• -Patienten, die eine Dosis vergessen haben, werden angewiesen, sich diese zu verabreichen, sobald sie es bemerken und anschliessend zu ihrem gewohnten einmal täglichen Dosierungsschema zurückkehren. Ein Minimum von 8 Stunden zwischen den Injektionen muss jedoch immer eingehalten werden. Dies gilt auch, wenn der übliche Zeitpunkt der Injektion nicht möglich ist.
• -Die Dosiereinheit von Xultophy wird in Dosisschritten angegeben. Ein Dosisschritt enthält 1 Einheit Insulin Degludec und 0.036 mg Liraglutide. Der Fertigpen kann von 1 bis zu 50 Dosisschritte in einer Injektion, in 1er Dosisschritten, abgeben. Die maximale Tagesdosis von Xultophy beträgt 50 Dosisschritte (50 Einheiten Insulin Degludec/1.8 mg Liraglutide). Die Dosisanzeige auf dem Pen zeigt die Anzahl Dosisschritte an.
• -Hinzugabe zu oralen blutzuckersenkenden Arzneimittel
• +Patienten, die eine Dosis vergessen haben, werden angewiesen, sich diese zu verabreichen, sobald sie es bemerken und anschliessend zu ihrem gewohnten einmal täglichen Dosierungsschema zurückzukehren. Ein Minimum von 8 Stunden zwischen den Injektionen muss jedoch immer eingehalten werden. Dies gilt auch, wenn der übliche Zeitpunkt der Injektion nicht möglich ist.
• +Die Dosiereinheit von Xultophy wird in Dosisschritten angegeben. Ein Dosisschritt enthält 1 Einheit Insulin Degludec und 0.036 mg Liraglutide. Der Fertigpen kann von 1 bis zu 50 Dosisschritte in einer Injektion, in 1er Dosisschritten, abgeben. Die maximale Tagesdosis von Xultophy beträgt 50 Dosisschritte (50 Einheiten Insulin Degludec/1.8 mg Liraglutide). Die Dosisanzeige auf dem Pen zeigt die Anzahl der Dosisschritte an.
• +Hinzugabe zu oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln
• -Vor Beginn einer Xultophy-Behandlung sollte der GLP-1-Rezeptoragonist abgesetzt werden. Bei der Umstellung von einem GLP-1-Rezeptoragonist ist die empfohlene Anfangsdosis von Xultophy 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin Degludec/0.6 mg Liraglutide) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Anfangsdosis sollte nicht überschritten werden. Bei Umstellung von einem langwirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten (z.B. mit einmal wöchentlicher Gabe) sollte die verlängerte Wirkung berücksichtigt werden. Die Behandlung mit Xultophy sollte zu dem Zeitpunkt, zu dem die nächste Dosis des langwirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten angewendet werden würde, begonnen werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels während der Umstellung und in den darauf folgenden Wochen wird empfohlen.
• +Vor Beginn einer Xultophy-Behandlung sollte der GLP-1-Rezeptoragonist abgesetzt werden. Bei der Umstellung von einem GLP-1-Rezeptoragonist ist die empfohlene Anfangsdosis von Xultophy 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin Degludec/0.6 mg Liraglutide) (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Anfangsdosis sollte nicht überschritten werden. Bei Umstellung von einem langwirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten (z.B. mit einmal wöchentlicher Gabe) sollte die verlängerte Wirkung berücksichtigt werden. Die Behandlung mit Xultophy sollte zu dem Zeitpunkt, zu dem die nächste Dosis des langwirksamen GLP-1-Rezeptor-Agonisten angewendet werden würde, begonnen werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels während der Umstellung und in den darauf folgenden Wochen wird empfohlen.
• -Vor Beginn einer Xultophy Behandlung sollte das Basalinsulin abgesetzt werden. Bei der Umstellung von einem Basalinsulin ist die empfohlene Anfangsdosis von Xultophy 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin Degludec/0.6 mg Liraglutide) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Anfangsdosis sollte nicht überschritten werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels während der Umstellung und in den darauf folgenden Wochen wird empfohlen.
• +Vor Beginn einer Xultophy-Behandlung sollte das Basalinsulin abgesetzt werden. Bei der Umstellung von einem Basalinsulin ist die empfohlene Anfangsdosis von Xultophy 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin Degludec/0.6 mg Liraglutide) (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Anfangsdosis sollte nicht überschritten werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels während der Umstellung und in den darauf folgenden Wochen wird empfohlen.
• -Xultophy wird subkutan in den Oberschenkel, den Oberarm oder die Bauchdecke injiziert. Die Einstichstelle ist bei jeder Injektion innerhalb derselben Körperregion zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie zu reduzieren. Für weitere Hinweise zur Handhabung siehe unter «Hinweise für die Handhabung» in Rubrik «Sonstige Hinweise».
• +Xultophy wird subkutan in den Oberschenkel, den Oberarm oder die Bauchdecke injiziert. Die Einstichstelle ist bei jeder Injektion innerhalb derselben Körperregion zu wechseln, um das Risiko einer Lipodystrophie zu reduzieren. Für weitere Hinweise zur Handhabung siehe unter «Hinweise für die Handhabung» in Abschnitt «Sonstige Hinweise».
• -Xultophy sollte nicht bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus oder zur Behandlung von diabetischer Ketoazidose angewendet werden.
• +Xultophy sollte nicht bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden.
• -Beim insulinbehandelten Diabetiker besteht grundsätzlich das Risiko leichter oder schwerer Hypoglykämien. Dies kann die Aufmerksamkeit und insbesondere die Sicherheit beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt besonders zu Beginn der Behandlung, bei Präparatewechsel oder unregelmässiger Nahrungsaufnahme sowie allgemein bei nicht optimaler Stoffwechseleinstellung, wo es zu starken Blutzuckerschwankungen, unter anderem auch zu Hypoglykämien kommen kann. Es muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass eine Alkoholeinnahme diese Gefährdung zusätzlich erhöht (Hemmung der hepatischen Glukoneogenese). Ebenso ist bei früher durchgemachten schweren Hypoglykämien das Risiko grösser, dass sich solche wiederholen. Um einer Hypoglykämie frühzeitig begegnen zu können, ist der Patient zu instruieren, immer Traubenzucker, Würfelzucker o.ä. mit sich zu führen. Er soll auch seinen Diabetikerausweis bei sich haben.
