• -Wirkstoff: Insulin Degludec 100 Einheiten/ml* und Liraglutide 3.6 mg/ml*.
• -(* gentechnisch hergestellt aus rekombinanter DNA in Saccharomyces cerevisiae).
• +Wirkstoff: Insulin Degludec 100 Einheiten/ml* und Liraglutide 3.6 mg/ml* (* gentechnisch hergestellt aus rekombinanter DNA in Saccharomyces cerevisiae).
• -Xultophy wird in Kombination mit blutzuckersenkenden Arzneimitteln zur Behandlung von Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Typ 2 Diabetes mellitus ergänzend zu Diät und Bewegung angewendet (Für Studienergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Xultophy wird in Kombination mit blutzuckersenkenden Arzneimitteln zur Behandlung von Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem Typ 2 Diabetes mellitus ergänzend zu Diät und Bewegung angewendet (Für Studienergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen sowie die Effekte auf kardiovaskuläre Ereignisse siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Dosiereinheit von Xultophy wird in Dosisschritten angegeben. Ein Dosisschritt enthält 1 Einheit Insulin Degludec und 0.036 mg Liraglutide. Der Fertigpen kann von 1 bis zu 50 Dosisschritte in einer Injektion, in 1er Dosisschritten, abgeben. Die maximale Tagesdosis von Xultophy beträgt 50 Dosisschritte (50 Einheiten Insulin Degludec/1.8 mg Liraglutide). Die Dosisanzeige auf dem Pen zeigt die Anzahl der Dosisschritte an.
• +Die Dosiereinheit von Xultophy wird in Dosisschritten angegeben. Ein Dosisschritt enthält 1 Einheit Insulin Degludec und 0.036 mg Liraglutide. Der Fertigpen kann von 1 bis zu 50 Dosisschritte in einer Injektion, in 1er Dosisschritten, abgeben. Die maximale Tagesdosis von Xultophy beträgt 50 Dosisschritte (50 Einheiten Insulin Degludec/1.8 mg Liraglutide). Die Dosisanzeige auf dem Pen zeigt die Anzahl Dosisschritte an.
• -Vor Beginn einer Xultophy-Behandlung sollte der GLP-1-Rezeptoragonist abgesetzt werden. Bei der Umstellung von einem GLP-1-Rezeptoragonist ist die empfohlene Anfangsdosis von Xultophy 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin Degludec/0.6 mg Liraglutide) (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Anfangsdosis sollte nicht überschritten werden. Bei Umstellung von einem langwirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten (z.B. mit einmal wöchentlicher Gabe) sollte die verlängerte Wirkung berücksichtigt werden. Die Behandlung mit Xultophy sollte zu dem Zeitpunkt, zu dem die nächste Dosis des langwirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten angewendet werden würde, begonnen werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels während der Umstellung und in den darauf folgenden Wochen wird empfohlen.
• +Vor Beginn einer Xultophy-Behandlung sollte der GLP-1-Rezeptoragonist abgesetzt werden. Bei der Umstellung von einem GLP-1-Rezeptoragonist ist die empfohlene Anfangsdosis von Xultophy 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin Degludec/0.6 mg Liraglutide) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Anfangsdosis sollte nicht überschritten werden. Bei Umstellung von einem langwirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten (z.B. mit einmal wöchentlicher Gabe) sollte die verlängerte Wirkung berücksichtigt werden. Die Behandlung mit Xultophy sollte zu dem Zeitpunkt, zu dem die nächste Dosis des langwirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten angewendet werden würde, begonnen werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels während der Umstellung und in den darauffolgenden Wochen wird empfohlen.
• -Vor Beginn einer Xultophy-Behandlung sollte das Basalinsulin abgesetzt werden. Bei der Umstellung von einem Basalinsulin ist die empfohlene Anfangsdosis von Xultophy 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin Degludec/0.6 mg Liraglutide) (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Anfangsdosis sollte nicht überschritten werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels während der Umstellung und in den darauf folgenden Wochen wird empfohlen.
• +Vor Beginn einer Xultophy Behandlung sollte das Basalinsulin abgesetzt werden. Bei der Umstellung von einem Basalinsulin ist die empfohlene Anfangsdosis von Xultophy 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin Degludec/0.6 mg Liraglutide) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Anfangsdosis sollte nicht überschritten werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels während der Umstellung und in den darauffolgenden Wochen wird empfohlen.
• -Bei Anwendung von Xultophy bei Patienten mit milder oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung muss die Blutzuckerkontrolle intensiviert und die Insulindosis individuell angepasst werden. Die Anwendung von Xultophy bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschliesslich solcher im Endstadium, kann nicht empfohlen werden (siehe unter «Pharmakokinetik»).
• +Bei Anwendung von Xultophy bei Patienten mit milder, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung muss die Blutzuckerkontrolle intensiviert und die Insulindosis individuell angepasst werden. Die Anwendung von Xultophy bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung im Endstadium, kann nicht empfohlen werden (siehe unter «Pharmakokinetik»).
• -Xultophy wird subkutan in den Oberschenkel, den Oberarm oder die Bauchdecke injiziert. Die Einstichstelle ist bei jeder Injektion innerhalb derselben Körperregion zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie zu reduzieren. Für weitere Hinweise zur Handhabung siehe unter «Hinweise für die Handhabung» in Abschnitt «Sonstige Hinweise».
• +Xultophy wird subkutan in den Oberschenkel, den Oberarm oder die Bauchdecke injiziert. Die Einstichstelle ist bei jeder Injektion innerhalb derselben Körperregion zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie zu reduzieren. Für weitere Hinweise zur Handhabung siehe unter «Hinweise für die Handhabung» in Rubrik «Sonstige Hinweise».
• -Xultophy sollte nicht bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden.
• +Xultophy sollte nicht bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus oder zur Behandlung von diabetischer Ketoazidose angewendet werden.
• -Beim insulinbehandelten Diabetiker besteht grundsätzlich das Risiko leichter oder schwerer Hypoglykämien. Dies kann die Aufmerksamkeit und insbesondere die Sicherheit beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt besonders zu Beginn der Behandlung, bei Präparatewechsel oder unregelmässiger Nahrungsaufnahme sowie allgemein bei nicht optimaler Stoffwechseleinstellung, wo es zu starken Blutzuckerschwankungen, unter anderem auch zu Hypoglykämien, kommen kann. Es muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass eine Alkoholeinnahme diese Gefährdung zusätzlich erhöht (Hemmung der hepatischen Glukoneogenese). Ebenso ist bei früher durchgemachten schweren Hypoglykämien das Risiko grösser, dass sich solche wiederholen. Um einer Hypoglykämie frühzeitig begegnen zu können, ist der Patient zu instruieren, immer Traubenzucker, Würfelzucker o.ä. mit sich zu führen. Er soll auch seinen Diabetikerausweis bei sich haben.
