierte Reaktionen gewöhnlich 10–14 Tage; Reaktionen gegen Abacavir können allerdings zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten. Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Dolutegravir: Zu den Symptomen gehörten Hautausschlag, konstitutionelle Auffälligkeiten sowie bisweilen Organdysfunktionen, einschliesslich schwerer hepatischer Reaktionen. Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir: Die nachfolgend aufgelisteten Anzeichen und Symptome dieser Hypersensitivitätsreaktion wurden entweder in klinischen Studien oder im Rahmen der Pharmakovigilanz festgestellt. Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10% der Patienten mit Hypersensitivitätsreaktion aufgetreten sind, erscheinen fett gedruckt. Bei fast allen Patienten mit Hypersensitivitätsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten Hypersensitivitätsreaktionen auch ohne Fieber oder Hautausschlag auf. Weitere Leitsymptome sind z.B. gastrointestinale, respiratorische oder konstitutionelle Beschwerden wie Lethargie und allgemeines Krankheitsgefühl.
• +Hypersensitivität (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»): Sowohl unter Abacavir als auch unter Dolutegravir besteht das Risiko von Hypersensitivitätsreaktionen (HSR), wobei derartige Reaktionen häufiger unter Abacavir beobachtet wurden. Die bei diesen Arzneimitteln jeweils aufgetretenen, nachstehend beschriebenen Überempfindlichkeitsreaktionen weisen gemeinsame Merkmale auf, z.B. Fieber und/oder Hautausschlag in Verbindung mit anderen Symptomen, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Die Zeit bis zum Einsetzen betrug sowohl für Abacavir- als auch für Dolutegravir-assoziierte Reaktionen gewöhnlich 10–14 Tage; Reaktionen gegen Abacavir können allerdings zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten. Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Dolutegravir: Zu den Symptomen gehörten Hautausschlag, konstitutionelle Auffälligkeiten sowie bisweilen Organdysfunktionen, einschliesslich schwerer hepatischer Reaktionen. Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir: Die nachfolgend aufgelisteten Anzeichen und Symptome dieser Hypersensitivitätsreaktion wurden entweder in klinischen Studien oder im Rahmen der Pharmakovigilanz festgestellt. Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10% der Patienten mit Hypersensitivitätsreaktion aufgetreten sind, erscheinen kursiv gedruckt. Bei fast allen Patienten mit Hypersensitivitätsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten Hypersensitivitätsreaktionen auch ohne Fieber oder Hautausschlag auf. Weitere Leitsymptome sind z.B. gastrointestinale, respiratorische oder konstitutionelle Beschwerden wie Lethargie und allgemeines Krankheitsgefühl.
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• -Die Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung nach einer Abacavir HSR führt innerhalb weniger Stunden zum Wiederauftreten der Symptome. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Gelegentlich traten entsprechende Reaktionen auch nach Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten auf, die vor dem Absetzen von Abacavir lediglich eines der Leitsymptome einer Hypersensitivitätsreaktion (siehe oben) gezeigt hatten, in vereinzelten Fällen auch bei Patienten, welche die vorausgehende Behandlung ohne vorausgehende Symptome einer HSR abgebrochen hatten (d. h., Patienten, die zuvor als Abacavir-tolerant eingestuft worden waren). Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.
• +Die Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung nach einer Abacavir HSR führt innerhalb weniger Stunden zum Wiederauftreten der Symptome. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Gelegentlich traten entsprechende Reaktionen auch nach Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten auf, die vor dem Absetzen von Abacavir lediglich eines der Leitsymptome einer Hypersensitivitätsreaktion (siehe oben) gezeigt hatten, in vereinzelten Fällen auch bei Patienten, welche die vorausgehende Behandlung ohne vorausgehende Symptome einer HSR abgebrochen hatten (d. h., Patienten, die zuvor als Abacavir-tolerant eingestuft worden waren).
• +Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.
