• -Wirkstoff: Levomethadoni hydrochloridum.
• -Hilfsstoffe: Conserv.: methylis p-hydroxybenzoas (E 218), aromatica, excip. ad solutionem pro 1 ml.
• +Wirkstoff: Levomethadonhydrochlorid.
• +Hilfsstoffe:
• +Conserv.: Methyl4-hydroxybenzoat (E 218), Betainhydrochlorid, Arom.: Glycerol 85%, gereinigtes Wasser.
• -1 ml klare und farblose Lösung zum Einnehmen enthält: 5 mg Levomethadoni hydrochloridum.
• -Die mittlere Dichte der oralen Lösung beträgt 1,040 g/ml.
• +1 ml klare und farblose Lösung zum Einnehmen enthält: 5 mg Levomethadonhydrochlorid entsprechend 4,47 mg Levomethadon.
• +Die mittlere Dichte der Lösung zum Einnehmen beträgt 1,040 g/ml.
• -Aus der 500 ml-Glasflasche kann die Entnahme in der Apotheke z.B. über eine handelsübliche kalibrierte Dispensierhilfe erfolgen.
• -Weitere Hinweise zur Abgabe und Zubereitungen siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
• +Aus der 500 ml Glasflasche kann die Entnahme in der Apotheke z.B. über eine handelsübliche kalibrierte Dispensierhilfe erfolgen.
• +Weitere Hinweise zur Abgabe und Zubereitungen siehe «Sonstige Hinweise».
• -Als Analgetikum soll L-Polamidon in der kleinsten effektiven Dosis angewendet werden, um eine Abhängigkeit und Toleranzentwicklung zu vermeiden. Eine Dosisanpassung muss bei jungen und älteren Patienten sowie bei gleichzeitiger Applikation von Medikamenten, die auf das ZNS hemmend wirken, vorgenommen werden. Abhängig von der individuellen Situation können höhere Dosen als die üblichen Maximaldosen notwendig sein.
• +Als Analgetikum soll L-Polamidon in der kleinsten effektiven Dosis angewendet werden, um eine Abhängigkeit und Toleranzentwicklung zu vermeiden. Eine Dosisanpassung muss bei jungen und älteren Patienten (ab 65 Jahren) sowie bei gleichzeitiger Applikation von Medikamenten, die auf das ZNS hemmend wirken, vorgenommen werden. Abhängig von der individuellen Situation können höhere Dosen als die üblichen Maximaldosen notwendig sein.
• -Zu Beginn und im Verlauf einer Substitutionsbehandlung soll der zusätzliche Konsum anderer psychotroper Substanzen zur Abschätzung der möglichen Interaktionen und der benötigten Dosierung von L-Polamidon thematisiert und auf die Gefahren hingewiesen werden (siehe auch Rubrik «Interaktionen»).
• +Zu Beginn und im Verlauf einer Substitutionsbehandlung soll der zusätzliche Konsum anderer psychotroper Substanzen zur Abschätzung der möglichen Interaktionen und der benötigten Dosierung von L-Polamidon thematisiert und auf die Gefahren hingewiesen werden (siehe auch «Interaktionen»).
• -Bei Verdacht auf eine hohe Opioidtoleranz oder einen schnellen Metabolismus kann die Patientin bzw. der Patient nach 4 Stunden noch einmal einbestellt werden; liegen noch eindeutige Entzugssymptome vor, kann bis 10 mg (entsprechend 2 ml Lösung zum Einnehmen) zusätzlich verabreicht werden.
• +Bei Verdacht auf eine hohe Opioidtoleranz oder einen schnellen Metabolismus kann die Patientin bzw. der Patient nach 4 Stunden noch einmal einbestellt werden; liegen noch eindeutige Entzugssymptome vor, kann bis zu 10 mg (entsprechend 2 ml Lösung zum Einnehmen) zusätzlich verabreicht werden.