• +Beim insulinbehandelten Diabetiker besteht grundsätzlich das Risiko leichter oder schwerer Hypoglykämien. Dies kann die Aufmerksamkeit und insbesondere die Sicherheit beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt besonders zu Beginn der Behandlung, bei Präparatewechsel oder unregelmässiger Nahrungsaufnahme sowie allgemein bei nicht optimaler Stoffwechseleinstellung, wo es zu starken Blutzuckerschwankungen, unter anderem auch zu Hypoglykämien kommen kann. Es muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass eine Alkoholeinnahme diese Gefährdung zusätzlich erhöht (Hemmung der hepatischen Glukoneogenese). Ebenso ist bei früher durchgemachten schweren Hypoglykämien das Risiko grösser, dass sich solche wiederholen. Um einer Hypoglykämie frühzeitig begegnen zu können, ist der Patient zu instruieren, immer Traubenzucker, Würfelzucker o.ä. mit sich zu führen. Er soll auch seinen Diabetikerausweis bei sich haben.
• -Begleiterkrankungen der Nieren, der Leber oder Krankheiten, die die Nebennieren, die Hypophyse oder die Schilddrüse in Mitleidenschaft ziehen, können Veränderungen der Xultophy-Dosis erforderlich machen.
• +Begleiterkrankungen der Nieren, der Leber oder Krankheiten, die die Nebennieren, die Hypophyse oder die Schilddrüse in Mitleidenschaft ziehen, können Veränderungen der Xultophy Dosis erforderlich machen.
• -Eine nicht ausreichende Dosierung und/oder Unterbrechung der antidiabetischen Behandlung kann zu Hyperglykämie und möglicherweise zu hyperosmolarem Koma führen. Für den Fall, dass Xultophy abgesetzt wird, sollte sichergestellt werden, dass Instruktionen für eine alternative antidiabetische Medikation erfolgen. Darüber hinaus können auch Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen zu Hyperglykämie führen und dadurch den Bedarf der antidiabetischen Behandlung erhöhen.
• +Eine nicht ausreichende Dosierung und/oder Unterbrechung der antidiabetischen Behandlung kann zu Hyperglykämie und möglicherweise zu hyperosmolarem Koma führen. Für den Fall, dass Xultophy abgesetzt wird sollte sichergestellt werden, dass Instruktionen für eine alternative antidiabetische Medikation erfolgen. Darüber hinaus können auch Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen zu Hyperglykämie führen und dadurch den Bedarf der antidiabetischen Behandlung erhöhen.
• -Unbehandelte hyperglykämische Reaktionen können zu hyperosmolarem Koma/diabetischer Ketoazidose führen, die tödlich sein können.
• -Kombination von Pioglitazon und Arzneimitteln mit Insulin
• +Unbehandelte hyperglykämische Reaktionen können zu hyperosmolarem Koma/diabetische Ketoazidose führen, die tödlich sein können.
• +Kombination von Pioglitazon und Arzneimittel mit Insulin
• -Die Intensivierung einer Therapie mit Insulin, einem Bestandteil von Xultophy, mit einer abrupten Verbesserung der Blutzuckereinstellung, kann zu einer vorübergehenden Verschlechterung einer diabetischen Retinopathie führen, während eine langfristig verbesserte Blutzuckereinstellung das Risiko der Progression einer diabetischen Retinopathie vermindert.
• +Die Intensivierung einer Therapie mit Insulin, ein Bestandteil von Xultophy, mit einer abrupten Verbesserung der Blutzuckereinstellung, kann zu einer vorübergehenden Verschlechterung einer diabetischen Retinopathie führen, während eine langfristig verbesserte Blutzuckereinstellung das Risiko der Progression einer diabetischen Retinopathie vermindert.
• -Die Verabreichung von Xultophy kann die Bildung von Antikörpern gegen Insulin Degludec und/oder Liraglutide verursachen. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein solcher Antikörper eine Anpassung der Dosierung von Xultophy notwendig machen, um die Tendenz für Hyper- oder Hypoglykämien zu korrigieren. Sehr wenige Patienten entwickelten Insulin Degludec-spezifische Antikörper, kreuzreagierende Antikörper gegen Humaninsulin oder Antikörper gegen Liraglutide bei der Behandlung mit Xultophy. Die Antikörperbildung war nicht mit einer reduzierten Wirksamkeit von Xultophy assoziiert.
• +Die Verabreichung von Xultophy kann die Bildung von Antikörpern gegen Insulin Degludec und/oder Liraglutide verursachen. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein solcher Antikörper eine Anpassung der Dosierung von Xultophy notwendig machen, um die Tendenz für Hyper- oder Hypoglykämien zu korrigieren. Sehr wenige Patienten entwickelten Insulin Degludec spezifische Antikörper, kreuzreagierende Antikörper gegen Humaninsulin oder Antikörper gegen Liraglutide bei der Behandlung mit Xultophy. Die Antikörperbildung war nicht mit einer reduzierten Wirksamkeit von Xultophy assoziiert.
• -Bei Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten wurde Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet.
• -Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, sollte Xultophy abgesetzt werden; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Xultophy nicht wieder aufgenommen werden. Eine isolierte Erhöhung der Pankreasenzyme unter der Behandlung mit Xultophy (ohne charakteristische Symptomatik) manifestiert nicht zwingend eine akute Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten wurden Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet.
• +Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, sollte Xultophy abgesetzt werden; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Xultophy nicht wiederaufgenommen werden. Eine isolierte Erhöhung der Pankreasenzyme unter der Behandlung mit Xultophy (ohne charakteristische Symptomatik) manifestiert nicht zwingend eine akute Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association) Stadien IV und eine Anwendung von Xultophy kann deshalb bei diesen Patienten nicht empfohlen werden.
• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Stadien I–II liegen nur begrenzte Erfahrungen vor und Xultophy sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden. Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association) Stadien IV und eine Anwendung von Xultophy kann deshalb bei diesen Patienten nicht empfohlen werden.
• -oralen Antidiabetika; ACE-Hemmern (z.B. Captopril und Enalapril); antiarrhythmischen Substanzen wie Disopyramid; α-Blockern und Clonidin; SSRI; Fenfluraminen; MAO-Hemmern; trizyklischen Antidepressiva; Salicylaten und (selten) anderen NSAIDs; Fibraten; Tetracyclinen; Pentamidin (Hypoglykämie; gelegentlich mit nachfolgender Hyperglykämie); Anti-Malariamitteln (Chinin, Chloroquin, Mefloquin); Sulfonamiden (z.B. Cotrimoxazol); Cimetidin und Ranitidin.