• -Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen der Einzelkomponenten von Triumeq gemäss den Erfahrungen aus klinischen Studien und nach der Markteinführung
• -Systemorganklasse Dolutegravir Abacavir Lamivudin
• +Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen der Einzelkomponenten von Triumeq gemäss den Erfahrungen aus klinischen Studien und nach der Markteinführung
• +System-organklasse Dolutegravir Abacavir Lamivudin
• +Selten: akutes Leberversagen mit Lebertransplantation bis hin zu Todesfällen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)*
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• -Untersuchungen Gelegentlich: Gewichtszunahme*
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• -Post-Marketing-Ereignisse beobachtet unter Triumeq
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle Selten: akutes Leberversagen mit Lebertransplantation bis hin zu Todesfällen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)
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• +Untersuchungen Häufig: Gewichtszunahme*
• -Es gibt keine klinischen Studiendaten zu den Wirkungen von Triumeq bei Kindern und Jugendlichen. Die Einzelkomponenten wurden bei Jugendlichen von 12 bis 18 Jahren untersucht.
• -Den beschränkten verfügbaren Daten zu Dolutegravir als einzelne Substanz in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung von Jugendlichen (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) zufolge, traten keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen auf verglichen mit den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen.
• -Die ABC- und 3TC-Einzelpräparate wurden separat und als NRTI Backbone im Rahmen einer kombinierten antiretroviralen Therapie bei ART-naiven und ART-erfahrenen HIV-infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (die verfügbaren Daten zur Verwendung von Abacavir und Lamivudin bei Kindern von weniger als drei Monaten sind begrenzt). Ausser den bei erwachsenen Patienten bekannten unerwünschten Wirkungen wurden keine zusätzlichen Arten von unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• +Es gibt keine klinischen Studiendaten zu den Wirkungen von Triumeq bei Kindern und Jugendlichen. Die Einzelkomponenten wurden bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen untersucht.
• +Den verfügbaren Daten zu Dolutegravir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen zur Behandlung von Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen , traten keine zusätzlichen Sicherheitsprobleme auf verglichen mit den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen.
• +Die ABC- und 3TC-Einzelpräparate wurden separat und als NRTI-Backbone im Rahmen einer kombinierten antiretroviralen Therapie bei ART-naiven und ART-erfahrenen HIV-infizierten pädiatrischen Patienten untersucht (die verfügbaren Daten zur Verwendung von Abacavir und Lamivudin bei Kindern von weniger als drei Monaten sind begrenzt). Ausser den bei erwachsenen Patienten bekannten unerwünschten Wirkungen wurden keine zusätzlichen Arten von unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• -Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Creatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol) und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Dolutegravir 50 mg einmal täglich (n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Unter Dolutegravir wurde ein geringfügiger Rückgang der CrCl in der ersten Behandlungswoche beobachtet, wie er auch in klinischen Studien gesehen wurde. Keine der beiden Dosierungen von Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Creatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) in den proximalen Tubuli, der für die tubuläre Sekretion von Creatinin verantwortlich ist, bedingt sind.
• +Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Creatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol) und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich (n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Unter Dolutegravir wurde ein geringfügiger Rückgang der CrCl in der ersten Behandlungswoche beobachtet, wie er auch in klinischen Studien gesehen wurde. Keine der beiden Dosierungen von Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Creatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) in den proximalen Tubuli, der für die tubuläre Sekretion von Creatinin verantwortlich ist, bedingt sind.