• -Levomethadon ist in der Substitutionstherapie im Mittel ca. 12-16x stärker wirksam verglichen mit Morphin, wobei die nötige Dosierung immer individuell, ausgehend von der kleinsten effektiven Dosis, unter Berücksichtigung von Entzugs- und Intoxikationssymptomen klinisch ermittelt werden muss.
• +Levomethadon ist in der Substitutionstherapie im Mittel ca. 12-16× stärker wirksam verglichen mit Morphin, wobei die nötige Dosierung immer individuell, ausgehend von der kleinsten effektiven Dosis, unter Berücksichtigung von Entzugs- und Intoxikationssymptomen klinisch ermittelt werden muss.
• -Ist eine Beendigung der Substitutionstherapie vorgesehen, erfolgt diese über Wochen bis Monate durch schrittweise Dosisreduktionen nach Massgabe der Befindlichkeit und eventuell auftretender Entzugsbeschwerden. Die tägliche Dosis von L-Polamidon kann wöchentlich um 2,5 mg (0,5 ml Lösung zum Einnehmen) reduziert werden. Bei Tagesdosen unter 10-15 mg (2-3 ml Lösung zum Einnehmen) sind kleinere wöchentliche Dosisreduktionen empfehlenswert. Dosisreduktionen sollten erst erfolgen, wenn eventuelle Beschwerden vom vorhergehenden Reduktionsschritt abgeklungen sind (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ist eine Beendigung der Substitutionstherapie vorgesehen, erfolgt diese über Wochen bis Monate durch schrittweise Dosisreduktionen nach Massgabe der Befindlichkeit und eventuell auftretender Entzugsbeschwerden. Die tägliche Dosis von L-Polamidon kann wöchentlich um 2,5 mg (0,5 ml Lösung zum Einnehmen) reduziert werden. Bei Tagesdosen unter 10-15 mg (2-3 ml Lösung zum Einnehmen) sind kleinere wöchentliche Dosisreduktionen empfehlenswert. Dosisreduktionen sollten erst erfolgen, wenn eventuelle Beschwerden vom vorhergehenden Reduktionsschritt abgeklungen sind (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankungen
• -Bei Patienten mit Nierenerkrankungen oder Lebererkrankungen sollte eine niedrigere Anfangsdosis gewählt werden.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten sollte eine niedrigere Anfangsdosis gewählt werden.
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) sollte generell eine niedrigere Dosierung gewählt werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankungen
• +Bei Patienten mit Nierenerkrankungen oder Lebererkrankungen sollte generell eine niedrigere Dosierung gewählt werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Levomethadon oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung,
• -·Chronisch-respiratorische Insuffizienz
• -·Pankreatitis
• -·Akutes Abdomen (vor exakter Diagnosestellung)
• -·Schwere Leber- und Niereninsuffizienz
• -·Gehirntrauma
• -·Intrakranielle Hypertension
• -·Akute alkoholische Vergiftung
• -·Während der Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Überempfindlichkeit gegenüber Levomethadon oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +·Signifikante Atemdepression.
• +·Akutes oder schwerwiegendes Asthma bronchiale in einem Umfeld ohne ärztliche Überwachung oder ohne Ausrüstung zur Reanimation.
• +·Akutes obstruktives oder paralytisches Abdomen.
• +·Schwere Leberinsuffizienz oder Leberzirrhose mit begleitender Niereninsuffizienz.
• +·Gleichzeitige Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern oder innerhalb von zwei Wochen nach deren Absetzen (siehe «Interaktionen»).
• +·Gleichzeitige Anwendung von µ-Opioidrezeptor-Antagonisten oder -Partialagonisten (z.B. Buprenorphin), ausser zur Behandlung einer Überdosierung.
• +·Während der Schwangerschaft und Stillzeit darf L-Polamidon zur Schmerzbehandlung nicht eingenommen werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Levomethadon ist auf Massebasis (mg) etwa doppelt so wirksam wie Methadon (Razemat aus Levomethadon und Dextromethadon).