• +oralen Antidiabetika; ACE-Hemmern (z.B. Captopril und Enalapril); antiarrhythmischen Substanzen wie Disopyramid; α-Blockern und Clonidin; SSRI; Fenfluramine; MAO-Hemmern; trizyklischen Antidepressiva; Salicylaten und (selten) anderen NSAIDs; Fibraten; Tetracyclinen; Pentamidin (Hypoglykämie; gelegentlich mit nachfolgender Hyperglykämie); Anti-Malariamitteln (Chinin, Chloroquin, Mefloquin); Sulfonamiden (z.B. Cotrimoxazol); Cimetidin und Ranitidin.
• -Orale Kontrazeptiva und andere Oestrogen- oder Progestagen-Präparate, Kortikosteroide und ACTH; GH (Somatotropin); Danazol; Schilddrüsenhormone; Sympathikomimetika (vor allem β2-Sympathikomimetika wie Ritodrin, Salbutamol, Terbutalin, aber auch α-selektive Sympathikomimetika, sowie nicht selektive wie Epinephrin); Diazoxid; Nikotinsäure und -derivate; Chlorpromazin (vor allem in hohen Dosen) und andere Phenothiazin-Derivate; Diuretika (z.B. Thiazid-Diuretika, Indapamid und Furosemid); anti-retrovirale Substanzen; Immunsuppressive Substanzen (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus), atypische Antipsychotika.
• +Orale Kontrazeptiva und andere Oestrogen- oder Progestagen-Präparate, Korticosteroide und ACTH; GH (Somatotropin); Danazol; Schilddrüsenhormone; Sympathikomimetika (vor allem β2-Sympathikomimetika wie Ritodrin, Salbutamol, Terbutalin, aber auch α-selektive Sympathikomimetika, sowie nicht selektive wie Epinephrin); Diazoxid; Nikotinsäure und -derivate; Chlorpromazin (vor allem in hohen Dosen) und andere Phenothiazin-Derivate; Diuretika (z.B. Thiazid-Diuretika, Indapamid und Furosemid); anti-retrovirale Substanzen; Immunsuppressive Substanzen (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus), atypische Antipsychotika.
• +Schwangerschaft
• +Fertilität
• +Es existieren keine klinischen Erfahrungen mit Xultophy in Bezug auf die Fertilität. Wünscht die Patientin schwanger zu werden, soll die Xultophy Behandlung abgebrochen werden.
• +
• -Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen in den kontrollieren Phase-3-Studien
• +Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen in den kontrollieren Phase 3 Studien
• -Affektionen der Leber und Gallenblase Gelegentlich Cholelithiasis, Cholecystitis
• +Affektionen der Leber und Gallenblase Gelegentlich Cholelithiasis Cholecystitis
• -* Häufigkeit basierend auf den kontrollierten Phase-3a-Langzeitstudien mit Victoza®, da keine Meldungen aus kontrollierten Phase-3-Studien mit Xultophy® vorliegen
• +* Häufigkeit basierend auf den kontrollierten Phase-3a-Langzeitstudien mit Victoza®, da keine Meldungen aus kontrollierten Phase-3-Studien mit Xultophy vorliegen
• -Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Xultophy-Dosis höher als notwendig ist. Schwere Hypoglykämien können zu Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen, zu vorübergehenden oder dauerhaften Störungen der Gehirnfunktion und sogar zum Tod führen. Die Symptome einer Hypoglykämie treten gewöhnlich plötzlich auf. Sie können beinhalten: kalter Schweiss, kalte blasse Haut, Erschöpfung, Nervosität oder Zittern, Angstgefühle, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Verwirrung, Konzentrationsschwierigkeiten, Benommenheit, grosser Hunger, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen.
• +Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Xultophy Dosis höher als notwendig ist. Schwere Hypoglykämien können zu Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen führen und zu vorübergehenden oder dauerhaften Störungen der Gehirnfunktion und sogar zum Tod führen. Die Symptome einer Hypoglykämie treten gewöhnlich plötzlich auf. Sie können beinhalten: kalter Schweiss, kalte blasse Haut, Erschöpfung, Nervosität oder Zittern, Angstgefühle, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Verwirrung, Konzentrationsschwierigkeiten, Benommenheit, grosser Hunger, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen.
• -Allergische Reaktionen (die sich mit Anzeichen und Symptomen wie Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus und/oder Schwellung des Gesichts manifestieren) wurden für Insulin Degludec und Liraglutide, die zwei Komponenten von Xultophy, berichtet.
• +Allergische Reaktionen (die sich mit Anzeichen und Symptomen wie Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus und/oder Schwellung des Gesichts manifestieren) wurden für Insulin Degludec und Liraglutide, den zwei Komponenten von Xultophy, berichtet.
• -In klinischen Studien mit Xultophy wurde analog zu klinischen Studien mit seinem Bestandteil Liraglutide eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz von 2 bis 3 Schlägen pro Minute gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Eine gross angelegte Studie zur kardiovaskulären Sicherheit (LEADER-Studie) zeigte, dass der Liraglutide-vermittelte Anstieg der Herzfrequenz das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse nicht erhöht.
• +In klinischen Studien mit Xultophy wurde analog zu klinischen Studien mit seinem Bestandteil Liraglutide eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz von 2 bis 3 Schlägen pro Minute vom Ausgangswert wurde beobachtet. Eine gross angelegte Studie der kardiovaskulären Sicherheit (LEADER Studie) zeigte, dass der Liraglutide-vermittelte Anstieg der Herzfrequenz das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse nicht erhöht.
• -Es sind nur limitierte Daten zu einer Überdosierung mit Xultophy verfügbar.
• +Es sind nur limitierte Daten einer Überdosierung mit Xultophy verfügbar.
• +Weiterhin zeigten tierexperimentelle Studien, dass Liraglutide eine deutliche Reduktion der Aorten Plaque-Läsionen induzierte. Jedoch zeigte Liraglutide keine Hemmung auf die Weiterbildung von Aorten Plaque bzw. eine Wirkung auf vorhandene Plaques. Zusätzlich induzierte Liraglutide eine Abnahme der Entzündung in umliegenden Geweben und hatte eine positive Wirkung auf die Plasmalipide.