• -In der SINGLE-Studie wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich, zusammen mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixdosiskombination (DTG + ABC/3TC), oder mindestens eine Dosis einer Fixdosiskombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16% waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 7% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf und 4% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
• -In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 169 aus 411 Teilnehmer in der Dolutegravir Gruppe und 164 aus 411 Patienten in der Raltegravir Gruppe erhielten ABC/3TC als Basistherapie. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 36 Jahren, 14% waren weiblich, 15% Nicht-Kaukasier, 12% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 2% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
• -Die Ergebnisse für den primären Endpunkt und andere Resultate für SPRING-2 und SINGLE sind in Tabelle 5 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):
• -Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2 und SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)
• +In der SINGLE-Studie wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich, zusammen mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixdosiskombination (DTG + ABC/3TC), oder mindestens eine Dosis einer Fixdosiskombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16% waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 7% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf und 4% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
• +In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 169 aus 411 Teilnehmer in der Dolutegravir Gruppe und 164 aus 411 Patienten in der Raltegravir Gruppe erhielten ABC/3TC als Basistherapie. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 36 Jahren, 14% waren weiblich, 15% Nicht-Kaukasier, 12% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 2% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
• +Die Ergebnisse für den primären Endpunkt und andere Resultate für SPRING-2 und SINGLE sind in Tabelle 7 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):
• +Tabelle 7: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2 und SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)
• -Über 96 Wochen wurden in den Dolutegravir-Armen von SINGLE und SPRING-2 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert. In SPRING-2 wurde bei vier Patienten im Raltegravir-Arm ein Therapieversagen mit Hauptmutationen gegen NRTI und bei einem Patienten Raltegravir-resistente HIV festgestellt. In SINGLE kam es bei sechs Patienten unter EFV/TDF/FTC zum Therapieversagen mit NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen, ein Patient entwickelte eine NRTI Hauptmutation.
• -In FLAMINGO, einer offenen, aktiv-kontrollierten Studie, wurden 485 HIV-1-infizierte therapienaive Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 33% der Teilnehmer beider Gruppen erhielten eine ABC/3TC Basistherapie. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 34 Jahren, 15% waren weiblich, 28% nicht-kaukasischer Abstammung, 10% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 3% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Insgesamt war nach 48 Wochen die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Dolutegravir-Gruppe (90%) jener in der DRV/r-Gruppe (83%) überlegen. Der korrigierte Unterschied in Bezug auf den Anteil und das 95% CI war 7,1 (+0,9 +13,2) [p = 0,025]. Zu Woche 96 war die virologische Suppression in der Dolutegravir-Gruppe (80%) jener in der DRV/r-Gruppe (68%) überlegen. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit DTG und 85 Tage im DRV/r-Arm (p <0,001). Die Ansprechraten nach 48 Wochen waren 90% unter Dolutegravir + ABC/3TC und 85% unter DRV/r + ABC/3TC und nach 96 Wochen 82% für Dolutegravir + ABC/3TC und 75% für DRV/r + ABC/3TC. Kein Studienteilnehmer entwickelte behandlungsbedingte primäre Resistenz-Mutationen.
• -Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde in der SPRING-1-Studie (ING112276) belegt, in der nach 96 Wochen 88% der Patienten unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich (n = 51) HIV-1- RNA-Werte <50 Kopien/ml aufwiesen, gegenüber 72% der Patienten in der Efavirenz-Gruppe (n = 50). Unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich wurden bis Woche 96 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert.
• +Über 96 Wochen wurden in den Dolutegravir-Armen von SINGLE und SPRING-2 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert. In SPRING-2 wurde bei vier Patienten im Raltegravir-Arm ein Therapieversagen mit Hauptmutationen gegen NRTI und bei einem Patienten Raltegravir-resistente HIV festgestellt. In SINGLE kam es bei sechs Patienten unter EFV/TDF/FTC zum Therapieversagen mit NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen, ein Patient entwickelte eine NRTI-Hauptmutation.