• +Beim insulinbehandelten Diabetiker besteht grundsätzlich das Risiko leichter oder schwerer Hypoglykämien. Dies kann die Aufmerksamkeit und insbesondere die Sicherheit beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt besonders zu Beginn der Behandlung, bei Präparatewechsel oder unregelmässiger Nahrungsaufnahme sowie allgemein bei nicht optimaler Stoffwechseleinstellung, wo es zu starken Blutzuckerschwankungen, unter anderem auch zu Hypoglykämien, kommen kann. Es muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass eine Alkoholeinnahme diese Gefährdung zusätzlich erhöht (Hemmung der hepatischen Glukoneogenese). Ebenso ist bei früher durchgemachten schweren Hypoglykämien das Risiko grösser, dass sich solche wiederholen. Um einer Hypoglykämie frühzeitig begegnen zu können, ist der Patient zu instruieren, immer Traubenzucker, Würfelzucker o.ä. mit sich zu führen. Er soll auch seinen Diabetikerausweis bei sich haben.
• -Begleiterkrankungen der Nieren, der Leber oder Krankheiten, die die Nebennieren, die Hypophyse oder die Schilddrüse in Mitleidenschaft ziehen, können Veränderungen der Xultophy Dosis erforderlich machen.
• +Begleiterkrankungen der Nieren, der Leber oder Krankheiten, die die Nebennieren, die Hypophyse oder die Schilddrüse in Mitleidenschaft ziehen, können Veränderungen der Xultophy-Dosis erforderlich machen.
• -Eine nicht ausreichende Dosierung und/oder Unterbrechung der antidiabetischen Behandlung kann zu Hyperglykämie und möglicherweise zu hyperosmolarem Koma führen. Für den Fall, dass Xultophy abgesetzt wird sollte sichergestellt werden, dass Instruktionen für eine alternative antidiabetische Medikation erfolgen. Darüber hinaus können auch Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen zu Hyperglykämie führen und dadurch den Bedarf der antidiabetischen Behandlung erhöhen.
• +Eine nicht ausreichende Dosierung und/oder Unterbrechung der antidiabetischen Behandlung kann zu Hyperglykämie und möglicherweise zu hyperosmolarem Koma führen. Für den Fall, dass Xultophy abgesetzt wird, sollte sichergestellt werden, dass Instruktionen für eine alternative antidiabetische Medikation erfolgen. Darüber hinaus können auch Begleiterkrankungen, insbesondere Infektionen zu Hyperglykämie führen und dadurch den Bedarf der antidiabetischen Behandlung erhöhen.
• -Unbehandelte hyperglykämische Reaktionen können zu hyperosmolarem Koma/diabetische Ketoazidose führen, die tödlich sein können.
• -Kombination von Pioglitazon und Arzneimittel mit Insulin
• +Unbehandelte hyperglykämische Reaktionen können zu hyperosmolarem Koma/diabetischer Ketoazidose führen, die tödlich sein können.
• +Kombination von Pioglitazon und Arzneimitteln mit Insulin
• -Die Intensivierung einer Therapie mit Insulin, ein Bestandteil von Xultophy, mit einer abrupten Verbesserung der Blutzuckereinstellung, kann zu einer vorübergehenden Verschlechterung einer diabetischen Retinopathie führen, während eine langfristig verbesserte Blutzuckereinstellung das Risiko der Progression einer diabetischen Retinopathie vermindert.
• +Die Intensivierung einer Therapie mit Insulin, einem Bestandteil von Xultophy, mit einer abrupten Verbesserung der Blutzuckereinstellung, kann zu einer vorübergehenden Verschlechterung einer diabetischen Retinopathie führen, während eine langfristig verbesserte Blutzuckereinstellung das Risiko der Progression einer diabetischen Retinopathie vermindert.
• -Die Verabreichung von Xultophy kann die Bildung von Antikörpern gegen Insulin Degludec und/oder Liraglutide verursachen. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein solcher Antikörper eine Anpassung der Dosierung von Xultophy notwendig machen, um die Tendenz für Hyper- oder Hypoglykämien zu korrigieren. Sehr wenige Patienten entwickelten Insulin Degludec spezifische Antikörper, kreuzreagierende Antikörper gegen Humaninsulin oder Antikörper gegen Liraglutide bei der Behandlung mit Xultophy. Die Antikörperbildung war nicht mit einer reduzierten Wirksamkeit von Xultophy assoziiert.
• +Die Verabreichung von Xultophy kann die Bildung von Antikörpern gegen Insulin Degludec und/oder Liraglutide verursachen. In seltenen Fällen kann das Vorhandensein solcher Antikörper eine Anpassung der Dosierung von Xultophy notwendig machen, um die Tendenz für Hyper- oder Hypoglykämien zu korrigieren. Sehr wenige Patienten entwickelten Insulin Degludec-spezifische Antikörper, kreuzreagierende Antikörper gegen Humaninsulin oder Antikörper gegen Liraglutide bei der Behandlung mit Xultophy. Die Antikörperbildung war nicht mit einer reduzierten Wirksamkeit von Xultophy assoziiert.
• -Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten, inklusive Liraglutide, einem Bestandteil von Xultophy, wurde mit dem Risiko assoziiert eine akute Pankreatitis zu entwickeln. Es wurde über wenige Fälle mit akuter Pankreatitis berichtet.
• -Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, sollte Xultophy abgesetzt werden; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Xultophy nicht wieder aufgenommen werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Vorgeschichte mit Pankreatitis. Eine isolierte Erhöhung der Pankreasenzyme unter der Behandlung mit Xultophy (ohne charakteristische Symptomatik) manifestiert nicht zwingend eine akute Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten wurde Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet.
• +Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, sollte Xultophy abgesetzt werden; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Xultophy nicht wieder aufgenommen werden. Eine isolierte Erhöhung der Pankreasenzyme unter der Behandlung mit Xultophy (ohne charakteristische Symptomatik) manifestiert nicht zwingend eine akute Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Über unerwünschte Ereignisse in Zusammenhang mit der Schilddrüse einschliesslich erhöhter Calcitonin-Konzentrationen im Blut, Struma und Schilddrüsen-Neoplasien wurde in klinischen Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten, einschliesslich Liraglutide, einem Bestandteil von Xultophy, insbesondere bei Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung, berichtet. Xultophy sollte bei diesen Patienten deshalb mit Vorsicht eingesetzt werden.
• +In klinischen Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten, einschliesslich Liraglutide, wurde über unerwünschte Ereignisse in Zusammenhang mit der Schilddrüse (z.B. Struma) berichtet, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Schilddrüsenerkrankung. Xultophy sollte bei diesen Patienten deshalb mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Xultophy wurde nicht in Kombination mit Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) Inhibitoren, Gliniden und prandialem Insulin untersucht.