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xultophy wurde in sechs randomisierten, kontrollierten, Parallelgruppenstudien der Phase 3 bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 und verschiedener antihyperglykämischer Vorbehandlung untersucht. Vergleichstherapien waren Basalinsulin, Therapie mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten, Placebo und eine Basal-Bolus-Therapie. Die Studiendauer betrug ≥26 Wochen, mit 199 bis 833 Patienten im Xultophy-Arm. Xultophy wurde in allen Studien zweimal wöchentlich titriert (siehe Tabelle 2). Der gleiche Titrationsalgorithmus wurde im Basalinsulin-Vergleichsarm angewendet.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xultophy wurde in sechs randomisierten, kontrollierten, Parallelgruppenstudien der Phase 3 bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 und verschiedener antihyperglykämischer Vorbehandlung untersucht. Vergleichstherapien waren Basalinsulin, Therapie mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten, Placebo und eine Basal-Bolus-Therapie. Die Studiendauer betrug ≥26 Wochen, mit 199 bis 833 Patienten im Xultophy Arm. Xultophy wurde in allen Studien zweimal wöchentlich titriert (siehe Tabelle 2). Der gleiche Titrationsalgorithmus wurde im Basalinsulin-Vergleichsarm angewendet.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy im Vergleich zu Insulin Degludec und Liraglutide, alle einmal täglich verabreicht, wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, kontrollierten, offenen, Treat-to-Target-Studie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, mit einer Verlängerung um 26 Wochen, untersucht. Die Anfangsdosis von Xultophy und Insulin Degludec betrug 10 Dosisschritte bzw. 10 Einheiten, wobei die Dosis zweimal wöchentlich gemäss unten stehender Tabelle 2 titriert wurde.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy im Vergleich zu Insulin Degludec und Liraglutide, alle einmal täglich verabreicht, wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, kontrollierten, offenen, Treat-to-Target-Studie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes, mit einer Verlängerung um 26 Wochen, untersucht. Die Anfangsdosis von Xultophy und Insulin Degludec betrug 10 Dosisschritte bzw. 10 Einheiten, wobei die Dosis zweimal wöchentlich gemäss obenstehender Tabelle 2 titriert wurde.
• -Die wichtigsten Resultate der Studie sind in Tabelle 3 und Abbildung 1 aufgelistet.
• +Die wichtigsten Resultate der Studie sind aufgelistet in Tabelle 3 und Abbildung 1.
• -Anzahl bestätigter Hypoglykämien* pro Patientenjahr der Exposition (prozentualer Anteil der Patienten) 1.80 (31.9%) 2.57 (38.6%) 0.22 (6.8%)
• +Anzahl bestätigter Hypoglykämien* pro Patientenjahr unter Exposition (prozentualer Anteil Patienten) 1.80 (31.9%) 2.57 (38.6%) 0.22 (6.8%)
• -Postprandiale Glukoseerhöhung (mmol/l) Mahlzeitentest (Durchschnitt über 4 Stunden)
• +Postprandiale Glukoseerhöhung (mmol/L) Mahlzeitentest (Durchschnitt über 4 Stunden)
• -Ausgangswert, Studienende und Veränderungwerte: LOCF-Wert (Last observation carried forward). In eckigen Klammern «[]»: Angabe des 95%-Konfidenzintervalls.
• -* Bestätigte Hypoglykämie definiert als schwere Hypoglykämie (Episode, welche die Hilfe einer anderen Person erforderlich macht) und/oder schwache Hypoglykämien (Plasmaglukose <3.1 mmol/l, unabhängig von Symptomen).
• -** Mahlzeitentest wurde in einer Teilstudie mit 260 Patienten durchgeführt, die unzureichend mit Metformin ± Pioglitazon kontrolliert wurden (131 Patienten wurden mit Xultophy, 64 mit Insulin Degludec und 65 mit Liraglutide behandelt).
• +Ausgangswert, Studienende und durchschnittliche Veränderung wurden als «Last observation carried forward» (LOCF) beobachtet. Der 95% confidence interval ist angegeben in «[]».
• +* Bestätigte Hypoglykämie definiert als schwere Hypoglykämie (Episode, welche die Hilfe einer anderen Person erforderlich macht) und/oder schwache Hypoglykämien (Plasmaglukose <3,1 mmol/L, unabhängig von Symptomen).
• +** Mahlzeit-Test wurde in einer Teilstudie mit 260 Patienten durchgeführt, die unzureichend mit Metformin ± Pioglitazon kontrolliert wurden (131 Patienten wurden mit Xultophy, 64 mit Insulin Degludec und 65 mit Liraglutide behandelt).
• -IDegLira = Xultophy, IDeg = Insulin Degludec, Lira = Liraglutide, obs. rate = beobachtete Rate, PYE = Patientenjahr der Exposition.
• -Abbildung 1. Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochen (Abb. 1a), Anzahl bestätigter Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition gegenüber dem durchschnittlichen HbA1c (%) (Abb. 1b), durchschnittliche Veränderung des Körpergewichts nach Behandlungswochen (Abb. 1c) und die mittlere kumulative Anzahl an Hypoglykämie-Ereignissen nach Behandlungswochen (Abb. 1d).
• -Die Rate pro Patientenjahr unter Exposition (Prozent der Patienten) von schweren Hypoglykämien, definiert als Episode, in welcher fremde Hilfe benötigt wurde, war 0.01 (2 Patienten von 825) für Xultophy, 0.01 (2 Patienten von 412) für Insulin Degludec und 0.00 (0 Patienten von 412) für Liraglutide.
• -Die Rate der nächtlichen Hypoglykämien war ähnlich bei einer Behandlung mit Xultophy und Insulin Degludec trotz des niedrigeren HbA1c für Xultophy im Vergleich zu Insulin Degludec.
• -Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden, hatten insgesamt weniger gastrointestinale Nebenwirkungen als Patienten unter einer Liraglutide-Behandlung, aber mehr als unter Insulin Degludec. Dies könnte durch eine langsamere Dosiserhöhung der Liraglutide-Komponente während des Behandlungsbeginns mit Xultophy bedingt sein im Vergleich zu einer Therapie mit Liraglutide alleine.
• +IDegLira = Xultophy, IDeg = Insulin Degludec, Lira = Liraglutide, obs. rate = beobachtete Rate, PYE = Patientenjahr Exposition.
• +Abbildung 1 - Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochen (Abb. 1a), Anzahl bestätigte Hypoglykämien pro Patientenjahr Exposition gegenüber dem durchschnittlichen HbA1c (%) (Abb. 1b), durchschnittliche Veränderung des Körpergewichts nach Behandlungswochen (Abb. 1c) und die mittlere kumulative Anzahl an Hypoglykämie-Ereignissen nach Behandlungswochen (Abb. 1d).
• +Die Rate pro Patientenjahr unter Exposition (Prozent der Patienten) von schweren Hypoglykämien, definiert als Episode in welcher fremde Hilfe benötigt wurde, war 0.01 (2 Patienten von 825) für Xultophy, 0.01 (2 Patienten von 412) für Insulin Degludec und 0.00 (0 Patienten von 412) für Liraglutide. Die Rate der nächtlichen Hypoglykämien war ähnlich bei einer Behandlung mit Xultophy und Insulin Degludec trotz des niedrigeren HbA1c für Xultophy im Vergleich zu Insulin Degludec.