• +In FLAMINGO, einer offenen, aktiv-kontrollierten Studie, wurden 485 HIV-1-infizierte therapienaive Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 33% der Teilnehmer beider Gruppen erhielten eine ABC/3TC Basistherapie. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 34 Jahren, 15% waren weiblich, 28% nicht-kaukasischer Abstammung, 10% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 3% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Insgesamt war nach 48 Wochen die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Dolutegravir-Gruppe (90%) jener in der DRV/r-Gruppe (83%) überlegen. Der korrigierte Unterschied in Bezug auf den Anteil und das 95% CI war 7,1 (+0,9 +13,2) [p = 0,025]. Zu Woche 96 war die virologische Suppression in der Dolutegravir-Gruppe (80%) jener in der DRV/r-Gruppe (68%) überlegen. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit DTG und 85 Tage im DRV/r-Arm (p <0,001). Die Ansprechraten nach 48 Wochen waren 90% unter Dolutegravir + ABC/3TC und 85% unter DRV/r + ABC/3TC und nach 96 Wochen 82% für Dolutegravir + ABC/3TC und 75% für DRV/r + ABC/3TC. Kein Studienteilnehmer entwickelte behandlungsbedingte primäre Resistenz-Mutationen.
• +Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde in der SPRING-1-Studie (ING112276) belegt, in der nach 96 Wochen 88% der Patienten unter einer Dosis Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich (n = 51) HIV-1- RNA-Werte <50 Kopien/ml aufwiesen, gegenüber 72% der Patienten in der Efavirenz-Gruppe (n = 50). Unter Dolutegravir wurden bis Woche 96 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert.
• -In ARIA (ING117172) – einer randomisierten, offenen, verumkontrollierten, multizentrischen Parallelgruppenstudie zur Untersuchung der Nichtunterlegenheit – erhielten 499 HIV-1-infizierte, ART-naive erwachsene Frauen per Randomisierung im Verhältnis 1:1 jeweils einmal täglich entweder die Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg oder Atazanavir 300 mg plus Ritonavir 100 mg plus Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC Fixdosiskombination). Die Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demographischen Merkmale vergleichbar. Die Patientinnen waren bei Behandlungsbeginn im Median 37 Jahre alt, zu 45% kaukasischer und zu 42% afroamerikanischer/afrikanischer Abstammung, 93% wurden negativ auf eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) getestet, und 84% gehörten der CDC-Klasse A an.
• -Nach 48 Wochen erwies sich die Gesamtvirussuppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Gruppe mit der Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC (82%) als statistisch überlegen gegenüber derjenigen in der Gruppe mit ATV+RTV+TDF/FTC (71%). Der korrigierte Unterschied der entsprechenden Anteile betrug 10,5 (95%-Konfidenzintervall: 3,1% bis 17,8%; p = 0,005).
• +In ARIA (ING117172) – einer randomisierten, offenen, verumkontrollierten, multizentrischen Parallelgruppenstudie zur Untersuchung der Nichtunterlegenheit – erhielten 499 HIV-1-infizierte, ART-naive erwachsene Frauen per Randomisierung im Verhältnis 1:1 jeweils einmal täglich entweder die Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC Filmtabletten 50 mg/600 mg/300 mg oder Atazanavir 300 mg plus Ritonavir 100 mg plus Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC Fixdosiskombination). Die Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demographischen Merkmale vergleichbar. Die Patientinnen waren bei Behandlungsbeginn im Median 37 Jahre alt, zu 45% kaukasischer und zu 42% afroamerikanischer/afrikanischer Abstammung, 93% wurden negativ auf eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) getestet, und 84% gehörten der CDC-Klasse A an.
• +Nach 48 Wochen erwies sich die Gesamtvirussuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) in der Gruppe mit der Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC (82%) als statistisch überlegen gegenüber derjenigen in der Gruppe mit ATV+RTV+TDF/FTC (71%). Der korrigierte Unterschied der entsprechenden Anteile betrug 10,5 (95%-Konfidenzintervall: 3,1% bis 17,8%; p = 0,005).
• -In der SAILING Studie (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, vorbehandelte, Integrase- Inhibitor-naive Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Basisregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32% waren weiblich, 50% nicht-kaukasischer Abstammung, 16% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 46% gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten mindestens eine Zweiklassen-Resistenz auf, bei 49% lag eine Dreiklassen-Resistenz vor.
