• -Xultophy wird in Kombination mit blutzuckersenkenden Arzneimitteln zur Behandlung von Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Typ 2 Diabetes mellitus ergänzend zu Diät und Bewegung angewendet (Für Studienergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen sowie die Effekte auf kardiovaskuläre Ereignisse siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Xultophy wird in Kombination mit blutzuckersenkenden Arzneimitteln zur Behandlung von Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Typ 2 Diabetes mellitus ergänzend zu Diät und Bewegung angewendet (Für Studienergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen sowie die Effekte auf kardiovaskuläre Ereignisse siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Vor Beginn einer Xultophy-Behandlung sollte der GLP-1-Rezeptoragonist abgesetzt werden. Bei der Umstellung von einem GLP-1-Rezeptoragonist ist die empfohlene Anfangsdosis von Xultophy 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin Degludec/0.6 mg Liraglutide) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Anfangsdosis sollte nicht überschritten werden. Bei Umstellung von einem langwirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten (z.B. mit einmal wöchentlicher Gabe) sollte die verlängerte Wirkung berücksichtigt werden. Die Behandlung mit Xultophy sollte zu dem Zeitpunkt, zu dem die nächste Dosis des langwirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten angewendet werden würde, begonnen werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels während der Umstellung und in den darauffolgenden Wochen wird empfohlen.
• +Vor Beginn einer Xultophy-Behandlung sollte der GLP-1-Rezeptoragonist abgesetzt werden. Bei der Umstellung von einem GLP-1-Rezeptoragonist ist die empfohlene Anfangsdosis von Xultophy 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin Degludec/0.6 mg Liraglutide) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Anfangsdosis sollte nicht überschritten werden. Bei Umstellung von einem langwirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten (z. B. mit einmal wöchentlicher Gabe) sollte die verlängerte Wirkung berücksichtigt werden. Die Behandlung mit Xultophy sollte zu dem Zeitpunkt, zu dem die nächste Dosis des langwirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten angewendet werden würde, begonnen werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels während der Umstellung und in den darauffolgenden Wochen wird empfohlen.
• -Eine Therapie mit einem anderen Insulinregime muss vor Aufnahme einer Xultophy Therapie abgesetzt werden. Bei der Umstellung von jeglichem anderen Insulinregime, das eine Basalinsulin-Komponente enthält, beträgt die empfohlene anfängliche Dosis von Xultophy 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin Degludec und 0.6 mg Liraglutide) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Anfangsdosis sollte nicht überschritten werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels während der Umstellung und in den darauffolgenden Wochen wird empfohlen.
• +Eine Therapie mit einem anderen Insulinregime muss vor Aufnahme einer Xultophy Therapie abgesetzt werden. Bei der Umstellung von jeglichem anderen Insulinregime, das eine Basalinsulin-Komponente enthält, beträgt die empfohlene anfängliche Dosis von Xultophy 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin Degludec und 0.6 mg Liraglutide) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Anfangsdosis sollte nicht überschritten werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels während der Umstellung und in den darauffolgenden Wochen wird empfohlen.
• -Xultophy wird subkutan in den Oberschenkel, den Oberarm oder die Bauchdecke injiziert. Die Einstichstelle ist bei jeder Injektion innerhalb derselben Körperregion zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Für weitere Hinweise zur Handhabung siehe unter «Hinweise für die Handhabung» in Rubrik «Sonstige Hinweise».
• +Xultophy wird subkutan in den Oberschenkel, den Oberarm oder die Bauchdecke injiziert. Die Einstichstelle ist bei jeder Injektion innerhalb derselben Körperregion zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Für weitere Hinweise zur Handhabung siehe unter «Hinweise für die Handhabung» in «Sonstige Hinweise».
• -Beim insulinbehandelten Diabetiker besteht grundsätzlich das Risiko leichter oder schwerer Hypoglykämien. Dies kann die Aufmerksamkeit und insbesondere die Sicherheit beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt besonders zu Beginn der Behandlung, bei Präparatewechsel oder unregelmässiger Nahrungsaufnahme sowie allgemein bei nicht optimaler Stoffwechseleinstellung, wo es zu starken Blutzuckerschwankungen, unter anderem auch zu Hypoglykämien kommen kann. Es muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass eine Alkoholeinnahme diese Gefährdung zusätzlich erhöht (Hemmung der hepatischen Glukoneogenese). Ebenso ist bei früher durchgemachten schweren Hypoglykämien das Risiko grösser, dass sich solche wiederholen. Um einer Hypoglykämie frühzeitig begegnen zu können, ist der Patient zu instruieren, immer Traubenzucker, Würfelzucker o.ä. mit sich zu führen. Er soll auch seinen Diabetikerausweis bei sich haben.