• -L-Polamidon kann eine Abhängigkeit vom Morphintypus erzeugen. Bei Applikation von L-Polamidon sollten die üblichen Vorsichtsmassnahmen der Opioid-Agonisten beachtet werden.
• -Bei Myxödem, chronischer Nephritis oder Leberinsuffizienz kann die Wirkung von L-Polamidon verstärkt und/oder verlängert sein.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Monoaminooxidase-Inhibitoren oder innerhalb von 2 Wochen nach deren Absetzung soll L-Polamidon nicht angewendet werden.
• -Levomethadon reduziert wie andere Opioide die gastro-intestinale Motilität und erhöht den Tonus der glatten Muskulatur, v.a. im Magenantrum und Sphincter Oddi.
• -In seltenen Fällen wurde v.a. höher dosiertes Methadon (das Razemat aus Levomethadon und Dextromethadon) in Verbindung gebracht mit einer Verlängerung der QT-Zeit im EKG und potentiell lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei Auftreten von Synkopen, ungewöhnlichen Schwindelepisoden oder Herzstolpern umgehend den Arzt kontaktieren. In den unten aufgeführten Situationen ist das Risiko erhöht und der Nutzen der Behandlung besonders sorgfältig abzuwägen. In diesen Situationen sollten vor und während der Behandlung mit L-Polamidon sowie bei Dosiserhöhung eine klinische Untersuchung und ein EKG erfolgen.
• -Kongenitale QT-Verlängerung, relevante ventrikuläre Arrhythmien, klinisch relevante Bradykardie, klinisch relevante Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion.
• -Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) und Situationen, die diese begünstigen (anhaltendes Erbrechen oder Diarrhö, Diuretikatherapie u.a.).
• -Gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (vgl. Rubrik «Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, die potentiell den Metabolismus von Levomethadon hemmen können (namentlich Hemmer von CYP3A4, vgl. Rubrik «Interaktionen»).
• -Leberinsuffizienz, Verschlechterung der Leberfunktion.
• -L-Polamidon ist ausschliesslich für die orale Einnahme bestimmt.
• +Es ist zu beachten, dass Levomethadon auf Massebasis (mg) etwa doppelt so wirksam ist wie Methadon (Razemat aus Levomethadon und Dextromethadon).
• +Strenge Indikationsstellung und besondere ärztliche Überwachung sind erforderlich bei:
• +·reduziertem Bewusstseinszustand, zum Beispiel bei akuter Alkoholvergiftung,
• +·erhöhtem Hirndruck, zum Beispiel nach Schädelhirntrauma, aufgrund der Eigenschaft von Opioiden, den Druck der Zerebrospinalflüssigkeit heraufzusetzen,
• +·Hypotension bei Hypovolämie,
• +·Bradykardie,
• +·Phäochromozytom,
• +·Prostatahypertrophie mit Restharnbildung,
• +·Pankreatitis,
• +·Gallenwegserkrankungen,
• +·entzündlichen Darmerkrankungen,
• +·Hypothyreose,
• +·Schwangerschaft und Stillzeit in der Substitutionsbehandlung (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Es wird empfohlen, bei Patienten mit Nierenerkrankungen (glomeruläre Filtrationsrate <90 ml/min/1,73 m2), schweren chronischen Lebererkrankungen [ab Stadium C gemäss Child-Pugh (10 – 15 Punkte)], in höherem Lebensalter (ab 65 Jahren) oder in reduziertem Allgemeinzustand die Dosierung zu verringern (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Atemfunktion
• +Strenge Indikationsstellung und besondere ärztliche Überwachung sind erforderlich bei:
• +·Krankheitszuständen, bei denen eine Dämpfung des Atemzentrums vermieden werden muss,
• +·moderater bis schwerer Beeinträchtigung des Atemzentrums und der Atemfunktion.