• +In der SAILING Studie (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, vorbehandelte, Integrase- Inhibitor-naive Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Basisregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32% waren weiblich, 50% nicht-kaukasischer Abstammung, 16% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 46% gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten mindestens eine Zweiklassen-Resistenz auf, bei 49% lag eine Dreiklassen-Resistenz vor.
• -In einer 48-wöchigen, multizentrischen, offenen Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578) wurden pharmakokinetische Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dolutegravir in Kombinationsregimen bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen untersucht.
• -Nach 24 Wochen erreichten 16 von 23 (69%) Jugendlichen (12 bis <18 Jahre) unter der Behandlung mit Dolutegravir einmal täglich (35 mg n = 4, 50 mg n = 19) plus optimierte Basistherapie eine Viruslast unter 50 Kopien/ml.
• +Die Anwendung von Triumeq bei Kindern basiert auf dem Erreichen ähnlicher Expositionen, die sich bei Erwachsenen als wirksam erwiesen haben und wird durch die Ergebnisse aus den pädiatrischen Studien P1093/ING112578 und ARROW (siehe unten) sowie IMPAACT 2019 weiter unterstützt (siehe «Pharmakokinetik, Kinder und Jugendliche»).
• +In einer laufenden 48-wöchigen, multizentrischen, offenen Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578) wurden pharmakokinetische Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dolutegravir in Kombinationsregimen (meist nicht mit ABC/3TC) bei INSTI-naiven HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥4 Wochen bis < 18 Jahren untersucht, die sowohl vor- als auch nicht vorbehandelt waren. Die Teilnehmenden wurden nach Alterskohorten stratifiziert (aufgrund zunehmender internationaler Empfehlungen für die pädiatrische Dosierung wurde die Einschreibung nach Gewichtsklassen vorgenommen); Teilnehmende im Alter von 12 bis unter 18 Jahren wurden in Kohorte I, Teilnehmende im Alter von 6 bis unter 12 Jahren in die Kohorte II eingeschlossen. In beiden Kohorten erreichten 67% (16/24) der Teilnehmenden, welche die empfohlene Dosis (entsprechend Gewicht und Alter) erhielten, HIV-1-RNA-Konzentrationen von unter 50 Kopien pro ml in Woche 48 (Schnappschussalgorithmus).
• +Abacavir und Lamivudin einmal täglich versus zweimal täglich wurden jeweils in Kombination mit einem dritten antiretroviralen Wirkstoff (nicht mit DTG) in einer randomisierten, multizentrischen Studie (ARROW) an HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten untersucht. Die Teilnehmenden, die zu der einmal täglichen Dosis (n = 336) randomisiert waren und mindestens 14 kg und weniger als 20 kg wogen, erhielten Abacavir 300 mg und Lamivudin 150 mg; mindestens 20 kg und weniger als 25 kg wogen, erhielten Abacavir 450 mg und Lamivudin 225 mg und mindestens 25 kg wogen, erhielten Abacavir 600 mg und Lamivudin 300 mg (entweder getrennt oder als Fixdosiskombination). In Woche 96 wiesen 69% der Teilnehmenden, die einmal täglich Abacavir und Lamivudin in Kombination mit einem dritten antiretroviralen Wirkstoff (nicht DTG) erhielten, eine HIV-1-RNA-Konzentration von unter 80 Kopien pro ml auf.
• -Die Triumeq Tablette hat sich als bioäquivalent erwiesen zur Einzeltablette Dolutegravir in Kombination mit einer separat verabreichten Abacavir/Lamivudin-Fixdosiskombination. Dies wurde bei gesunden Probanden in einer Einmaldosis, 2-Weg-Crossover-Bioäquivalenzstudie nachgewiesen, wobei Triumeq (auf nüchternen Magen) im Vergleich zur Kombination aus einer Dolutegravir-Tablette zu 50 mg plus eine Tablette zu 600 mg Abacavir/300 mg Lamivudin (auf nüchternen Magen) untersucht wurde (n=62). Nach der Einnahme von Triumeq zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit waren die Werte der Cmax und der AUC für Dolutegravir im Plasma um 37% bzw. 48% höher als nach der Einnahme von Triumeq im Nüchternzustand. Dies wird als klinisch nicht relevant erachtet. Der Einfluss der Mahlzeit auf die Plasmakonzentration von Abacavir und Lamivudin, den man nach Einnahme von Triumeq zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit beobachtet hat, war den zuvor bei der Fixkombination aus ABC/3TC beobachteten Effekten einer Mahlzeit sehr ähnlich. Die Ergebnisse zeigen, dass Triumeq mit und unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden kann.