• +Beim insulinbehandelten Diabetiker besteht grundsätzlich das Risiko leichter oder schwerer Hypoglykämien. Dies kann die Aufmerksamkeit und insbesondere die Sicherheit beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt besonders zu Beginn der Behandlung, bei Präparatewechsel oder unregelmässiger Nahrungsaufnahme sowie allgemein bei nicht optimaler Stoffwechseleinstellung, wo es zu starken Blutzuckerschwankungen, unter anderem auch zu Hypoglykämien kommen kann. Es muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass eine Alkoholeinnahme diese Gefährdung zusätzlich erhöht (Hemmung der hepatischen Glukoneogenese). Ebenso ist bei früher durchgemachten schweren Hypoglykämien das Risiko grösser, dass sich solche wiederholen. Um einer Hypoglykämie frühzeitig begegnen zu können, ist der Patient zu instruieren, immer Traubenzucker, Würfelzucker o. ä. mit sich zu führen. Er soll auch seinen Diabetikerausweis bei sich haben.
• -Patienten mit deutlich gebesserter Stoffwechsellage (z.B. aufgrund einer intensivierten Insulintherapie) können unter Umständen eine Veränderung der Hypoglykämie-Warnsymptome erfahren und sind entsprechend zu beraten. Bei schon lange von Diabetes betroffenen Patienten verschwinden möglicherweise die üblichen Warnsymptome.
• +Patienten mit deutlich gebesserter Stoffwechsellage (z. B. aufgrund einer intensivierten Insulintherapie) können unter Umständen eine Veränderung der Hypoglykämie-Warnsymptome erfahren und sind entsprechend zu beraten. Bei schon lange von Diabetes betroffenen Patienten verschwinden möglicherweise die üblichen Warnsymptome.
• -β-Blocker können die üblichen Hypoglykämie-Warnsymptome abschwächen, bzw. maskieren. Marihuana-Konsum kann möglicherweise eine Verschlechterung der Glukosetoleranz bewirken. (Andere illegale Substanzen wurden nicht getestet; andere Interaktionen s. Rubrik «Interaktionen»).
• +β-Blocker können die üblichen Hypoglykämie-Warnsymptome abschwächen, bzw. maskieren. Marihuana-Konsum kann möglicherweise eine Verschlechterung der Glukosetoleranz bewirken. (Andere illegale Substanzen wurden nicht getestet; andere Interaktionen siehe «Interaktionen»).
• -Bei Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten wurden Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet.
• -Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, sollte Xultophy abgesetzt werden; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Xultophy nicht wiederaufgenommen werden. Eine isolierte Erhöhung der Pankreasenzyme unter der Behandlung mit Xultophy (ohne charakteristische Symptomatik) manifestiert nicht zwingend eine akute Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Schilddrüsennebenwirkungen
• -In klinischen Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten, einschliesslich Liraglutide, wurde über unerwünschte Ereignisse in Zusammenhang mit der Schilddrüse (z.B. Struma) berichtet, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Schilddrüsenerkrankung. Xultophy sollte bei diesen Patienten deshalb mit Vorsicht eingesetzt werden.
• +Akute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptor Agonisten beobachtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Xultophy abzusetzen; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, ist die Behandlung mit Xultophy nicht wiederaufzunehmen. Eine isolierte Erhöhung der Pankreasenzyme unter der Behandlung mit Xultophy (ohne charakteristische Symptomatik) manifestiert nicht zwingend eine akute Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Schilddrüsenerkrankungen
• +In klinischen Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten, einschliesslich Liraglutide, wurde über unerwünschte Ereignisse in Zusammenhang mit der Schilddrüse (z. B. Struma) berichtet, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Schilddrüsenerkrankung. Xultophy sollte bei diesen Patienten deshalb mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Der Patient muss instruiert werden, vor jeder Injektion die Etikette des Pens zu überprüfen um die versehentliche Verwechslung von Xultophy mit einem anderen Diabetesmedikament zur Injektion zu verhindern.
• +Der Patient muss instruiert werden, vor jeder Injektion die Etikette des Pens zu überprüfen, um die versehentliche Verwechslung von Xultophy mit einem anderen Diabetesmedikament zur Injektion zu verhindern.
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Stadien I–II liegen nur begrenzte Erfahrungen vor und Xultophy sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden. Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association) Stadien IV und eine Anwendung von Xultophy kann deshalb bei diesen Patienten nicht empfohlen werden.
• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Stadien I–II liegen nur begrenzte Erfahrungen vor und Xultophy sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden. Es gibt keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des NYHA (New York Heart Association) Stadiums IV, daher wird die Anwendung von Xultophy bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Xultophy enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, das Arzneimittel ist daher nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -oralen Antidiabetika; ACE-Hemmern (z.B. Captopril und Enalapril); antiarrhythmischen Substanzen wie Disopyramid; α-Blockern und Clonidin; SSRI; Fenfluramine; MAO-Hemmern; trizyklischen Antidepressiva; Salicylaten und (selten) anderen NSAIDs; Fibraten; Tetracyclinen; Pentamidin (Hypoglykämie; gelegentlich mit nachfolgender Hyperglykämie); Anti-Malariamitteln (Chinin, Chloroquin, Mefloquin); Sulfonamiden (z.B. Cotrimoxazol); Cimetidin und Ranitidin.