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Stadien I–II liegen nur begrenzte Erfahrungen vor und Xultophy sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden. Es gibt keine Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA Stadien III–IV und eine Anwendung von Xultophy kann deshalb bei diesen Patienten nicht empfohlen werden.
• +Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association) Stadien IV und eine Anwendung von Xultophy kann deshalb bei diesen Patienten nicht empfohlen werden.
• -oralen Antidiabetika; ACE-Hemmern (z.B. Captopril und Enalapril); antiarrhythmischen Substanzen wie Disopyramid; α-Blockern und Clonidin; SSRI; Fenfluramine; MAO-Hemmern; trizyklischen Antidepressiva; Salicylaten und (selten) anderen NSAIDs; Fibraten; Tetracyclinen; Pentamidin (Hypoglykämie; gelegentlich mit nachfolgender Hyperglykämie); Anti-Malariamitteln (Chinin, Chloroquin, Mefloquin); Sulfonamiden (z.B. Cotrimoxazol); Cimetidin und Ranitidin.
• +oralen Antidiabetika; ACE-Hemmern (z.B. Captopril und Enalapril); antiarrhythmischen Substanzen wie Disopyramid; α-Blockern und Clonidin; SSRI; Fenfluraminen; MAO-Hemmern; trizyklischen Antidepressiva; Salicylaten und (selten) anderen NSAIDs; Fibraten; Tetracyclinen; Pentamidin (Hypoglykämie; gelegentlich mit nachfolgender Hyperglykämie); Anti-Malariamitteln (Chinin, Chloroquin, Mefloquin); Sulfonamiden (z.B. Cotrimoxazol); Cimetidin und Ranitidin.
• -Orale Kontrazeptiva und andere Oestrogen- oder Progestagen-Präparate, Korticosteroide und ACTH; GH (Somatotropin); Danazol; Schilddrüsenhormone; Sympathikomimetika (vor allem β2-Sympathikomimetika wie Ritodrin, Salbutamol, Terbutalin, aber auch α-selektive Sympathikomimetika, sowie nicht selektive wie Epinephrin); Diazoxid; Nikotinsäure und -derivate; Chlorpromazin (vor allem in hohen Dosen) und andere Phenothiazin-Derivate; Diuretika (z.B. Thiazid-Diuretika, Indapamid und Furosemid); anti-retrovirale Substanzen; Immunsuppressive Substanzen (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus), atypische Antipsychotika.
• +Orale Kontrazeptiva und andere Oestrogen- oder Progestagen-Präparate, Kortikosteroide und ACTH; GH (Somatotropin); Danazol; Schilddrüsenhormone; Sympathikomimetika (vor allem β2-Sympathikomimetika wie Ritodrin, Salbutamol, Terbutalin, aber auch α-selektive Sympathikomimetika, sowie nicht selektive wie Epinephrin); Diazoxid; Nikotinsäure und -derivate; Chlorpromazin (vor allem in hohen Dosen) und andere Phenothiazin-Derivate; Diuretika (z.B. Thiazid-Diuretika, Indapamid und Furosemid); anti-retrovirale Substanzen; Immunsuppressive Substanzen (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus), atypische Antipsychotika.
• -Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen in den kontrollieren Phase 3 Studien
• +Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen in den kontrollieren Phase-3-Studien
• -Einzelfälle Anaphylaktische Reaktion
• +Selten* Anaphylaktische Reaktion
• +Selten* Angioödeme
• +
• -
• -Einzelfälle Pankreatitis (inkl. nekrotisierende Pankreatitis)
• +Sehr selten* Pankreatitis (inkl. nekrotisierende Pankreatitis)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich Hautausschlag, Pruritus, Erworbene Lipodystrophie
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich Hautausschlag, Pruritus, erworbene Lipodystrophie
• -Untersuchungen Gelegentlich Erhöhte Herzfrequenz
• +Untersuchungen Häufig Erhöhte Lipase
• +Häufig Erhöhte Amylase
• +Gelegentlich Erhöhte Herzfrequenz
• +* Häufigkeit basierend auf den kontrollierten Phase-3a-Langzeitstudien mit Victoza®, da keine Meldungen aus kontrollierten Phase-3-Studien mit Xultophy® vorliegen
• +
• -Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Xultophy Dosis höher als notwendig ist. Schwere Hypoglykämien können zu Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen führen und zu vorübergehenden oder dauerhaften Störungen der Gehirnfunktion und sogar zum Tod führen. Die Symptome einer Hypoglykämie treten gewöhnlich plötzlich auf. Sie können beinhalten: kalter Schweiss, kalte blasse Haut, Erschöpfung, Nervosität oder Zittern, Angstgefühle, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Verwirrung, Konzentrationsschwierigkeiten, Benommenheit, grosser Hunger, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen.
• +Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Xultophy-Dosis höher als notwendig ist. Schwere Hypoglykämien können zu Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen, zu vorübergehenden oder dauerhaften Störungen der Gehirnfunktion und sogar zum Tod führen. Die Symptome einer Hypoglykämie treten gewöhnlich plötzlich auf. Sie können beinhalten: kalter Schweiss, kalte blasse Haut, Erschöpfung, Nervosität oder Zittern, Angstgefühle, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Verwirrung, Konzentrationsschwierigkeiten, Benommenheit, grosser Hunger, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen.
• -Allergische Reaktionen (die sich mit Anzeichen und Symptomen wie Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus und/oder Schwellung des Gesichts manifestieren) wurden für Insulin Degludec und Liraglutide, den zwei Komponenten von Xultophy, berichtet.
• +Allergische Reaktionen (die sich mit Anzeichen und Symptomen wie Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus und/oder Schwellung des Gesichts manifestieren) wurden für Insulin Degludec und Liraglutide, die zwei Komponenten von Xultophy, berichtet.
• -Pankreasenzyme
• -Xultophy ist mit einem mittleren Anstieg der Pankreasenzyme Lipase und Amylase von bis zu 43% bzw. 18% im Vergleich zur Baseline assoziiert (s. Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sofern keine anderen Anzeichen und Symptome einer akuten Pankreatitis vorliegen, deutet eine Erhöhung der Pankreasenzyme allein nicht auf eine akute Pankreatitis hin.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz von 2 bis 3 Schlägen pro Minute vom Ausgangswert wurde in klinischen Studien mit Xultophy beobachtet. Die klinischen Langzeiteffekte der erhöhten Herzfrequenz wurden nicht untersucht.