• +Die Triumeq Filmtablette hat sich als bioäquivalent erwiesen zur Einzelfilmtablette Dolutegravir in Kombination mit einer separat verabreichten Abacavir/Lamivudin-Fixdosiskombination. Dies wurde bei gesunden Probanden in einer Einmaldosis, 2-Weg-Crossover-Bioäquivalenzstudie nachgewiesen, wobei Triumeq (auf nüchternen Magen) im Vergleich zur Kombination aus einer Dolutegravir-Tablette zu 50 mg plus eine Tablette zu 600 mg Abacavir/300 mg Lamivudin (auf nüchternen Magen) untersucht wurde (n=62).
• +Die relative Bioverfügbarkeit von Abacavir und Lamivudin bei Verabreichung in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist vergleichbar mit der von Filmtabletten, wohingegen die relative Bioverfügbarkeit von Dolutegravir bei Verabreichung in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen im Vergleich zu Filmtabletten etwa 1,7-mal höher ist. Daher sind Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und Triumeq Filmtabletten nicht direkt austauschbar (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Der Einfluss von Speisen auf Triumeq Filmtabletten und Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde untersucht. Im Vergleich zu nüchternen Bedingungen führte die Verabreichung von Triumeq Filmtabletten an gesunde erwachsene Teilnehmenden mit einer fettreichen Mahlzeit zu einer verringerten Cmax für Abacavir und einer erhöhten Cmax und AUC für Dolutegravir. Die Exposition gegenüber Lamivudin wurde durch die Nahrung nicht beeinflusst. Bei einer fettreichen Mahlzeit sank die Cmax von Abacavir um 23 % und die Cmax und AUC von Dolutegravir stiegen um 37 % bzw. 48 %. Im Vergleich zu nüchternen Bedingungen führte die Verabreichung von Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen an gesunde erwachsene Teilnehmenden mit einer fettreichen Mahlzeit zu einem Rückgang der Cmax von Abacavir (55 %), Dolutegravir (29 %) und Lamivudin (36 %). Die AUCs für alle 3 Komponenten wurden durch die Nahrung nicht beeinflusst. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Triumeq Filmtabletten und Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden können.
• -Nach mehrfachen oralen Dosen von Dolutegravir 50 mg einmal täglich sind im Gleichgewicht (Steady-State) die geschätzten pharmakokinetischen Parameter (geometrisches Mittel) 53,6 µg.h/ml für die AUC24, 3,67 µg/ml für die Cmax und 1,11 µg/ml für die C24.
• +Nach mehrfachen oralen Dosen von Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich sind im Gleichgewicht (Steady-State) die geschätzten pharmakokinetischen Parameter (geometrisches Mittel) 53,6 µg.h/ml für die AUC24, 3,67 µg/ml für die Cmax und 1,11 µg/ml für die C24.
• -Triumeq sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min nicht verwendet werden, da bei diesen Patienten zwar keine Anpassung der Dolutegravir- oder Abacavir-Dosis, wohl aber eine Anpassung der Lamivudin-Dosis nötig ist. Zur Behandlung dieser Patienten sollte daher die separaten Einzelpräparate mit Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin verwendet werden.
• +Triumeq sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min nicht verwendet werden, da bei diesen Patienten zwar keine Anpassung der Dolutegravir- oder Abacavir-Dosis, wohl aber eine Anpassung der Lamivudin-Dosis nötig ist. Zur Behandlung dieser Patienten sollte daher die separaten Einzelpräparate mit Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin, verwendet werden.