• +oralen Antidiabetika; ACE-Hemmern (z. B. Captopril und Enalapril); antiarrhythmischen Substanzen wie Disopyramid; α-Blockern und Clonidin; SSRI; Fenfluramine; MAO-Hemmern; trizyklischen Antidepressiva; Salicylaten und (selten) anderen NSAIDs; Fibraten; Tetracyclinen; Pentamidin (Hypoglykämie; gelegentlich mit nachfolgender Hyperglykämie); Anti-Malariamitteln (Chinin, Chloroquin, Mefloquin); Sulfonamiden (z. B. Cotrimoxazol); Cimetidin und Ranitidin.
• -Orale Kontrazeptiva und andere Oestrogen- oder Progestagen-Präparate, Korticosteroide und ACTH; GH (Somatotropin); Danazol; Schilddrüsenhormone; Sympathikomimetika (vor allem β2-Sympathikomimetika wie Ritodrin, Salbutamol, Terbutalin, aber auch α-selektive Sympathikomimetika, sowie nicht selektive wie Epinephrin); Diazoxid; Nikotinsäure und -derivate; Chlorpromazin (vor allem in hohen Dosen) und andere Phenothiazin-Derivate; Diuretika (z.B. Thiazid-Diuretika, Indapamid und Furosemid); anti-retrovirale Substanzen; Immunsuppressive Substanzen (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus), atypische Antipsychotika.
• +Orale Kontrazeptiva und andere Oestrogen- oder Progestagen-Präparate, Korticosteroide und ACTH; GH (Somatotropin); Danazol; Schilddrüsenhormone; Sympathikomimetika (vor allem β2-Sympathikomimetika wie Ritodrin, Salbutamol, Terbutalin, aber auch α-selektive Sympathikomimetika, sowie nicht selektive wie Epinephrin); Diazoxid; Nikotinsäure und -derivate; Chlorpromazin (vor allem in hohen Dosen) und andere Phenothiazin-Derivate; Diuretika (z. B. Thiazid-Diuretika, Indapamid und Furosemid); anti-retrovirale Substanzen; Immunsuppressive Substanzen (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus), atypische Antipsychotika.
• -Das Potential von Liraglutide zur Beteiligung an pharmakokinetischen Arzneimittel-Wechselwirkungen, die mit Cytochrom P450 (CYP) und der Bindung an Plasmaproteine in Zusammenhang stehen, hat sich als sehr gering erwiesen.
• +Das Potential von Liraglutide zur Beteiligung an pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen, die mit Cytochrom P450 (CYP) und der Bindung an Plasmaproteine in Zusammenhang stehen, hat sich als sehr gering erwiesen.
• -Es gibt keine klinische Erfahrung mit Xultophy bei stillenden Frauen. Es ist nicht bekannt, ob Insulin Degludec oder Liraglutide in die Muttermilch übertritt. Aufgrund mangelnder Erfahrung soll Xultophy während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Bei Ratten wurde Insulin Degludec in der Muttermilch nachgewiesen, allerdings in niedrigerer Konzentration als im Plasma. Tierstudien haben ergeben, dass Liraglutide und strukturell eng verwandte Metaboliten in geringem Mass in die Milch übergehen.
• +Es gibt keine klinische Erfahrung mit Xultophy bei stillenden Frauen. Es ist nicht bekannt, ob Insulin Degludec oder Liraglutide in die Muttermilch übertritt.
• +Bei Ratten wurde Insulin Degludec in der Muttermilch nachgewiesen, allerdings in niedrigerer Konzentration als im Plasma. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass der Übergang von Liraglutide und strukturell eng verwandten Metaboliten in die Muttermilch gering ist. Aufgrund mangelnder Erfahrung soll Xultophy während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Die Konzentrations- und die Reaktionsfähigkeit des Patienten können als Folge einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z.B. beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.
• +Die Konzentrations- und die Reaktionsfähigkeit des Patienten können als Folge einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.
• -Xultophy wurde im klinischen Entwicklungsprogramm an ungefähr 1900 Patienten getestet und zeigte keine erhöhte Häufung von spezifischen unerwünschten Wirkungen verglichen mit den zwei Einzelkomponenten Insulin Degludec und Liraglutide.
• +Xultophy wurde im klinischen Entwicklungsprogramm an ungefähr 1'900 Patienten getestet und zeigte keine erhöhte Häufung von spezifischen unerwünschten Wirkungen verglichen mit den zwei Einzelkomponenten Insulin Degludec und Liraglutide.
• -Tabellarisch aufgelistete Nebenwirkungen
• -Die unten in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeiten zusammengefasst. Die Häufigkeitsklassen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der bekannten Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen in den kontrollieren Phase 3 Studien
• -Organklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
• +Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• +Die unten in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeiten zusammengefasst. Die Häufigkeitsklassen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der bekannten Daten nicht abschätzbar).