• +In klinischen Studien mit Xultophy wurde analog zu klinischen Studien mit seinem Bestandteil Liraglutide eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz von 2 bis 3 Schlägen pro Minute gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Eine gross angelegte Studie zur kardiovaskulären Sicherheit (LEADER-Studie) zeigte, dass der Liraglutide-vermittelte Anstieg der Herzfrequenz das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse nicht erhöht.
• -Es sind nur limitierte Daten einer Überdosierung mit Xultophy verfügbar.
• +Es sind nur limitierte Daten zu einer Überdosierung mit Xultophy verfügbar.
• -GLP-1 ist ein physiologischer Regulator von Appetit und Nahrungsaufnahme. GLP-1-Rezeptoren (GLP-1R) kommen in verschiedenen Hirnregionen vor, die an der Appetit-regulation beteiligt sind. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Liraglutide nach peripherer Verabreichung in Hirnregionen aufgenommen wird, die an der Regulation des Appetits beteiligt sind, wie z.B. den Hypothalamus. Die Aktivierung von GLP-1-Rezeptoren in diesen Hirnarealen verstärkte die Sättigung, verringerte Hungersignale und induzierte letztlich eine Abnahme des Körpergewichts.
• +GLP-1 ist ein physiologischer Regulator von Appetit und Nahrungsaufnahme. GLP-1-Rezeptoren (GLP-1R) kommen in verschiedenen Hirnregionen vor, die an der Appetitregulation beteiligt sind. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Liraglutide nach peripherer Verabreichung in Hirnregionen aufgenommen wird, die an der Regulation des Appetits beteiligt sind, wie z.B. den Hypothalamus. Die Aktivierung von GLP-1-Rezeptoren in diesen Hirnarealen verstärkte die Sättigung, verringerte Hungersignale und induzierte letztlich eine Abnahme des Körpergewichts.
• +GLP-1-Rezeptoren kommen ebenfalls an spezifischen Orten des Herzens, des Gefässsystems, des Immunsystems und der Nieren vor. Human- und Tierstudien haben aufgezeigt, dass die Aktivierung dieser Rezeptoren mit Liraglutide kardiovaskuläre und mikrovaskuläre Wirkungen, einschliesslich verminderter Entzündung, vermitteln kann. In Tierstudien führte Liraglutide zur Hemmung der Entwicklung von Atherosklerose.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xultophy wurde in sechs randomisierten, kontrollierten, Parallelgruppenstudien der Phase 3 bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 und verschiedener antihyperglykämischer Vorbehandlung untersucht. Vergleichstherapien waren Basalinsulin, Therapie mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten, Placebo und eine Basal-Bolus-Therapie. Die Studiendauer betrug ≥26 Wochen, mit 199 bis 833 Patienten im Xultophy-Arm. Xultophy wurde in allen Studien zweimal wöchentlich titriert (siehe Tabelle 2). Der gleiche Titrationsalgorithmus wurde im Basalinsulin-Vergleichsarm angewendet.
• +Tabelle 2: Titration von Xultophy
• +Plasmaglucose vor dem Frühstück* Dosisanpassung (zweimal wöchentlich)
• +mmol/l mg/dl Xultophy (Dosisschritte)
• +<4,0 <72 -2
• +4,0–5,0 72–90 0
• +>5,0 >90 +2
• +
• +* Selbstgemessene Plasmaglukose
• +
• -Tabelle 2: Titration von Xultophy und Basalinsulin
• -Plasmaglukose vor dem Frühstück* Dosisanpassung
• -mmol/l mg/dl Xultophy (Dosisschritte) Basalinsulin (Einheiten)
• -<4.0 <72 -2 -2
• -4.0–5.0 72–90 0 0
• ->5.0 >90 +2 +2
• -
• -* Selbstgemessene Plasmaglukose
• -Die wichtigsten Resultate der Studie sind aufgelistet in Tabelle 3 und Abbildung 1.
• +Die wichtigsten Resultate der Studie sind in Tabelle 3 und Abbildung 1 aufgelistet.
• -Anzahl bestätigter Hypoglykämien* pro Patientenjahr unter Exposition (prozentualer Anteil Patienten) 1.80 (31.9%) 2.57 (38.6%) 0.22 (6.8%)
• +Anzahl bestätigter Hypoglykämien* pro Patientenjahr der Exposition (prozentualer Anteil der Patienten) 1.80 (31.9%) 2.57 (38.6%) 0.22 (6.8%)
• -Postprandiale Glukoseerhöhung (mmol/L) Mahlzeitentest (Durchschnitt über 4 Stunden)
• +Postprandiale Glukoseerhöhung (mmol/l) Mahlzeitentest (Durchschnitt über 4 Stunden)
• -Ausgangswert, Studienende und durchschnittliche Veränderung wurden als «Last observation carried forward» (LOCF) beobachtet. Der 95% confidence interval ist angegeben in «[]».
• -* Bestätigte Hypoglykämie definiert als schwere Hypoglykämie (Episode, welche die Hilfe einer anderen Person erforderlich macht) und/oder schwache Hypoglykämien (Plasmaglukose <3,1 mmol/L, unabhängig von Symptomen).
• -** Mahlzeit-Test wurde in einer Teilstudie mit 260 Patienten durchgeführt, die unzureichend mit Metformin ± Pioglitazon kontrolliert wurden (131 Patienten wurden mit Xultophy, 64 mit Insulin Degludec und 65 mit Liraglutide behandelt).
• +Ausgangswert, Studienende und Veränderungwerte: LOCF-Wert (Last observation carried forward). In eckigen Klammern «[]»: Angabe des 95%-Konfidenzintervalls.
• +* Bestätigte Hypoglykämie definiert als schwere Hypoglykämie (Episode, welche die Hilfe einer anderen Person erforderlich macht) und/oder schwache Hypoglykämien (Plasmaglukose <3.1 mmol/l, unabhängig von Symptomen).
• +** Mahlzeitentest wurde in einer Teilstudie mit 260 Patienten durchgeführt, die unzureichend mit Metformin ± Pioglitazon kontrolliert wurden (131 Patienten wurden mit Xultophy, 64 mit Insulin Degludec und 65 mit Liraglutide behandelt).
• -IDegLira = Xultophy, IDeg = Insulin Degludec, Lira = Liraglutide, obs. rate = beobachtete Rate, PYE = Patientenjahr Exposition.