• +Wie andere Opioide sollte L-Polamidon mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:
• +·Asthma bronchiale,
• +·chronisch obstruktiver Lungenerkrankung,
• +·Cor pulmonale,
• +·erheblich eingeschränkter Atemreserve, zum Beispiel bei Adipositas permagna,
• +·vorbestehender Beeinträchtigung der Atemfunktion,
• +·Hypoxie oder Hyperkapnie,
• +·obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom (OSAS).
• +Auch bei niedriger Dosierung kann Levomethadon zu Atemdepression und Obstruktion der oberen Atemwege führen. Diese Effekte nehmen bei Erhöhung der Dosierung zu. Daher kann selbst bei den üblichen therapeutischen Dosen die Atemtätigkeit bei diesen Patienten herabgesetzt werden, während gleichzeitig der Widerstand der Atemwege bis hin zum Eintritt einer Apnoe erhöht wird.
• +Bei Patienten mit atopischer Prädisposition können eine Exazerbation eines bereits bestehenden Asthmas, Hautausschläge und Blutbildveränderungen (Eosinophilie) auftreten.
• +Zentral dämpfende bzw. atemdepressive Arzneimittel und Substanzen
• +Die gleichzeitige Anwendung anderer zentral dämpfender Arzneimittel und Substanzen, einschliesslich Alkohol kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und zum Tod führen (siehe «Interaktionen»).
• +Strenge Indikationsstellung, Aufklärung der Patienten und besondere ärztliche Überwachung sind erforderlich bei gleichzeitiger Anwendung anderer zentral dämpfender Arzneimittel. Die niedrigste wirksame Dosierung und die kürzest mögliche Dauer der gleichzeitigen Behandlungen sind zu wählen und die Patienten sind engmaschig in Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung zu überwachen (siehe «Interaktionen»).
• +Die Einnahme von Alkohol während der Behandlung mit Levomethadon muss vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
• +Herzrhythmusstörungen
• +Eine Verlängerung der QT-Zeit im EKG und potentiell lebensbedrohliche ventrikulären Arrhythmien (Torsades de pointes) wurden in seltenen Fällen und bei hohen Dosen von Methadon (Razemat aus Levomethadon und Dextromethadon) beobachtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei Auftreten von Synkopen, ungewöhnlichen Schwindelepisoden oder Palpitationen umgehend den Arzt kontaktieren sollten.
• +In den folgenden Situationen ist das Risiko für Herzrhythmusstörungen erhöht und der Nutzen der Behandlung sorgfältig abzuwägen:
• +·Kongenitale QT-Verlängerung, relevante ventrikuläre Arrhythmien, klinisch relevante Bradykardie, klinisch relevante Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion.
• +·Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) und Situationen, die diese begünstigen (z.B. anhaltendes Erbrechen oder Diarrhö, Diuretikatherapie).
• +·Gleichzeitige Anwendung von Antiarrhythmika der Klassen IA und III und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (siehe «Interaktionen»).
• +·Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, die potentiell den Metabolismus von Levomethadon hemmen können (siehe «Interaktionen»).
• +In diesen Situationen sollten vor und zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit L-Polamidon sowie bei Dosiserhöhung und einmal jährlich eine klinische Untersuchung und wenn möglich ein EKG erfolgen. Bei ungeklärten Synkopen sollte die Möglichkeit einer kardialen Ursache in Betracht gezogen werden. Wenn zusätzliche Arzneimittel verändert werden sollen, müssen mögliche Interaktionen, die das QT-Intervall beeinflussen, in Betracht gezogen werden.