• +Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden, hatten insgesamt weniger gastrointestinale Nebenwirkungen als Patienten unter einer Liraglutide-Behandlung, aber mehr als unter Insulin Degludec. Dies könnte durch eine langsamere Dosiserhöhung der Liraglutide Komponente während des Behandlungsbeginns mit Xultophy bedingt sein im Vergleich zu einer Therapie mit Liraglutide alleine.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy blieb bei einer Behandlung bis zu 52 Wochen aufrecht. Die Reduktion des HbA1c vom Ausgangswert bis nach 52 Wochen betrug mit Xultophy 1.84% mit einer geschätzten Behandlungsdifferenz von -0.65% [-0.76; -0.53]95%CI im Vergleich zu Liraglutide und -0.46% [-0.57; -0.34]95%CI im Vergleich zu Insulin Degludec. Das Körpergewicht wurde um 0.4 kg reduziert mit einem geschätzten Behandlungsunterschied zwischen Xultophy und Insulin Degludec von -2.80 kg. Die Rate der bestätigten Hypoglykämien betrug 1.8 Ereignisse pro Patientenjahr für Xultophy und 2.8 Ereignisse für Insulin Degludec mit einer geschätzten Behandlungsdifferenz von 0.63 [0.50; 0.79]95%CI.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy blieb bei einer Behandlung bis zu 52 Wochen aufrecht. Die Reduktion des HbA1c vom Ausgangswert bis nach 52 Wochen betrug mit Xultophy 1.84% mit einer geschätzten Behandlungsdifferenz von -0.65% [-0.76; -0.53]95%CI im Vergleich zu Liraglutide und -0.46% [-0.57; -0.34]95%CI im Vergleich zu Insulin Degludec. Das Körpergewicht wurde um 0.4 kg reduziert mit einem geschätzten Behandlungsunterschied zwischen Xultophy und Insulin Degludec von -2.80 kg. Die Rate der bestätigten Hypoglykämien betrug 1.8 Ereignissen pro Patientenjahr für Xultophy und 2.8 Ereignisse für Insulin Degludec mit einer geschätzten Behandlungsdifferenz von 0.63 [0.50; 0.79]95%CI.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy bei Hinzugabe zu Sulfonylharnstoff alleine oder in Kombination mit Metformin wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden, Treat-to-Target-Studie mit 435 Patienten untersucht, von denen 289 mit Xultophy behandelt wurden. 259/289 erhielten Xultophy plus Metformin plus Sulfonylharnstoffe, 30/289 Xultophy plus Sulfonylharnstoffe, ohne Metformin. Die Anfangsdosis von Xultophy betrug 10 Dosisschritte, und die Dosis wurde zweimal wöchentlich gemäss oben stehender Tabelle 2 mit einem Titrationsziel von 4-6 mmol/l titriert.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy bei Hinzugabe zu Sulfonylharnstoff alleine oder in Kombination mit Metformin wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden, Treat-to-Target-Studie mit 435 Patienten untersucht, von denen 289 mit Xultophy behandelt wurden. 259/289 erhielten Xultophy plus Metformin plus Sulfonylharnstoffe, 30/289 Xultophy plus Sulfonylharnstoffe, ohne Metformin. Die Anfangsdosis von Xultophy betrug 10 Dosisschritte, und die Dosis wurde zweimal wöchentlich gemäss obenstehender Tabelle 2 mit einem Titrationsziel von 4-6 mmol/L titriert.
• -Abbildung 2. Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochen (Abb. 2a), die mittlere kumulative Anzahl an Hypoglykämie-Ereignissen (Abb. 2b) und durchschnittliche Veränderung des Körpergewichts nach Behandlungswochen (Abb. 2c) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter SU±Met.
• +Abbildung 2 - Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochen (Abb. 2a), die mittlere kumulative Anzahl an Hypoglykämie-Ereignissen (Abb. 2b) und durchschnittliche Veränderung des Körpergewichts nach Behandlungswochen (Abb. 2c) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter SU±Met.
• -Die mittlere Dosis von Xultophy betrug am Ende der Studie 28 Dosisschritte entsprechend 28 Einheiten Insulin Degludec und 1.0 mg Liraglutide.
• +Die mittlere Dosis von Xultophy war am Ende der Studie bei 28 Dosisschritten entsprechend 28 Einheiten Insulin Degludec und 1.0 mg Liraglutide.
• -Umstellung von der GLP-1-Rezeptoragonisten-Therapie auf Xultophy
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy (einmal täglich) im Vergleich zu einer unveränderten GLP-1-Rezeptoragonisten-Therapie (Dosierung gemäss Label), wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, offenen, Treat-to-Target-Studie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht, die unter einem GLP-1-Rezeptoragonisten und Metformin (Met) allein (74.2%) oder in Kombination mit Pioglitazon (2.5%), Sulfonylharnstoffen (21.2%) oder beiden eine unzureichende Blutzuckerkontrolle hatten.
• -Die Anfangsdosis von Xultophy und Insulin Degludec betrug 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin Degludec und 0.6 mg Liraglutide) und die Dosis wurde zweimal wöchentlich gemäss Tabelle 2 titriert. Patienten im GLP-1-Rezeptoragonisten-Arm führten ihre GLP-1-Rezeptoragonisten-Behandlung analog fort wie vor der Studie.
• +Umstellung von GLP-1-Rezeptoragonisten-Therapie auf Xultophy
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy (einmal täglich) im Vergleich zu einer unveränderten GLP-1-Rezeptoragonisten-Therapie (Dosierung gemäss Label), wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, open-label, Treat-to-Target-Studie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht, die unter einem GLP-1-Rezeptoragonisten und Metformin (Met) allein (74.2%) oder in Kombination mit Pioglitazon (2.5%), Sulfonylharnstoffen (21.2%) oder beiden eine unzureichende Blutzuckerkontrolle hatten.
• +Die Anfangsdosis von Xultophy und Insulin Degludec betrug 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin Degludec und 0.6 mg Liraglutide) und die Dosis wurde zweimal wöchentlich gemäss Tabelle 2 titriert. Patienten im GLP-1-Rezeptoragonisten Arm führten ihre GLP-1-Rezeptoragonisten Behandlung analog fort wie vor der Studie.
• -Anzahl bestätigter Hypoglykämien* pro Patientenjahr der Exposition (prozentualer Anteil der Patienten) 2.82 (32.0%) 0.12 (2.8%)
• +Anzahl bestätigter Hypoglykämien* pro Patientenjahr unter Exposition (prozentualer Anteil Patienten) 2.82 (32.0%) 0.12 (2.8%)
• -Geschätzte Differenz, Insulin Degludec-Dosis
• +Geschätzte Differenz, Insulin Degludec Dosis
• -Ausgangswert, Studienende und Veränderungswerte: LOCF-Werte (Last observation carried forward). In eckigen Klammern «[]»: Angabe des 95%-Konfidenzintervalls.
• +Ausgangswert, Studienende und durchschnittliche Veränderung wurden als «Last observation carried forward» (LOCF) beobachtet. Der 95% confidence interval ist angegeben in «[]».
• -Abbildung 3. Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter GLP-1-Rezeptoragonisten.