• +Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen in den kontrollieren Phase 3 Studien und aus Postmarketing Berichten
• +Systemorganklassen gemäss MedDRA Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
• -Erkrankungen des Nervensystems Häufig Schwindelgefühl
• +Erkrankungen des Nervensystems Häufig Schwindelgefühl†
• -Nicht bekannt Verzögerte Magenentleerung
• +Nicht bekannt Verzögerte Magenentleerung† Darmverschluss†
• +Nicht bekannt Anstiege von Leberenzymkonzentrationen†, Hyperbilirubinämie†, Cholestase†, Hepatitis†
• -Nicht bekannt Kutane Amyloidose**
• +Nicht bekannt Kutane Amyloidose†
• -* Häufigkeit basierend auf den kontrollierten Phase-3a-Langzeitstudien mit Victoza®, da keine Meldungen aus kontrollierten Phase-3-Studien mit Xultophy vorliegen
• -** Arzneimittelnebenwirkung aus Meldungen nach Markteinführung
• +* Häufigkeit basierend auf den kontrollierten Phase-3a-Langzeitstudien mit Victoza, da keine Meldungen aus kontrollierten Phase-3-Studien mit Xultophy vorliegen
• +† Arzneimittelnebenwirkung aus Meldungen nach Markteinführung
• -Lipodystrophie (einschliesslich Lipohypertrophie, Lipoatrophie) und kutane Amyloidose können an der Injektionsstelle auftreten und die lokale Insulinresorption verzögern. Ein regelmässiges Wechseln der Injektionsstelle innerhalb des jeweiligen Injektionsbereichs kann helfen, diese Reaktionen zu reduzieren oder zu verhindern (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Lipodystrophie (einschliesslich Lipohypertrophie, Lipoatrophie) und kutane Amyloidose können an der Injektionsstelle auftreten und die lokale Insulinresorption verzögern. Ein regelmässiges Wechseln der Injektionsstelle innerhalb des jeweiligen Injektionsbereichs kann helfen, diese Reaktionen zu reduzieren oder zu verhindern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -ATC-Code: A10AE56
• +ATC-Code
• +A10AE56
• -GLP-1 ist ein physiologischer Regulator von Appetit und Nahrungsaufnahme. GLP-1-Rezeptoren (GLP-1R) kommen in verschiedenen Hirnregionen vor, die an der Appetitregulation beteiligt sind. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Liraglutide nach peripherer Verabreichung in Hirnregionen aufgenommen wird, die an der Regulation des Appetits beteiligt sind, wie z.B. den Hypothalamus. Die Aktivierung von GLP-1-Rezeptoren in diesen Hirnarealen verstärkte die Sättigung, verringerte Hungersignale und induzierte letztlich eine Abnahme des Körpergewichts.
• +GLP-1 ist ein physiologischer Regulator von Appetit und Nahrungsaufnahme. GLP-1-Rezeptoren (GLP-1R) kommen in verschiedenen Hirnregionen vor, die an der Appetitregulation beteiligt sind. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Liraglutide nach peripherer Verabreichung in Hirnregionen aufgenommen wird, die an der Regulation des Appetits beteiligt sind, wie z. B. den Hypothalamus. Die Aktivierung von GLP-1-Rezeptoren in diesen Hirnarealen verstärkte die Sättigung, verringerte Hungersignale und induzierte letztlich eine Abnahme des Körpergewichts.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy bei Hinzugabe zu Sulfonylharnstoff alleine oder in Kombination mit Metformin wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden, Treat-to-Target-Studie mit 435 Patienten untersucht, von denen 289 mit Xultophy behandelt wurden. 259/289 erhielten Xultophy plus Metformin plus Sulfonylharnstoffe, 30/289 Xultophy plus Sulfonylharnstoffe, ohne Metformin. Die Anfangsdosis von Xultophy betrug 10 Dosisschritte, und die Dosis wurde zweimal wöchentlich gemäss obenstehender Tabelle 2 mit einem Titrationsziel von 4-6 mmol/L titriert.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy bei Hinzugabe zu Sulfonylharnstoff alleine oder in Kombination mit Metformin wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden, Treat-to-Target-Studie mit 435 Patienten untersucht, von denen 289 mit Xultophy behandelt wurden. 259/289 erhielten Xultophy plus Metformin plus Sulfonylharnstoffe, 30/289 Xultophy plus Sulfonylharnstoffe, ohne Metformin. Die Anfangsdosis von Xultophy betrug 10 Dosisschritte, und die Dosis wurde zweimal wöchentlich gemäss obenstehender Tabelle 2 mit einem Titrationsziel von 4-6 mmol/l titriert.
• -In einer offenen Studie, in der die Wirksamkeit und die Sicherheit von Xultophy und Insulin Glargin U100 jeweils als Zusatz zu SGLT2i ± OAD verglichen wurden, war Xultophy Insulin Glargin überlegen hinsichtlich der Verminderung des durchschnittlichen HbA1c nach 26 Wochen. Unter Xultophy wurde eine Verminderung von 1,9% (von 8,2% auf 6,3%) und unter Insulin Glargin von 1,7% (von 8,4% auf 6,7%) erreicht, was einer geschätzten Behandlungsdifferenz von -0,36% [-0,50; -0,21] entspricht.