• -Abbildung 1 - Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochen (Abb. 1a), Anzahl bestätigte Hypoglykämien pro Patientenjahr Exposition gegenüber dem durchschnittlichen HbA1c (%) (Abb. 1b), durchschnittliche Veränderung des Körpergewichts nach Behandlungswochen (Abb. 1c) und die mittlere kumulative Anzahl an Hypoglykämie-Ereignissen nach Behandlungswochen (Abb. 1d).
• -Die Rate pro Patientenjahr unter Exposition (Prozent der Patienten) von schweren Hypoglykämien, definiert als Episode in welcher fremde Hilfe benötigt wurde, war 0.01 (2 Patienten von 825) für Xultophy, 0.01 (2 Patienten von 412) für Insulin Degludec und 0.00 (0 Patienten von 412) für Liraglutide.
• +IDegLira = Xultophy, IDeg = Insulin Degludec, Lira = Liraglutide, obs. rate = beobachtete Rate, PYE = Patientenjahr der Exposition.
• +Abbildung 1. Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochen (Abb. 1a), Anzahl bestätigter Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition gegenüber dem durchschnittlichen HbA1c (%) (Abb. 1b), durchschnittliche Veränderung des Körpergewichts nach Behandlungswochen (Abb. 1c) und die mittlere kumulative Anzahl an Hypoglykämie-Ereignissen nach Behandlungswochen (Abb. 1d).
• +Die Rate pro Patientenjahr unter Exposition (Prozent der Patienten) von schweren Hypoglykämien, definiert als Episode, in welcher fremde Hilfe benötigt wurde, war 0.01 (2 Patienten von 825) für Xultophy, 0.01 (2 Patienten von 412) für Insulin Degludec und 0.00 (0 Patienten von 412) für Liraglutide.
• -Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden, hatten insgesamt weniger gastrointestinale Nebenwirkungen als Patienten unter einer Liraglutide-Behandlung, aber mehr als unter Insulin Degludec. Dies könnte durch eine langsamere Dosiserhöhung der Liraglutide Komponente während des Behandlungsbeginns mit Xultophy bedingt sein im Vergleich zu einer Therapie mit Liraglutide alleine.
• +Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden, hatten insgesamt weniger gastrointestinale Nebenwirkungen als Patienten unter einer Liraglutide-Behandlung, aber mehr als unter Insulin Degludec. Dies könnte durch eine langsamere Dosiserhöhung der Liraglutide-Komponente während des Behandlungsbeginns mit Xultophy bedingt sein im Vergleich zu einer Therapie mit Liraglutide alleine.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy blieb bei einer Behandlung bis zu 52 Wochen aufrecht. Die Reduktion des HbA1c vom Ausgangswert bis nach 52 Wochen betrug mit Xultophy 1.84% mit einer geschätzten Behandlungsdifferenz von -0.65% [-0.76; -0.53]95%CI im Vergleich zu Liraglutide und -0.46% [-0.57; -0.34]95%CI im Vergleich zu Insulin Degludec. Das Körpergewicht wurde um 0.4 kg reduziert mit einem geschätzten Behandlungsunterschied zwischen Xultophy und Insulin Degludec von -2.80 kg. Die Rate der bestätigten Hypoglykämien betrug 1.8 Ereignissen pro Patientenjahr für Xultophy und 2.8 Ereignisse für Insulin Degludec mit einer geschätzten Behandlungsdifferenz von 0.63 [0.50; 0.79]95%CI.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy blieb bei einer Behandlung bis zu 52 Wochen aufrecht. Die Reduktion des HbA1c vom Ausgangswert bis nach 52 Wochen betrug mit Xultophy 1.84% mit einer geschätzten Behandlungsdifferenz von -0.65% [-0.76; -0.53]95%CI im Vergleich zu Liraglutide und -0.46% [-0.57; -0.34]95%CI im Vergleich zu Insulin Degludec. Das Körpergewicht wurde um 0.4 kg reduziert mit einem geschätzten Behandlungsunterschied zwischen Xultophy und Insulin Degludec von -2.80 kg. Die Rate der bestätigten Hypoglykämien betrug 1.8 Ereignisse pro Patientenjahr für Xultophy und 2.8 Ereignisse für Insulin Degludec mit einer geschätzten Behandlungsdifferenz von 0.63 [0.50; 0.79]95%CI.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy bei Hinzugabe zu Sulfonylharnstoff alleine oder in Kombination mit Metformin wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden, Treat-to-Target-Studie mit 435 Patienten untersucht, von denen 289 mit Xultophy behandelt wurden. 259/289 erhielten Xultophy plus Metformin plus Sulfonylharnstoffe, 30/289 Xultophy plus Sulfonylharnstoffe, ohne Metformin. Die Anfangsdosis von Xultophy betrug 10 Dosisschritte, und die Dosis wurde zweimal wöchentlich gemäss oben stehender Tabelle 2 mit einem Titrationsziel von 4-6 mmol/L titriert.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy bei Hinzugabe zu Sulfonylharnstoff alleine oder in Kombination mit Metformin wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden, Treat-to-Target-Studie mit 435 Patienten untersucht, von denen 289 mit Xultophy behandelt wurden. 259/289 erhielten Xultophy plus Metformin plus Sulfonylharnstoffe, 30/289 Xultophy plus Sulfonylharnstoffe, ohne Metformin. Die Anfangsdosis von Xultophy betrug 10 Dosisschritte, und die Dosis wurde zweimal wöchentlich gemäss oben stehender Tabelle 2 mit einem Titrationsziel von 4-6 mmol/l titriert.
• -Abbildung 2 - Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochen (Abb. 2a), die mittlere kumulative Anzahl an Hypoglykämie-Ereignissen (Abb. 2b) und durchschnittliche Veränderung des Körpergewichts nach Behandlungswochen (Abb. 2c) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter SU±Met.
• +Abbildung 2. Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochen (Abb. 2a), die mittlere kumulative Anzahl an Hypoglykämie-Ereignissen (Abb. 2b) und durchschnittliche Veränderung des Körpergewichts nach Behandlungswochen (Abb. 2c) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter SU±Met.
• -Die mittlere Dosis von Xultophy war am Ende der Studie bei 28 Dosisschritten entsprechend 28 Einheiten Insulin Degludec und 1.0 mg Liraglutide.
• -Umstellung von GLP-1-Rezeptoragonisten-Therapie auf Xultophy
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy (einmal täglich) im Vergleich zu einer unveränderten GLP-1-Rezeptoragonisten-Therapie (Dosierung gemäss Label), wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, open-label, Treat-to-Target-Studie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht, die unter einem GLP-1-Rezeptoragonisten und Metformin (Met) allein (74.2%) oder in Kombination mit Pioglitazon (2.5%), Sulfonylharnstoffen (21.2%) oder beiden eine unzureichende Blutzuckerkontrolle hatten.