• +Endokrines System
• +Opioide wie Levomethadon können die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- oder -Gonaden-Achsen beeinflussen. Zu den Veränderungen, die beobachtet werden können, zählen ein Anstieg des Prolaktin im Serum und eine Abnahme von Kortisol und Testosteron im Plasma. Eine Manifestation klinischer Symptome aufgrund dieser Hormonveränderungen ist möglich. Levomethadon sollte bei Patienten mit Addisonscher Krankheit (Nebennierenrindeninsuffizienz) mit Vorsicht angewendet werden.
• +Werden Opioide wie Levomethadon zusammen mit Arzneimitteln verabreicht, welche das serotonerge Neurotransmittersystem beeinträchtigen, ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Serotonergika kann – selbst in der empfohlenen Dosierung - ein potentiell lebensbedrohliches Serotoninsyndrom auftreten, siehe «Interaktionen». Das Serotoninsyndrom kann sich in Veränderungen der geistigen Verfassung (z.B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), autonomen Instabilitäten (z.B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskulären Auffälligkeiten (z.B. Hyperreflexie, Unkoordiniertheit, Muskelrigidität) und/oder gastrointestinalen Symptomen (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) äussern.
• +Chronische Anwendung von Opioiden kann zu Androgenmangel führen, welcher sich als niedrige Libido, Impotenz, erektile Dysfunktion, Amenorrhö oder Infertilität manifestieren kann.
• +Missbrauchspotential
• +L-Polamidon ist ausschliesslich für die orale Einnahme bestimmt. Die missbräuchliche intravenöse Anwendung von L-Polamidon kann zu schweren unerwünschten Wirkungen, auch mit potenziell tödlichem Ausgang, zum Beispiel Sepsis, Venenentzündungen oder Lungenembolien, führen.
• +Dopingkontrollen
• +Die Anwendung von L-Polamidon kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Zudem kann es bei Anwendung von L-Polamidon als Dopingmittel zu einer Gefährdung der Gesundheit kommen.
• +Schmerzbehandlung
• +Toleranz und Abhängigkeit
• +Bei längerfristiger Anwendung zur Schmerzbehandlung kann es zur Entwicklung einer Toleranz gegenüber L-Polamidon kommen, so dass eine höhere Dosierung zum Erzielen des erwünschten analgetischen Effektes erforderlich sein kann. Eine Kreuztoleranz zu anderen Opioiden kann bestehen. Die chronische Anwendung von L-Polamidon kann zu physischer Abhängigkeit führen, und bei abrupter Beendigung der Therapie kann ein Entzugssyndrom auftreten. Wenn die Therapie mit L-Polamidon nicht mehr länger erforderlich ist, kann es ratsam sein, die Tagesdosis stufenweise zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugssymptomen zu vermeiden.
• +Der Wirkstoff Levomethadon hat, ähnlich wie andere stark wirksame Opioidrezeptoragonisten, ein Missbrauchspotenzial. Eine psychische Abhängigkeit (Arzneimittelsucht) kann sich nach Gabe opioidhaltiger Analgetika wie L-Polamidon entwickeln. Bei anamnestischem Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauch ist L-Polamidon nur mit besonderer Vorsicht zu verschreiben.
• +Die Einnahme von hohen Dosen von L-Polamidon durch nicht Opioid-tolerante Personen ist lebensgefährlich und kann zum Tod durch Atemstillstand führen (siehe auch «Überdosierung»).
• -Bei der Substitutionsbehandlung ist besonders aufmerksam auf das Auftreten von Überdosierungs- oder Entzugssymptomen zu achten und gegebenenfalls therapeutisch einzugreifen, z.B. durch entsprechende Anpassung der Dosierung (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Nur das Fehlen von Entzugssymptomen erlaubt es den Patienten, auf zusätzlichen Opioidkonsum zu verzichten.
• -Bei Beendigung der Substitutionstherapie ist eine langsame Dosisreduktion über Wochen bis Monate angezeigt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten müssen über den Toleranzverlust und die erhöhte Gefahr einer Überdosierung bei erneutem Opioidkonsum informiert werden.