• -Die Anzahl bestätigter schweren Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition (prozentualer Anteil der Patienten) war 0.01 (1 Patient aus 291) für Xultophy und 0.00 (0 Patienten aus 199) für GLP-1-Rezeptoragonisten.
• +Abbildung 3 - Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter GLP-1-Rezeptoragonisten.
• +Die Anzahl bestätigter schweren Hypoglykämien pro Patientenjahr unter Exposition (prozentualer Anteil Patienten) war 0.01 (1 Patient aus 291) für Xultophy und 0.00 (0 Patienten aus 199) für GLP-1-Rezeptoragonisten.
• -Im Xultophy- bzw. Basal-/Bolus-Arm erreichten nach 26-wöchiger Behandlung 57.6% bzw. 33.5% einen HbA1c-Zielwert <7% ohne schwere oder durch Blutzuckerwerte bestätigte, symptomatische, hypoglykämische Episoden (p<0.0001).
• +Im Xultophy- bzw. Basal-/Bolus-Arm erreichten nach 26-wöchiger Behandlung 57,6% bzw. 33,5% einen HbA1c-Zielwert <7% ohne schwere oder durch Blutzuckerwerte bestätigte, symptomatische, hypoglykämische Episoden (p<0.0001).
• -Die Rate schwerer Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition lag bei 0.02 (3 Patienten von 252) für Xultophy und bei 0.08 (4 Patienten von 253) für das Basal-/Bolusschemata.
• -Die Rate der nächtlichen schweren oder durch Blutzuckerwerte bestätigten, symptomatischen, hypoglykämischen Episoden war mit Xultophy statistisch signifikant niedriger als beim Basal-/Bolusschemata (geschätztes Behandlungsverhältnis 0.08, p <0.0001).
• +Die Rate schwerer Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition lag bei 0,02 (3 Patienten von 252) für Xultophy und bei 0,08 (4 Patienten von 253) für das Basal-/Bolusschemata.
• +Die Rate der nächtlichen schweren oder durch Blutzuckerwerte bestätigten, symptomatischen, hypoglykämischen Episoden war mit Xultophy statistisch signifikant niedriger als beim Basal-/Bolusschemata (geschätztes Behandlungsverhältnis 0,08, p <0,0001).
• -Geschätztes Odds-Ratio 0.91 [0.62; 1.33]
• +Geschätztes Odds-Verhältnis 0.91 [0.62; 1.33]
• -Geschätztes Odds-Ratio 1.26 [0.88; 1.82]
• +Geschätztes Odds-Verhältnis 1.26 [0.88; 1.82]
• -Insulin Degludec (Einheiten) 40
• -Liraglutide (mg) 1.4
• -Insulin Glargin (Einheiten) 52
• -Insulin Aspart (Einheiten) 32
• +Insulin degludec (Einheiten) 40
• +Liraglutid (mg) 1.4
• +Insulin glargin (Einheiten) 52
• +Insulin aspart (Einheiten) 32
• -Keine Anrechnung fehlender Daten. In eckigen Klammern «[]»: Angabe des 95%-Konfidenzintervalls
• -* Schwere oder durch Blutzuckerwerte bestätigte, symptomatische Hypoglykämie ist definiert als Episode, die die Hilfestellung einer anderen Person erfordert, die aktiv Kohlenhydrate oder Glucagon verabreicht oder andere korrektive Handlungen durchführt, oder als eine Episode, die durch einen Blutzuckerwert im Plasma von <3.1 mmol/l (56 mg/dl) bestätigt wird und mit für Hypoglykämie typischen Symptomen einhergeht.
• -A Endpunkt mit bestätigter Nichtunterlegenheit von Xultophy gegenüber dem Vergleichspräparat. p <0.0001
• -B Endpunkt mit bestätiger Überlegenheit von Xultophy gegenüber dem Vergleichspräparat. p <0.0001.
• -Vergleich mit optimierter Basalinsulintherapie
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy im Vergleich zu Insulin Glargin, beide einmal täglich gegeben, wurden in einer 26-wöchigen, randomisierten, offenen Treat-to-Target-Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, deren Blutzucker mit Insulin Glargin (20 – 50 Einheiten) und Metformin unzureichend eingestellt war, untersucht. Die Anfangsdosis von Xultophy betrug 16 Dosisschritte, und die Anfangsdosis von Insulin Glargin entsprach der täglichen Dosis vor der Studie. Die Dosen wurden in beiden Studienarmen zweimal wöchentlich entsprechend Tabelle 2 titriert. Die maximal erlaubte Dosis betrug 50 Dosisschritte für Xultophy, während es für Insulin Glargin keine Maximaldosis gab.
• -Tabelle 5 und Abbildung 4 führen die wesentlichen Ergebnisse der Studie auf.
• -54.3% der Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden, erreichten einen HbA1c-Zielwert von <7% ohne bestätigte hypoglykämische Episoden gegenüber 29.4% der Patienten, die mit Insulin Glargin behandelt wurden (Odds-Ratio 3.24; p <0.001).
• +Keine Anrechnung fehlender Daten. In eckigen Klammern „[]“: Angabe des 95%-Konfidenzintervalls
• +*Schwere oder durch Blutzuckerwerte bestätigte, symptomatische Hypoglykämie ist definiert als Episode, die die Hilfestellung einer anderen Person erfordert, die aktiv Kohlenhydrate oder Glucagon verabreicht oder andere korrektive Handlungen durchführt, oder als eine Episode, die durch einen Blutzuckerwert im Plasma von <3,1 mmol/l (56 mg/dl) bestätigt wird und mit für Hypoglykämie typischen Symptomen einhergeht.
• +A Nichtunterlegenheit von Xultophy gegenüber dem Vergleichspräparat bestätigender Endpunkt (Bereich 0,3%). p <0,0001
• +B Überlegenheit von Xultophy gegenüber dem Vergleichspräparat bestätigender Endpunkt. p <0,0001. Vergleich mit optimierter Basalinsulintherapie
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy im Vergleich zu Insulin Glargin, beide einmal täglich gegeben, wurden in einer 26-wöchigen, randomisierten, offenen Treat-to-Target-Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, deren Blutzucker mit Insulin Glargin (20 – 50 Einheiten) und Metformin unzureichend eingestellt war, untersucht. Die Anfangsdosis von Xultophy betrug 16 Dosisschritte, und die Anfangsdosis von Insulin Glargin entsprach der täglichen Dosis vor der Studie. Die Dosen wurden in beiden Studienarmen zweimal wöchentlich entsprechend Tabelle 2 titriert. Die maximal erlaubte Dosis war 50 Dosisschritte für Xultophy, während es für Insulin Glargin keine Maximaldosis gab.
• +Tabelle 5 und Abbildung 5 führen die wesentlichen Ergebnisse der Studie auf.