• -Die Anfangsdosis von Xultophy und Insulin Degludec betrug 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin Degludec und 0.6 mg Liraglutide) und die Dosis wurde zweimal wöchentlich gemäss Tabelle 2 titriert. Patienten im GLP-1-Rezeptoragonisten Arm führten ihre GLP-1-Rezeptoragonisten Behandlung analog fort wie vor der Studie.
• +Die mittlere Dosis von Xultophy betrug am Ende der Studie 28 Dosisschritte entsprechend 28 Einheiten Insulin Degludec und 1.0 mg Liraglutide.
• +Umstellung von der GLP-1-Rezeptoragonisten-Therapie auf Xultophy
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy (einmal täglich) im Vergleich zu einer unveränderten GLP-1-Rezeptoragonisten-Therapie (Dosierung gemäss Label), wurden in einer 26-wöchigen randomisierten, offenen, Treat-to-Target-Studie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht, die unter einem GLP-1-Rezeptoragonisten und Metformin (Met) allein (74.2%) oder in Kombination mit Pioglitazon (2.5%), Sulfonylharnstoffen (21.2%) oder beiden eine unzureichende Blutzuckerkontrolle hatten.
• +Die Anfangsdosis von Xultophy und Insulin Degludec betrug 16 Dosisschritte (16 Einheiten Insulin Degludec und 0.6 mg Liraglutide) und die Dosis wurde zweimal wöchentlich gemäss Tabelle 2 titriert. Patienten im GLP-1-Rezeptoragonisten-Arm führten ihre GLP-1-Rezeptoragonisten-Behandlung analog fort wie vor der Studie.
• -Anzahl bestätigter Hypoglykämien* pro Patientenjahr unter Exposition (prozentualer Anteil Patienten) 2.82 (32.0%) 0.12 (2.8%)
• +Anzahl bestätigter Hypoglykämien* pro Patientenjahr der Exposition (prozentualer Anteil der Patienten) 2.82 (32.0%) 0.12 (2.8%)
• -FPG (mmol/L)
• +FPG (mmol/l)
• -Geschätzte Differenz, Insulin Degludec Dosis
• +Geschätzte Differenz, Insulin Degludec-Dosis
• -Ausgangswert, Studienende und durchschnittliche Veränderung wurden als «Last observation carried forward» (LOCF) beobachtet. Der 95% confidence interval ist angegeben in «[]».
• +Ausgangswert, Studienende und Veränderungswerte: LOCF-Werte (Last observation carried forward). In eckigen Klammern «[]»: Angabe des 95%-Konfidenzintervalls.
• -Abbildung 3 - Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter GLP-1-Rezeptoragonisten.
• -Die Anzahl bestätigter schweren Hypoglykämien pro Patientenjahr unter Exposition (prozentualer Anteil Patienten) war 0.01 (1 Patient aus 291) für Xultophy und 0.00 (0 Patienten aus 199) für GLP-1-Rezeptoragonisten.
• -Umstellung von Basalinsulintherapien auf Xultophy
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy im Vergleich zu Insulin Glargin, beide einmal täglich gegeben, wurden in einer 26-wöchigen, randomisierten, offenen Treat-to-Target-Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, deren Blutzucker mit Insulin Glargin (20 – 50 Einheiten) und Metformin unzureichend eingestellt war, untersucht. Die Anfangsdosis von Xultophy betrug 16 Dosisschritte, und die Anfangsdosis von Insulin Glargin entsprach der täglichen Dosis vor der Studie. Die Dosen wurden in beiden Studienarmen zweimal wöchentlich entsprechend Tabelle 2 titriert. Die maximal erlaubte Dosis war 50 Dosisschritte für Xultophy, während es für Insulin Glargin keine Maximaldosis gab.
• +Abbildung 3. Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochen bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter GLP-1-Rezeptoragonisten.
• +Die Anzahl bestätigter schweren Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition (prozentualer Anteil der Patienten) war 0.01 (1 Patient aus 291) für Xultophy und 0.00 (0 Patienten aus 199) für GLP-1-Rezeptoragonisten.
• +Intensivierung einer Basalinsulintherapie mittels Umstellung auf Xultophy
• +Vergleich mit Basal-Bolus-Therapie
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy im Vergleich zu einem Basal-/Bolusinsulin-Schemata bestehend aus Insulin Glargin U100 in Kombination mit mahlzeitenbezogenem Insulin Aspart zu Hauptmahlzeiten wurden im Rahmen einer 26-wöchigen randomisierten, offenen Treat-to-Target-Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, deren Blutzuckereinstellung mit Insulin Glargin U100 (20 bis 50 Einheiten) und Metformin unzureichend war, untersucht. Die Anfangsdosis von Xultophy betrug 16 Dosisschritte. Im Basal-/Bolus-Studienarm entsprach die Anfangsdosis von Insulin Glargin U100 der Tagesdosis vor der Studie und die Anfangsdosis von mahlzeitenbezogenem Insulin Aspart betrug 4 Einheiten vor Hauptmahlzeiten. Die Dosen für Xultophy und Insulin Glargin U100 wurden zweimal in der Woche gemäss Tabelle 2 titriert, wogegen mahlzeitenbezogenes Insulin Aspart zweimal wöchentlich auf Basis der Selbstmessungen der Plasmaglukose (SMPG) in den drei vorangegangenen Tagen titriert wurde. Die maximale Tagesdosis für Xultophy betrug 50 Dosisschritte. Für Insulin Glargin U100 und Insulin Aspart bestand dagegen keine Maximaldosis.
• +Abbildung 4 und Tabelle 5 führen die wesentlichen Ergebnisse der Studie auf.
• +Im Xultophy- bzw. Basal-/Bolus-Arm erreichten nach 26-wöchiger Behandlung 57.6% bzw. 33.5% einen HbA1c-Zielwert <7% ohne schwere oder durch Blutzuckerwerte bestätigte, symptomatische, hypoglykämische Episoden (p<0.0001).
• +(image)
• +IDegLira = Xultophy, IGlar + IAsp = Insulin Glargin U100 + Insulin Aspart
• +Abbildung 4. Mittlerer HbA1c-Wert (%) nach Behandlungswoche bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit Insulin Glargin U100
• +Die Rate schwerer Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition lag bei 0.02 (3 Patienten von 252) für Xultophy und bei 0.08 (4 Patienten von 253) für das Basal-/Bolusschemata.