• -Unter Xultophy veränderte sich das durchschnittliche Körpergewicht im Vergleich zum Ausgangswert nicht, während es bei Patienten, die mit Insulin Glargin behandelt wurden, zu einer durchschnittlichen Gewichtszunahme von 2,0 kg kam (geschätzte Behandlungsdifferenz von -1,92 kg [95% KI: -2,64; -1,19]). In der Xultophy-Gruppe lag der Anteil der Patienten, bei denen es zu einer schweren oder mittels Blutzuckermessung bestätigten symptomatischen Hypoglykämie kam, bei 12,9% und in der Insulin Glargin-Gruppe bei 19,5% (geschätzte Behandlungsratio von 0,42 [95% KI: 0,23; 0,75]). Die durchschnittliche tägliche Insulindosis lag am Ende der Studie bei Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden, bei 36 Einheiten und bei Patienten, die mit Insulin Glargin behandelt wurden, bei 54 Einheiten.
• +In einer offenen Studie, in der die Wirksamkeit und die Sicherheit von Xultophy und Insulin Glargin U100 jeweils als Zusatz zu SGLT2i ± OAD verglichen wurden, war Xultophy Insulin Glargin überlegen hinsichtlich der Verminderung des durchschnittlichen HbA1c nach 26 Wochen. Unter Xultophy wurde eine Verminderung von 1.9% (von 8.2% auf 6.3%) und unter Insulin Glargin von 1.7% (von 8.4% auf 6.7%) erreicht, was einer geschätzten Behandlungsdifferenz von -0.36% [-0.50; -0.21] entspricht.
• +Unter Xultophy veränderte sich das durchschnittliche Körpergewicht im Vergleich zum Ausgangswert nicht, während es bei Patienten, die mit Insulin Glargin behandelt wurden, zu einer durchschnittlichen Gewichtszunahme von 2,0 kg kam (geschätzte Behandlungsdifferenz von -1.92 kg [95% KI: -2.64; -1.19]). In der Xultophy-Gruppe lag der Anteil der Patienten, bei denen es zu einer schweren oder mittels Blutzuckermessung bestätigten symptomatischen Hypoglykämie kam, bei 12.9% und in der Insulin Glargin-Gruppe bei 19.5% (geschätzte Behandlungsratio von 0.42 [95% KI: 0.23; 0.75]). Die durchschnittliche tägliche Insulindosis lag am Ende der Studie bei Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden, bei 36 Einheiten und bei Patienten, die mit Insulin Glargin behandelt wurden, bei 54 Einheiten.
• -* Bestätigte Hypoglykämie definiert als schwere Hypoglykämie (Episode, welche die Hilfe einer anderen Person erforderlich macht) und/oder schwache Hypoglykämien (Plasmaglukose <3,1 mmol/L, unabhängig von Symptomen).
• +* Bestätigte Hypoglykämie definiert als schwere Hypoglykämie (Episode, welche die Hilfe einer anderen Person erforderlich macht) und/oder schwache Hypoglykämien (Plasmaglukose <3,1 mmol/l, unabhängig von Symptomen).
• -Im Xultophy- bzw. Basal-/Bolus-Arm erreichten nach 26-wöchiger Behandlung 57,6% bzw. 33,5% einen HbA1c-Zielwert <7% ohne schwere oder durch Blutzuckerwerte bestätigte, symptomatische, hypoglykämische Episoden (p<0.0001).
• +Im Xultophy- bzw. Basal-/Bolus-Arm erreichten nach 26-wöchiger Behandlung 57.6% bzw. 33.5% einen HbA1c-Zielwert <7% ohne schwere oder durch Blutzuckerwerte bestätigte, symptomatische, hypoglykämische Episoden (p<0.0001).
• -Die Rate schwerer Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition lag bei 0,02 (3 Patienten von 252) für Xultophy und bei 0,08 (4 Patienten von 253) für das Basal-/Bolusschemata.
• -Die Rate der nächtlichen schweren oder durch Blutzuckerwerte bestätigten, symptomatischen, hypoglykämischen Episoden war mit Xultophy statistisch signifikant niedriger als beim Basal-/Bolusschemata (geschätztes Behandlungsverhältnis 0,08, p <0,0001).
• +Die Rate schwerer Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition lag bei 0.02 (3 Patienten von 252) für Xultophy und bei 0.08 (4 Patienten von 253) für das Basal-/Bolusschemata.
• +Die Rate der nächtlichen schweren oder durch Blutzuckerwerte bestätigten, symptomatischen, hypoglykämischen Episoden war mit Xultophy statistisch signifikant niedriger als beim Basal-/Bolusschemata (geschätztes Behandlungsverhältnis 0.08, p <0.0001).
• -*Schwere oder durch Blutzuckerwerte bestätigte, symptomatische Hypoglykämie ist definiert als Episode, die die Hilfestellung einer anderen Person erfordert, die aktiv Kohlenhydrate oder Glucagon verabreicht oder andere korrektive Handlungen durchführt, oder als eine Episode, die durch einen Blutzuckerwert im Plasma von <3,1 mmol/l (56 mg/dl) bestätigt wird und mit für Hypoglykämie typischen Symptomen einhergeht.