• +54,3% der Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden, erreichten einen HbA1c-Zielwert von <7% ohne bestätigte hypoglykämische Episoden gegenüber 29,4% der Patienten, die mit Insulin Glargin behandelt wurden (Odds-Verhältnis 3,24; p <0,001).
• -Abbildung 4. Mittlerer HbA1c (%) nach Behandlungswoche bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit Insulin Glargin
• -Die Rate schwerer Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition (Anteil der Patienten) betrug 0.00 (0 Patienten von 278) für Xultophy und 0.01 (1 Patient von 279) für Insulin Glargin. Die Rate der nächtlichen Hypoglykämien war mit Xultophy signifikant niedriger gegenüber Insulin Glargin (geschätztes Behandlungsverhältnis 0.17; p <0,001).
• +Abbildung 5. - Mittlerer HbA1c (%) nach Behandlungswoche bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit Insulin Glargin
• +Die Rate schwerer Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition (Anteil der Patienten) betrug 0,00 (0 Patienten von 278) für Xultophy und 0,01 (1 Patient von 279) für Insulin Glargin. Die Rate der nächtlichen Hypoglykämien war mit Xultophy signifikant niedriger gegenüber Insulin Glargin (geschätztes Behandlungsverhältnis 0,17; p <0,001).
• -Die Resultate im Primärendpunkt der Studie sind, nebst Insulindosis und Hypoglykämieinzidenz in Tabelle 5 und Abbildung 5 zusammengefasst.
• -48.% der Patienten erreichten einen HbA1c-Zielwert <7% ohne bestätigte hypoglykämische Episoden; dieser Anteil war signifikant höher als der bei den mit Insulin Degludec behandelten Patienten (15.6%, Odds-Ratio 5.57; p <0.0001).
• +Die Resultate im Primärendpunkt der Studie sind, nebst Insulindosis und Hypoglykämieinzidenz in Tabelle 5 und Abbildung 6 zusammengefasst.
• +48,7% der Patienten erreichten einen HbA1c-Zielwert <7% ohne bestätigte hypoglykämische Episoden; dieser Anteil war signifikant höher als der bei den mit Insulin degludec behandelten Patienten (15,6%, Odds-Verhältnis 5,57; p <0,0001).
• -Abbildung 5. Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochen bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Basalinsulin.
• -Tabelle 6. Ergebnisse von zwei 26-wöchigen Studien mit Xultophy bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit Insulin Glargin (links) oder Basalinsulin (rechts)
• +Abbildung 6 - Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochen bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Basalinsulin.
• +Tabelle 6. - Ergebnisse von zwei 26-wöchigen Studien mit Xultophy bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit Insulin Glargin (links) oder Basalinsulin (rechts)
• -Geschätztes Odds-Ratio 3,45B [2,36; 5,05]
• +Geschätztes Odds-Verhältnis 3,45B [2,36; 5,05]
• -Geschätztes Verhältnis 0,43AB [0,30;0,61] 0,66 [0,39; 1,13]
• +Geschätztes Verhältnis 0,43AB [0,30;0,61] 0,66 [0,39; 1,13]
• -Ausgangswert, Studienende und Veränderungswerte: LOCF-Werte (Last observation carried forward). In eckigen Klammern «[]»: Angabe des 95%-Konfidenzintervalls
• +Ausgangswert, Studienende und Veränderungswerte: LOCF-Werte (Last Observation Carried Forward). In eckigen Klammern «[]»: Angabe des 95%-Konfidenzintervalls
• -D die durchschnittliche Dosis von Insulin Glargin vor der Studie betrug 32 Einheiten
• -Kardiovaskuläre Beurteilung
• -Liraglutide (Victoza)
• -Die Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) Studie untersuchte die Häufigkeit schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall) in 9‘340 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 Diabetes und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko. Randomisiert (1:1) wurden die Patienten zusätzlich zur Standardtherapie entweder mit bis zu 1.8 mg Liraglutide täglich (4‘668) oder Placebo (4‘672) behandelt (mediane Behandlungsdauer zirka 3.5 Jahre). Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines MACE. Die geschätzte Hazard Ratio für die Zeit bis zur ersten MACE wurde durch Liraglutide in der untersuchten Dosierung signifikant reduziert (Hazard Ratio 0.87 [0.78; 0.97]95% KI.
• -Eine Senkung des HbA1c-Wertes von Baseline zu Monat 36 wurde mit Liraglutide im Vergleich zu Placebo zusätzlich zum Behandlungsstandard beobachtet (-1.16% vs. -0,77%; geschätzte Behandlungsdifferenz [ETD] -0.40% [-0.45; -0.34]).
• -Insulin Degludec (Tresiba)
• -Bei DEVOTE handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie, bei der die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin Degludec mit derjenigen von Insulin Glargin (100 Einheiten/ml) bei 7'637 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verglichen wurde. Die Dauer der Studie war «ereignisgesteuert», d.h., bis ≥633 Ereignisse erreicht waren. Die Behandlungsdauer betrug im Median 1.83 Jahre, die Beobachtungszeit im Median 1.99 Jahre.
• -Die Primäranalyse umfasste den Zeitraum von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE, major adverse cardiovascular event). MACE umfasste drei Komponenten: «kardiovaskulärer Tod», «nicht tödlicher Herzinfarkt» oder «nicht tödlicher Schlaganfall».
• -Um einen Anstieg des relativen kardiovaskulären Risikos um mehr als 30% auszuschliessen, wurde die Studie als non-inferiority-Studie konzipiert. Die Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls (KI) für die MACE-HR lag unter dieser vordefinierten Schwelle von 1.3, womit die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin Degludec im Vergleich zu Insulin Glargin belegt wurde.
• +D die durchschnittliche Dosis von Insulin Glargin vor der Studie war 32 Einheiten
• +Kardiovaskuläre Sicherheit
• +Es wurden keine kardiovaskulären (CV) Endpunktstudien eigens für das Kombinationspräparat Xultophy durchgeführt. Die kardiovaskuläre Sicherheit seiner beiden Komponenten wurde in den zugehörigen CV Endpunktstudien, LEADER und DEVOTE, demonstriert. Zusätzliche post-hoc Analysen untersuchten den Effekt in den Patienten dieser beiden Studien, welche gleichzeitig mit Liraglutide und einem langwirksamen Insulin (inklusive Insulin Degludec) behandelt wurden. Die Ergebnisse dieser post-hoc Analysen unterstützen die Übertragbarkeit der positiven Befunde von LEADER und DEVOTE auf Xultophy (kardiovaskuläre Sicherheit und kardiovaskulärer Nutzen).