• +Bei der Substitutionsbehandlung ist besonders aufmerksam auf das Auftreten von Symptomen, die auf eine Überdosierung hinweisen, sowie auf Entzugssymptome zu achten. Die Patienten müssen daher engmaschig ärztlich überwacht werden und, falls angemessen, muss die Dosierung entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Nur das Fehlen von Entzugssymptomen erlaubt es den Patienten, auf zusätzlichen Opioidkonsum zu verzichten.
• +Bei Beendigung der Substitutionsbehandlung ist eine langsame Dosisreduktion über Wochen bis Monate angezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten müssen über den Toleranzverlust und die erhöhte Gefahr einer Überdosierung bei erneutem Opioidkonsum informiert werden.
• -Schmerzen sind grundsätzlich nach dem WHO-Schema zu behandeln. Aufgrund der Kreuztoleranz für die analgetische Wirkung von Opioiden müssen solche zur Erreichung der Schmerzfreiheit meist oft und in einer hohen Dosierung verabreicht werden. Die Substitutionsdosierung soll beibehalten und nicht reduziert werden.
• +Schmerzen sind grundsätzlich nach dem WHO-Schema zu behandeln. Aufgrund der Kreuztoleranz für die analgetische Wirkung von Opioiden müssen solche zur Erreichung der Schmerzfreiheit meist in einer hohen Dosierung verabreicht werden. Die Substitutionsdosierung soll beibehalten und nicht reduziert werden.
• -Die Anwendung von L-Polamidon kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
• -Hemmer des Metabolismus von Levomethadon, insbesondere von CYP3A4 (Risiko der QT-Zeitverlängerung/torsade de pointes, vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»): Azol-Antimykotika (Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol u.a.), Makrolide (Erythromycin, Clarithromycin u.a.), gewisse HIV-Medikamente (Ritonavir, Indinavir, Efavirenz u.a.), Valproat, Cimetidin.
• -Induktoren des Metabolismus von Levomethadon (Rifampicin, Hypericum-Extrakte u.a. können die Wirkung von L-Polamidon vermindern).
• -Medikamente, die die QT-Zeit verlängern (vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»): Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid u.a.) und III (z.B. Amiodaron, Sotalol), gewisse Neuroleptika (z.B. Phenothiazin, Thioridazin), gewisse Antidepressiva, bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (Moxifloxazin, Sparfloxacin, Erythromycin i.v., Pentamidin, Malariamittel, besonders Halofantrin), bestimmte Antihistaminika (Mizolastin) und andere (Cisaprid, Vincamin i.v.).
• -Verstärkung der atmungshemmenden und der sedierenden Wirkung von L-Polamidon durch Sedativa, Hypnotika, andere Opioid-Agonisten, trizyklische Antidepressiva, MAO-Hemmer sowie Alkohol.
• -Trizyklische Antidepressiva und Diazepam hemmen den Metabolismus von Levomethadon und können dessen Wirkung verstärken und verlängern.
• -Phenytoin und Rifampicin beschleunigen den Metabolismus von Levomethadon durch Enzyminduktion und können eine Entzugssymptomatik auslösen.
• -Pentazocin antagonisiert teilweise die Wirkung von L-Polamidon und kann Entzugserscheinungen auslösen.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Zentral dämpfend wirkende Substanzen wie Benzodiazepine, Barbiturate, andere Opioide, Alkohol, Neuroleptika (Phenothiazine), trizyklische Antidepressiva, sedierende H1-Antihistaminika, zentralwirkende Antiemetika, Gabapentin, Pregabalin, Anästhetika, Sedativa, Hypnotika oder Anxiolytika können das Risiko von Atemdepression, Hypotonie und einer Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit erhöhen. In schweren Fällen können ausgeprägte Sedierung, Koma und Tod eintreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schwere Fälle von Interaktionen auf Zentralnervensystem, Atmungs- und Kreislauffunktion wurden nach gleichzeitiger Einnahme von Pethidin und Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) beobachtet. Ähnliches Interaktionspotenzial mit L-Polamidon kann nicht ausgeschlossen werden. L-Polamidon ist nicht für die gleichzeitige Therapie mit MAO-Hemmern oder innerhalb 14 Tagen nach Unterbruch solcher Therapie vorgesehen (siehe auch «Kontraindikationen»).