• -A Nichtunterlegenheit von Xultophy gegenüber dem Vergleichspräparat bestätigender Endpunkt (Bereich 0,3%). p <0,0001
• -B Überlegenheit von Xultophy gegenüber dem Vergleichspräparat bestätigender Endpunkt. p <0,0001. Vergleich mit optimierter Basalinsulintherapie
• +*Schwere oder durch Blutzuckerwerte bestätigte, symptomatische Hypoglykämie ist definiert als Episode, die die Hilfestellung einer anderen Person erfordert, die aktiv Kohlenhydrate oder Glucagon verabreicht oder andere korrektive Handlungen durchführt, oder als eine Episode, die durch einen Blutzuckerwert im Plasma von <3.1 mmol/l (56 mg/dl) bestätigt wird und mit für Hypoglykämie typischen Symptomen einhergeht.
• +A Nichtunterlegenheit von Xultophy gegenüber dem Vergleichspräparat bestätigender Endpunkt (Bereich 0.3%). p <0.0001
• +B Überlegenheit von Xultophy gegenüber dem Vergleichspräparat bestätigender Endpunkt. p <0.0001.
• +Vergleich mit optimierter Basalinsulintherapie
• -54,3% der Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden, erreichten einen HbA1c-Zielwert von <7% ohne bestätigte hypoglykämische Episoden gegenüber 29,4% der Patienten, die mit Insulin Glargin behandelt wurden (Odds-Verhältnis 3,24; p <0,001).
• +54.3% der Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden, erreichten einen HbA1c-Zielwert von <7% ohne bestätigte hypoglykämische Episoden gegenüber 29.4% der Patienten, die mit Insulin Glargin behandelt wurden (Odds-Verhältnis 3.24; p <0.001).
• -Die Rate schwerer Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition (Anteil der Patienten) betrug 0,00 (0 Patienten von 278) für Xultophy und 0,01 (1 Patient von 279) für Insulin Glargin. Die Rate der nächtlichen Hypoglykämien war mit Xultophy signifikant niedriger gegenüber Insulin Glargin (geschätztes Behandlungsverhältnis 0,17; p <0,001).
• +Die Rate schwerer Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition (Anteil der Patienten) betrug 0.00 (0 Patienten von 278) für Xultophy und 0.01 (1 Patient von 279) für Insulin Glargin. Die Rate der nächtlichen Hypoglykämien war mit Xultophy signifikant niedriger gegenüber Insulin Glargin (geschätztes Behandlungsverhältnis 0,17; p <0,001).
• -48,7% der Patienten erreichten einen HbA1c-Zielwert <7% ohne bestätigte hypoglykämische Episoden; dieser Anteil war signifikant höher als der bei den mit Insulin degludec behandelten Patienten (15,6%, Odds-Verhältnis 5,57; p <0,0001).
• +48.7% der Patienten erreichten einen HbA1c-Zielwert <7% ohne bestätigte hypoglykämische Episoden; dieser Anteil war signifikant höher als der bei den mit Insulin degludec behandelten Patienten (15.6%, Odds-Verhältnis 5.57; p <0.0001).
• -Ausgangswert→Studienende 8,4→6,6 8,2→7,1 8,7→6,9 8,8→8,0
• -Änderung im Mittel -1,81 -1,13 -1,90 -0,89
• -Geschätzte Differenz -0,59AB [-0,74; -0,45] -1,05AB [-1,25; -0,84]
• +Ausgangswert→Studienende 8.4→6,6 8.2→7.1 8.7→6.9 8.8→8.0
• +Änderung im Mittel -1.81 -1.13 -1.90 -0.89
• +Geschätzte Differenz -0.59AB [-0.74; -0.45] -1.05AB [-1.25; -0.84]
• -Alle Patienten 71,6 47,0
• -Geschätztes Odds-Verhältnis 3,45B [2,36; 5,05]
• -Rate bestätigter Hypoglykämien* pro Patientenjahr der Exposition (Prozentsatz der Patienten) 2,23 (28,4%) 5,05 (49,1%) 1,53 (24,1%) 2,63 (24,6%)
• -Geschätztes Verhältnis 0,43AB [0,30;0,61] 0,66 [0,39; 1,13]
• +Alle Patienten 71.6 47.0
• +Geschätztes Odds-Verhältnis 3.45B [2.36; 5.05]
• +Rate bestätigter Hypoglykämien* pro Patientenjahr der Exposition (Prozentsatz der Patienten) 2.23 (28.4%) 5.05 (49.1%) 1.53 (24.1%) 2.63 (24.6%)
• +Geschätztes Verhältnis 0.43AB [0.30;0.61] 0.66 [0.39; 1.13]
• -Ausgangswert→Studienende 88,3→86,9 87,3→89,1
• -Änderung im Mittel -1,4 1,8
• -Geschätzte Differenz -3,20AB [-3,77; -2,64]
• +Ausgangswert→Studienende 88.3→86.9 87.3→89.1
• +Änderung im Mittel -1.4 1.8
• +Geschätzte Differenz -3.20AB [-3.77; -2.64]
• -Ausgangswert→Studienende 8,9→6,1 8,9→6,1
• -Änderung im Mittel -2,83 -2,77
• -Geschätzte Differenz -0,01 [-0,35;0,33]
• +Ausgangswert→Studienende 8.9→6.1 8.9→6.1
• +Änderung im Mittel -2.83 -2.77
• +Geschätzte Differenz -0.01 [-0.35;0.33]
• -Liraglutide (mg) 1,5 - 1,7 -
• -Geschätzte Differenz, Basalinsulin Dosis -25,47B [-28,90;-22,05] -0,02 [-1,88; 1,84]