• +Die Rate der nächtlichen schweren oder durch Blutzuckerwerte bestätigten, symptomatischen, hypoglykämischen Episoden war mit Xultophy statistisch signifikant niedriger als beim Basal-/Bolusschemata (geschätztes Behandlungsverhältnis 0.08, p <0.0001).
• +Tabelle 5. Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie mit Xultophy bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit Insulin Glargin U100
• + Xultophy Basal-bolus (Insulin glargine + insulin aspart)
• +n 252 254
• +HbA1c (%)
• +Ausgangswert → Studienende 8.2→6.7 8.2→6.7
• +Änderung im Mittel -1.49 -1.48
• +Geschätzte Differenz -0.02A [-0.16; -0.12]
• +Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen
• +Alle Patienten 66.0 67.0
• +Geschätztes Odds-Ratio 0.91 [0.62; 1.33]
• +Patienten (%), die HbA1c <6,5% erreichen
• +Alle Patienten 49.6 44.6
• +Geschätztes Odds-Ratio 1.26 [0.88; 1.82]
• +Rate der Hypoglykämien* pro Patientenjahr der Exposition (Prozentsatz der Patienten)
• +Geschätztes Verhältnis 1.07 (19.8%) 8.17 (52.6%) 0.11B [0.08; 0.17]
• +Körpergewicht (kg)
• +Ausgangswert → Studienende 87.2→85.8 88.2→90.7
• +Änderung im Mittel -0.9 2.6
• +Geschätzte Differenz -3.57B [-4.19; -2.95]
• +Nüchternplasmaglucose (mmol/l)
• +Ausgangswert → Studienende 8.5→6.1 8.3→6.4
• +Änderung im Mittel -2.35 -1.88
• +Geschätzte Differenz -0.31 [-0.67; 0.05]
• +Dosis am Studienende
• +Insulin Degludec (Einheiten) 40
• +Liraglutide (mg) 1.4
• +Insulin Glargin (Einheiten) 52
• +Insulin Aspart (Einheiten) 32
• +Geschätzte Differenz, Gesamtinsulindosis -44.5 [-48.3; -40.7]
• +Geschätzte Differenz, Basalinsulindosis -12.6 [-14.9; -10.3]
• +
• +Keine Anrechnung fehlender Daten. In eckigen Klammern «[]»: Angabe des 95%-Konfidenzintervalls
• +* Schwere oder durch Blutzuckerwerte bestätigte, symptomatische Hypoglykämie ist definiert als Episode, die die Hilfestellung einer anderen Person erfordert, die aktiv Kohlenhydrate oder Glucagon verabreicht oder andere korrektive Handlungen durchführt, oder als eine Episode, die durch einen Blutzuckerwert im Plasma von <3.1 mmol/l (56 mg/dl) bestätigt wird und mit für Hypoglykämie typischen Symptomen einhergeht.
• +A Endpunkt mit bestätigter Nichtunterlegenheit von Xultophy gegenüber dem Vergleichspräparat. p <0.0001
• +B Endpunkt mit bestätiger Überlegenheit von Xultophy gegenüber dem Vergleichspräparat. p <0.0001.
• +Vergleich mit optimierter Basalinsulintherapie
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xultophy im Vergleich zu Insulin Glargin, beide einmal täglich gegeben, wurden in einer 26-wöchigen, randomisierten, offenen Treat-to-Target-Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, deren Blutzucker mit Insulin Glargin (20 – 50 Einheiten) und Metformin unzureichend eingestellt war, untersucht. Die Anfangsdosis von Xultophy betrug 16 Dosisschritte, und die Anfangsdosis von Insulin Glargin entsprach der täglichen Dosis vor der Studie. Die Dosen wurden in beiden Studienarmen zweimal wöchentlich entsprechend Tabelle 2 titriert. Die maximal erlaubte Dosis betrug 50 Dosisschritte für Xultophy, während es für Insulin Glargin keine Maximaldosis gab.
• -54,3% der Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden, erreichten einen HbA1c-Zielwert von <7% ohne bestätigte hypoglykämische Episoden gegenüber 29,4% der Patienten, die mit Insulin Glargin behandelt wurden (Odds-Verhältnis 3,24; p <0,001).
• +54.3% der Patienten, die mit Xultophy behandelt wurden, erreichten einen HbA1c-Zielwert von <7% ohne bestätigte hypoglykämische Episoden gegenüber 29.4% der Patienten, die mit Insulin Glargin behandelt wurden (Odds-Ratio 3.24; p <0.001).
• -Abbildung 4. - Mittlerer HbA1c (%) nach Behandlungswoche bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit Insulin Glargin
• -Die Rate schwerer Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition (Anteil der Patienten) betrug 0,00 (0 Patienten von 278) für Xultophy und 0,01 (1 Patient von 279) für Insulin Glargin. Die Rate der nächtlichen Hypoglykämien war mit Xultophy signifikant niedriger gegenüber Insulin Glargin (geschätztes Behandlungsverhältnis 0,17; p <0,001).
• +Abbildung 4. Mittlerer HbA1c (%) nach Behandlungswoche bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit Insulin Glargin
• +Die Rate schwerer Hypoglykämien pro Patientenjahr der Exposition (Anteil der Patienten) betrug 0.00 (0 Patienten von 278) für Xultophy und 0.01 (1 Patient von 279) für Insulin Glargin. Die Rate der nächtlichen Hypoglykämien war mit Xultophy signifikant niedriger gegenüber Insulin Glargin (geschätztes Behandlungsverhältnis 0.17; p <0,001).
• -48,7% der Patienten erreichten einen HbA1c-Zielwert <7% ohne bestätigte hypoglykämische Episoden; dieser Anteil war signifikant höher als der bei den mit Insulin degludec behandelten Patienten (15,6%, Odds-Verhältnis 5,57; p <0,0001).
• +48.% der Patienten erreichten einen HbA1c-Zielwert <7% ohne bestätigte hypoglykämische Episoden; dieser Anteil war signifikant höher als der bei den mit Insulin Degludec behandelten Patienten (15.6%, Odds-Ratio 5.57; p <0.0001).
• -Abbildung 5 - Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochenbei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Basalinsulin.
• -Tabelle 5. - Ergebnisse von zwei 26-wöchigen Studien mit Xultophy bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit Insulin Glargin (links) oder Basalinsulin (rechts)
• +Abbildung 5. Durchschnittliches HbA1c (%) nach Behandlungswochen bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Basalinsulin.