• -In einer pädiatrischen Studie mit 23 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Jugendlichen (im Alter von 12 bis 18 Jahren) wurde die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei zehn Jugendlichen untersucht. Die Studie zeigte, dass Dolutegravir in der Dosierung 50 mg einmal täglich bei pädiatrischen Patienten zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führt wie bei Erwachsenen mit 50 mg einmal täglich.
• -Es sind nur beschränkte Daten verfügbar zu Jugendlichen, die eine tägliche Dosis von 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin erhalten haben. Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die für Erwachsene berichtet wurden.
• +Die Pharmakokinetik von Triumeq DTG/ABC/3TC Filmtabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei HIV-infizierten, therapienaiven oder therapieerfahrenen Kindern im Alter von bis < 12 Jahren wurde in einer Studie (IMPAACT 2019) untersucht. Die Zwischenergebnisse zeigten, dass die mittlere AUC0-24h, C24h und Cmax von Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin bei den empfohlenen Dosen für DTG/ABC/3TC Filmtabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in fixer Kombination bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Teilnehmenden mit einem Gewicht von mindestens 14 kg bis weniger als 40 kg innerhalb der beobachteten Expositionsbereiche bei den empfohlenen Dosen der einzelnen Produkte bei pädiatrischen und erwachsenen Teilnehmenden lagen.
• +Die Pharmakokinetik von Dolutegravir Filmtabletten und dispergierbare Tabletten bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern im Alter von ≥4 Wochen bis < 18 Jahren wurde in zwei laufenden Studien (P1093/ING112578 und ODYSSEY/201296) untersucht. Die mittlere AUC0-24h und die mittlere C24h von Dolutegravir bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Teilnehmenden mit einem Körpergewicht von mindestens 14 kg waren vergleichbar mit denjenigen bei Erwachsenen nach Gabe von einmal täglich oder zweimal täglich 50 mg. Die mittlere Cmax ist bei der pädiatrischen Anwendung höher, dieser Anstieg wird jedoch als klinisch nicht relevant betrachtet, da die Sicherheitsprofile bei pädiatrischen und erwachsenen Teilnehmenden ähnlich ausfielen.
• +Es liegen pharmakokinetische Daten für Abacavir und Lamivudin bei Kindern und Jugendlichen vor, die die empfohlene Dosierung der oralen Lösung und der Tablettenformulierungen erhalten haben. Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die für Erwachsene berichtet wurden.
• +Bei Kindern und Jugendlichen mit einem Gewicht von 14 kg bis weniger als 40 kg liegen laut populationspharmakokinetischen Modellen und Simulationen die prognostizierten Expositionen (AUC0-24h) von Abacavir und Lamivudin mit Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und Triumeq Filmtabletten bei den empfohlenen Dosen jeweils innerhalb desprognostizierten Expositionsbereichs für die einzelnen Komponenten.
• +
• -Mit Ausnahme eines negativen Invivo-Mikronukleus-Tests bei Ratten für die Kombination aus Abacavir und Lamivudin, liegen keine Daten zu den Wirkungen der Kombination aus Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin an Tieren vor.
• +Mit Ausnahme eines negativen In-vivo-Mikronukleus-Tests bei Ratten für die Kombination aus Abacavir und Lamivudin, liegen keine Daten zu den Wirkungen der Kombination aus Dolutegravir, Abacavir und Lamivudin an Tieren vor.
• -Die Tabletten sind nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• +Die Filmtabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind nicht über 30°C aufzubewahren.
• +Das Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -63283 (Swissmedic).
• +63283, 68920 (Swissmedic).
• -Triumeq: 30 Filmtabletten (A)
• +Triumeq Filmtabletten: 30 Filmtabletten (A)
• +Triumeq Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: 90 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (A)
• +
• -April 2023
• +September 2023