• +Liraglutide (mg) 1.5 - 1.7 -
• +Geschätzte Differenz, Basalinsulin Dosis -25.47B [-28.90; -22.05] -0.02 [-1.88; 1.84]
• -A Endpunkt mit bestätigter Überlegenheit von Xultophy gegenüber dem Vergleichspäparat
• -B p <0,0001
• -C p <0,05
• +A Endpunkt mit bestätigter Überlegenheit von Xultophy gegenüber dem Vergleichspräparat
• +B p <0.0001
• +C p <0.05
• -Liraglutide (Victoza®)
• +Liraglutide (Victoza)
• -Die LEADER Studie (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) untersuchte die Häufigkeit schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall) in 9'340 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 Diabetes und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko. Randomisiert (1:1) wurden die Patienten zusätzlich zur Standardtherapie entweder mit bis zu 1,8 mg Liraglutide täglich (4'668) oder Placebo (4'672) behandelt (mediane Behandlungsdauer zirka 3,5 Jahre). Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines MACE. Die geschätzte Hazard Ratio für die Zeit bis zur ersten MACE wurde durch Liraglutide in der untersuchten Dosierung signifikant reduziert (Hazard Ratio [95% KI]: 0,87 [0,78; 0,97]).
• -Eine Senkung des HbA1c-Wertes von Baseline zu Monat 36 wurde mit Liraglutid im Vergleich zu Placebo zusätzlich zur Standardtherapie beobachtet (-1,16% vs. -0,77%; geschätzte Behandlungsdifferenz [ETD] -0,40% [-0,45; -0,34]).
• +Die LEADER Studie (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) untersuchte die Häufigkeit schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall) in 9'340 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 Diabetes und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko. Randomisiert (1:1) wurden die Patienten zusätzlich zur Standardtherapie entweder mit bis zu 1.8 mg Liraglutide täglich (4'668) oder Placebo (4'672) behandelt (mediane Behandlungsdauer zirka 3.5 Jahre). Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines MACE. Die geschätzte Hazard Ratio für die Zeit bis zur ersten MACE wurde durch Liraglutide in der untersuchten Dosierung signifikant reduziert (Hazard Ratio [95% KI]: 0.87 [0.78; 0.97]).
• +Eine Senkung des HbA1c-Wertes von Baseline zu Monat 36 wurde mit Liraglutid im Vergleich zu Placebo zusätzlich zur Standardtherapie beobachtet (-1.16% vs. -0.77%; geschätzte Behandlungsdifferenz [ETD] -0.40% [-0.45; -0.34]).
• -Die LEADER-Primäranalyse wurde für 2'118 Patienten, die bei Baseline ein langwirksames Insulin erhielten, wiederholt, um die Anwendbarkeit des Ergebnisses der Primäranalyse für die Kombination aus Liraglutide und langwirksamem Insulin zu bestimmen. Die Baseline-Charakteristika dieser Subgruppe waren vergleichbar mit der der Gesamtpopulation. Die Ergebnisse der post-hoc-Analyse für die Zeit bis zum ersten MACE waren konsistent mit der LEADER-Primäranalyse (geschätzte HR [95% KI] in der Subgruppe: 0,82 [0,66; 1,03]).
• -Insulin Degludec (Tresiba®)
• +Die LEADER-Primäranalyse wurde für 2'118 Patienten, die bei Baseline ein langwirksames Insulin erhielten, wiederholt, um die Anwendbarkeit des Ergebnisses der Primäranalyse für die Kombination aus Liraglutide und langwirksamem Insulin zu bestimmen. Die Baseline-Charakteristika dieser Subgruppe waren vergleichbar mit der der Gesamtpopulation. Die Ergebnisse der post-hoc-Analyse für die Zeit bis zum ersten MACE waren konsistent mit der LEADER-Primäranalyse (geschätzte HR [95% KI] in der Subgruppe: 0.82 [0.66; 1.03]).
• +Insulin Degludec (Tresiba)
• -Bei der DEVOTE Studie (Trial Comparing Cardiovascular Safety of Insulin Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events) handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie, bei der die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin Degludec mit derjenigen von Insulin Glargin (100 Einheiten/ml) bei 7'637 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und einem hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verglichen wurde. Die Dauer der Studie war «ereignisgesteuert», d.h., sie dauerte bis ≥633 Ereignisse erreicht waren. Die Behandlungsdauer betrug im Median 1.83 Jahre, die Beobachtungszeit im Median 1.99 Jahre.