• +Tabelle 6. Ergebnisse von zwei 26-wöchigen Studien mit Xultophy bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 bei unzureichender Blutzuckereinstellung mit Insulin Glargin (links) oder Basalinsulin (rechts)
• -Geschätztes Odds-Verhältnis 3,45B [2,36; 5,05]
• +Geschätztes Odds-Ratio 3,45B [2,36; 5,05]
• -Ausgangswert, Studienende und Veränderungswerte: LOCF-Werte (Last Observation Carried Forward). In eckigen Klammern «[]»: Angabe des 95%-Konfidenzintervalls
• +Ausgangswert, Studienende und Veränderungswerte: LOCF-Werte (Last observation carried forward). In eckigen Klammern «[]»: Angabe des 95%-Konfidenzintervalls
• -D die durchschnittliche Dosis von Insulin Glargin vor der Studie war 32 Einheiten
• +D die durchschnittliche Dosis von Insulin Glargin vor der Studie betrug 32 Einheiten
• +Kardiovaskuläre Beurteilung
• +Liraglutide (Victoza)
• +Die Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) Studie untersuchte die Häufigkeit schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall) in 9‘340 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 Diabetes und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko. Randomisiert (1:1) wurden die Patienten zusätzlich zur Standardtherapie entweder mit bis zu 1.8 mg Liraglutide täglich (4‘668) oder Placebo (4‘672) behandelt (mediane Behandlungsdauer zirka 3.5 Jahre). Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines MACE. Die geschätzte Hazard Ratio für die Zeit bis zur ersten MACE wurde durch Liraglutide in der untersuchten Dosierung signifikant reduziert (Hazard Ratio 0.87 [0.78; 0.97]95% KI.
• +Eine Senkung des HbA1c-Wertes von Baseline zu Monat 36 wurde mit Liraglutide im Vergleich zu Placebo zusätzlich zum Behandlungsstandard beobachtet (-1.16% vs. -0,77%; geschätzte Behandlungsdifferenz [ETD] -0.40% [-0.45; -0.34]).
• +Insulin Degludec (Tresiba)
• +(image)
• +Bei DEVOTE handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie, bei der die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin Degludec mit derjenigen von Insulin Glargin (100 Einheiten/ml) bei 7'637 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verglichen wurde. Die Dauer der Studie war «ereignisgesteuert», d.h., bis ≥633 Ereignisse erreicht waren. Die Behandlungsdauer betrug im Median 1.83 Jahre, die Beobachtungszeit im Median 1.99 Jahre.
• +Die Primäranalyse umfasste den Zeitraum von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE, major adverse cardiovascular event). MACE umfasste drei Komponenten: «kardiovaskulärer Tod», «nicht tödlicher Herzinfarkt» oder «nicht tödlicher Schlaganfall».
• +Um einen Anstieg des relativen kardiovaskulären Risikos um mehr als 30% auszuschliessen, wurde die Studie als non-inferiority-Studie konzipiert. Die Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls (KI) für die MACE-HR lag unter dieser vordefinierten Schwelle von 1.3, womit die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin Degludec im Vergleich zu Insulin Glargin belegt wurde.
• +Der Ausgangswert von HbA1c betrug in beiden Behandlungsgruppen 8,4% und nach 2 Jahren lag der HbA1c bei 7,5% sowohl für Insulin Degludec als auch für Insulin Glargin.
• +Mikrovaskuläre Beurteilung
• +In der LEADER-Studie umfassten mikrovaskuläre Ereignisse die Nephropathie und Retinopathie. Die Analyse der Zeit bis zum ersten mikrovaskulären Ereignis unter Liraglutide im Vergleich zum Placebo wies eine HR von 0.84 [0.73, 0.97] auf. Die HR für Liraglutide vs. Placebo betrug 0.78 [0.67, 0.92] hinsichtlich der Zeit bis zum ersten Auftreten der Nephropathie und 1.15 [0.87, 1.52] bis zum ersten Auftreten der Retinopathie.
• -Die Insulin Degludec- und die Liraglutide Exposition steigen proportional zur Dosis von Xultophy innerhalb des gesamten Dosierungsbereichs.
• -Das pharmakokinetische Profil von Xultophy ist übereinstimmend mit der einmal täglichen Dosierung und die Steady-State Konzentration von Insulin Degludec und Liraglutide wird nach 2–3 Tagen bei einer täglichen Dosisverabreichung erreicht.
• +Die Insulin Degludec- und die Liraglutide-Exposition steigen proportional zur Dosis von Xultophy innerhalb des gesamten Dosierungsbereichs.
• +Das pharmakokinetische Profil von Xultophy ist übereinstimmend mit der einmal täglichen Dosierung und die Steady-State-Konzentration von Insulin Degludec und Liraglutide wird nach 2–3 Tagen bei einer täglichen Dosisverabreichung erreicht.
• -Präklinische Daten zur Sicherheit, basierend auf Toxizität Studien mit wiederholter Verabreichung, zeigen keine Sicherheitsbedenken für den Menschen.
• -Die lokalen Gewebe Reaktionen in den beiden Studien mit Kaninchen und Schweinen beschränkten sich jeweils auf milde Entzündungsreaktionen.
• +Präklinische Daten zur Sicherheit, basierend auf Toxizitätstudien mit wiederholter Verabreichung, zeigen keine Sicherheitsbedenken für den Menschen.
• +Die lokalen Gewebereaktionen in den beiden Studien mit Kaninchen und Schweinen beschränkten sich jeweils auf milde Entzündungsreaktionen.
• -Nach der ersten Anwendung: nicht über 30 °C lagern oder im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Innerhalb von 21 Tagen aufbrauchen. Bei Nichtgebrauch die Verschlusskappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Nach der ersten Anwendung: Nicht über 30 °C lagern oder im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Innerhalb von 21 Tagen aufbrauchen. Bei Nichtgebrauch die Verschlusskappe auf dem Fertigpen aufgesetzt lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Der Xultophy Fertigpen ist für die Anwendung mit NovoTwist® oder NovoFine®-Injektionsnadeln bis zu einer Länge von 8 mm und bis zu 32G dünn konzipiert.
• -Der Xultophy Fertigpen darf nur von einer einzigen Person verwendet werden.
• +Der Xultophy-Fertigpen ist für die Anwendung mit NovoTwist® oder NovoFine®-Injektionsnadeln bis zu einer Länge von 8 mm und bis zu 32G dünn konzipiert.
• +Der Xultophy-Fertigpen darf nur von einer einzigen Person verwendet werden.