• +Liraglutide (Victoza®)
• +LEADER - Primäranalyse
• +Die LEADER Studie (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) untersuchte die Häufigkeit schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall) in 9'340 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 Diabetes und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko. Randomisiert (1:1) wurden die Patienten zusätzlich zur Standardtherapie entweder mit bis zu 1,8 mg Liraglutide täglich (4'668) oder Placebo (4'672) behandelt (mediane Behandlungsdauer zirka 3,5 Jahre). Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines MACE. Die geschätzte Hazard Ratio für die Zeit bis zur ersten MACE wurde durch Liraglutide in der untersuchten Dosierung signifikant reduziert (Hazard Ratio [95% KI]: 0,87 [0,78; 0,97]).
• +Eine Senkung des HbA1c-Wertes von Baseline zu Monat 36 wurde mit Liraglutid im Vergleich zu Placebo zusätzlich zur Standardtherapie beobachtet (-1,16% vs. -0,77%; geschätzte Behandlungsdifferenz [ETD] -0,40% [-0,45; -0,34]).
• +LEADER – Post-hoc-Analyse
• +Die LEADER-Primäranalyse wurde für 2'118 Patienten, die bei Baseline ein langwirksames Insulin erhielten, wiederholt, um die Anwendbarkeit des Ergebnisses der Primäranalyse für die Kombination aus Liraglutide und langwirksamem Insulin zu bestimmen. Die Baseline-Charakteristika dieser Subgruppe waren vergleichbar mit der der Gesamtpopulation. Die Ergebnisse der post-hoc-Analyse für die Zeit bis zum ersten MACE waren konsistent mit der LEADER-Primäranalyse (geschätzte HR [95% KI] in der Subgruppe: 0,82 [0,66; 1,03]).
• +Insulin Degludec (Tresiba®)
• +DEVOTE – Primäranalyse
• +Bei der DEVOTE Studie (Trial Comparing Cardiovascular Safety of Insulin Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events) handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie, bei der die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin Degludec mit derjenigen von Insulin Glargin (100 Einheiten/ml) bei 7'637 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und einem hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verglichen wurde. Die Dauer der Studie war «ereignisgesteuert», d.h., sie dauerte bis ≥633 Ereignisse erreicht waren. Die Behandlungsdauer betrug im Median 1.83 Jahre, die Beobachtungszeit im Median 1.99 Jahre.
• +Gegenstand der Primäranalyse war die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schweren kardiovaskulären Ereignisses (MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall). Die Primäranalyse ergab eine geschätzte HR [95% KI] für Insulin Degludec im Vergleich zu Insulin Glargin von 0,91 [0,78; 1,06].
• +DEVOTE – Post-hoc-Analyse
• +Um die Übertragbarkeit des Ergebnisses der Primäranalyse auf die Kombination eines langwirksamen Insulins (inklusive Insulin Degludec) mit Liraglutide zu ermitteln, wurde eine Post-hoc-Analysis für die Untergruppe von Patienten durchgeführt, welche bei Baseline bereits zusätzlich mit Liraglutide behandelt wurden.
• +Die Baseline-Charakteristika der 436 Patienten, die bei Baseline mit Liraglutide behandelt wurden, waren vergleichbar mit jenen der 7'201 Patienten, die bei Baseline nicht Liraglutide behandelt wurden. Die Post-hoc-Analyse der Zeit bis zum ersten MACE ergab eine geschätzte HR [95% KI] von 0,65 [0,45; 0,96] für die Liraglutide-behandelte Patienten im Vergleich zu Patienten, die nicht mit Liraglutide behandelt wurden.
• -In der LEADER-Studie umfassten mikrovaskuläre Ereignisse die Nephropathie und Retinopathie. Die Analyse der Zeit bis zum ersten mikrovaskulären Ereignis unter Liraglutide im Vergleich zum Placebo wies eine HR von 0.84 [0.73, 0.97] auf. Die HR für Liraglutide vs. Placebo betrug 0.78 [0.67, 0.92] hinsichtlich der Zeit bis zum ersten Auftreten der Nephropathie und 1.15 [0.87, 1.52] bis zum ersten Auftreten der Retinopathie.
• -Fertilität
• -Es existieren keine klinischen Erfahrungen mit Xultophy in Bezug auf die Fertilität. Wünscht die Patientin schwanger zu werden, soll die Xultophy Behandlung abgebrochen werden.
• -
• +In der LEADER Studie umfassten mikrovaskuläre Ereignisse die Nephropathie und Retinopathie. Die Analyse der Zeit bis zum ersten mikrovaskulären Ereignis unter Liraglutide im Vergleich zum Placebo wies eine HR von 0.84 [0.73, 0.97] auf. Die HR für Liraglutide vs. Placebo betrug 0.78 [0.67, 0.92] hinsichtlich der Zeit bis zum ersten Auftreten der Nephropathie und 1.15 [0.87, 1.52] bis zum ersten Auftreten der Retinopathie.
• -Die Insulin Degludec- und die Liraglutide-Exposition steigen proportional zur Dosis von Xultophy innerhalb des gesamten Dosierungsbereichs.
• -Das pharmakokinetische Profil von Xultophy ist übereinstimmend mit der einmal täglichen Dosierung und die Steady-State-Konzentration von Insulin Degludec und Liraglutide wird nach 2–3 Tagen bei einer täglichen Dosisverabreichung erreicht.
• +Die Insulin Degludec- und die Liraglutide Exposition steigen proportional zur Dosis von Xultophy innerhalb des gesamten Dosierungsbereichs.
• +Das pharmakokinetische Profil von Xultophy ist übereinstimmend mit der einmal täglichen Dosierung und die Steady-State Konzentration von Insulin Degludec und Liraglutide wird nach 2–3 Tagen bei einer täglichen Dosisverabreichung erreicht.
• -Präklinische Daten zur Sicherheit, basierend auf Toxizitätstudien mit wiederholter Verabreichung, zeigen keine Sicherheitsbedenken für den Menschen.
• +Präklinische Daten zur Sicherheit, basierend auf Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung, zeigen keine Sicherheitsbedenken für den Menschen.
• -Nach der ersten Anwendung: Nicht über 30 °C lagern oder im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Innerhalb von 21 Tagen aufbrauchen. Bei Nichtgebrauch die Verschlusskappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Nach der ersten Anwendung: nicht über 30 °C lagern oder im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Innerhalb von 21 Tagen aufbrauchen. Bei Nichtgebrauch die Verschlusskappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Der Xultophy-Fertigpen ist für die Anwendung mit NovoTwist® oder NovoFine®-Injektionsnadeln bis zu einer Länge von 8 mm und bis zu 32G dünn konzipiert.
• -Der Xultophy-Fertigpen darf nur von einer einzigen Person verwendet werden.
• +Der Xultophy Fertigpen ist für die Anwendung mit NovoTwist® oder NovoFine®-Injektionsnadeln bis zu einer Länge von 8 mm und bis zu 32G dünn konzipiert.
• +Der Xultophy Fertigpen darf nur von einer einzigen Person verwendet werden.
• -Juli 2019.
• +August 2019.