• -Gegenstand der Primäranalyse war die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schweren kardiovaskulären Ereignisses (MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall). Die Primäranalyse ergab eine geschätzte HR [95% KI] für Insulin Degludec im Vergleich zu Insulin Glargin von 0,91 [0,78; 1,06].
• -Der Ausgangswert von HbA1c betrug in beiden Behandlungsgruppen 8,4% und nach 2 Jahren lag der HbA1c bei 7,5% sowohl für Insulin Degludec als auch für Insulin Glargin.
• +Bei der DEVOTE Studie (Trial Comparing Cardiovascular Safety of Insulin Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events) handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie, bei der die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin Degludec mit derjenigen von Insulin Glargin (100 Einheiten/ml) bei 7'637 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verglichen wurde. Die Dauer der Studie war «ereignisgesteuert», d.h. sie dauerte bis ≥633 Ereignisse erreicht waren. Die Behandlungsdauer betrug im Median 1.83 Jahre, die Beobachtungszeit im Median 1.99 Jahre.
• +Gegenstand der Primäranalyse war die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schweren kardiovaskulären Ereignisses (MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall). Die Primäranalyse ergab eine geschätzte HR [95% KI] für Insulin Degludec im Vergleich zu Insulin Glargin von 0.91 [0.78; 1.06].
• +Der Ausgangswert von HbA1c betrug in beiden Behandlungsgruppen 8.4% und nach 2 Jahren lag der HbA1c bei 7.5% sowohl für Insulin Degludec als auch für Insulin Glargin.
• -Die Baseline-Charakteristika der 436 Patienten, die bei Baseline mit Liraglutide behandelt wurden, waren vergleichbar mit jenen der 7'201 Patienten, die bei Baseline nicht Liraglutide behandelt wurden. Die Post-hoc-Analyse der Zeit bis zum ersten MACE ergab eine geschätzte HR [95% KI] von 0,65 [0,45; 0,96] für die Liraglutide-behandelte Patienten im Vergleich zu Patienten, die nicht mit Liraglutide behandelt wurden.
• +Die Baseline-Charakteristika der 436 Patienten, die bei Baseline mit Liraglutide behandelt wurden, waren vergleichbar mit jenen der 7'201 Patienten, die bei Baseline nicht Liraglutide behandelt wurden. Die Post-hoc-Analyse der Zeit bis zum ersten MACE ergab eine geschätzte HR [95% KI] von 0.65 [0.45; 0.96] für die Liraglutide-behandelte Patienten im Vergleich zu Patienten, die nicht mit Liraglutide behandelt wurden.
• -In der LEADER Studie umfassten mikrovaskuläre Ereignisse die Nephropathie und Retinopathie. Die Analyse der Zeit bis zum ersten mikrovaskulären Ereignis unter Liraglutide im Vergleich zum Placebo wies eine HR von 0.84 [0.73, 0.97] auf. Die HR für Liraglutide vs. Placebo betrug 0.78 [0.67, 0.92] hinsichtlich der Zeit bis zum ersten Auftreten der Nephropathie und 1.15 [0.87, 1.52] bis zum ersten Auftreten der Retinopathie.
• +In der LEADER Studie umfassten mikrovaskuläre Ereignisse die Nephropathie und Retinopathie. Die Analyse der Zeit bis zum ersten mikrovaskulären Ereignis unter Liraglutide im Vergleich zum Placebo wies eine HR von 0.84 [0.73; 0.97] auf. Die HR für Liraglutide vs. Placebo betrug 0.78 [0.67; 0.92] hinsichtlich der Zeit bis zum ersten Auftreten der Nephropathie und 1.15 [0.87; 1.52] bis zum ersten Auftreten der Retinopathie.
• -Nach der ersten Anwendung kann das Arzneimittel während 21 Tagen bei einer maximalen Temperatur von 30 °C oder im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden. Das Arzneimittel muss 21 Tage nach dem ersten Öffnen entsorgt werden. Bei Nichtgebrauch die Verschlusskappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Nach der ersten Anwendung kann das Arzneimittel während 21 Tagen bei einer maximalen Temperatur von 30°C oder im Kühlschrank (2–8°C) aufbewahrt werden. Das Arzneimittel muss 21 Tage nach dem ersten Öffnen entsorgt werden. Bei Nichtgebrauch die Verschlusskappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Vor der ersten Anwendung: Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Vom Kühlelement fernhalten. Nicht einfrieren. Bei Nichtgebrauch die Verschlusskappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Vor der ersten Anwendung: Im Kühlschrank (2–8°C) lagern. Vom Kühlelement fernhalten. Nicht einfrieren. Bei Nichtgebrauch die Verschlusskappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -65041 (Swissmedic).
• +65041 (Swissmedic)
• -3 Fertigpens (3× 3 ml) (B)
• +3 Fertigpens (3× 3 ml). [B]
• -Februar 2024
• +September 2024