• +Bei gleichzeitiger Einnahme von QTc-Zeit verlängernden Arzneimitteln ist das Arrhythmierisiko erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»): Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid u.a.) und III (z.B. Amiodaron, Sotalol), gewisse Neuroleptika (z.B. Phenothiazin, Thioridazin), bestimmte Antidepressiva, bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (Moxifloxazin, Sparfloxacin, Erythromycin i.v., Pentamidin, Malariamittel, besonders Halofantrin), bestimmte Antihistaminika (Mizolastin) und andere (Cisaprid, Vincamin i.v.) (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von partiellen Agonisten der µ-Opioidrezeptoren (z.B. Buprenorphin) kann die Wirksamkeit von Levomethadon reduzieren und ggf. zu Entzugserscheinungen führen. Buprenorphin darf frühestens 20 Stunden nach Absetzen von L-Polamidon angewendet werden.
• +Die mögliche blutdrucksenkende Wirkung von Levomethadon kann durch Antihypertensiva wie Clonidin, Urapidil und Prazosin verstärkt werden.
• +Gleichzeitige Anwendung von Opioiden wie Levomethadon mit Serotonergika wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) oder Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inibitoren (SNRI), trizyklischen Antidepressiva (TCA), Triptanen, 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten, Wirkstoffen, welche das serotonerge Neurotransmitter-System beeinträchtigen (z.B. Mirtazapin, Trazodon, Tramadol) oder Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOI) können das Risiko für ein Serotoninsyndrom, einen potentiell lebensbedrohlichen Zustand, erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Levomethadon mit weiteren Arzneimitteln bzw. Substanzen, die durch Leberenzyme metabolisiert werden oder die Proteinbindung beeinflussen können (Levomethadon wird überwiegend an alpha-saures Glykoprotein und Albumin gebunden, siehe «Pharmakokinetik»), sowie nach Absetzen dieser Arzneimittel bzw. Substanzen wird eine sorgfältige Überwachung der Patienten in Hinblick auf klinische Symptome von Überdosierungen, Unterdosierungen bzw. Entzugssymptome und eine entsprechende Dosisanpassung empfohlen.
• +Durch Arzneimittel und Substanzen, die den enzymatischen Abbau von Levomethadon in der Leber (Cytochrom-P450-System) hemmen, kann die Plasmakonzentration von Levomethadon erhöht bzw. die Wirkdauer verlängert werden, wie z.B. durch:
• +·Cimetidin,
• +·Azol-Antimykotika (z.B. Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol),
• +·Makrolidantibiotika (u.a. Erythromycin, Clarithromycin),
• +·Antiarrhythmika (über CYP3A4: Amiodaron, Lidocain; über CP2D6: Flecainid, Propafenon),
• +·Antidepressiva der Klasse der Serotoninwiederaufnahmehemmer wie z.B. Sertralin, Fluvoxamin, Fluoxetin und Paroxetin,
• +·Ciprofloxacin,
• +·Amitriptylin.
• +Durch Arzneimittel und Substanzen, die den enzymatischen Abbau von Levomethadon in der Leber fördern, kann die Plasmakonzentration von Levomethadon verringert bzw. die Wirkdauer verkürzt werden. Daher ist mit Entzugserscheinungen zu rechnen bei gleichzeitiger Anwendung von Levomethadon mit z.B.:
• +·Carbamazepin,
• +·Phenobarbital,
• +·Phenytoin,
• +·Rifampicin,
• +·Johanniskraut,
• +·Fusidinsäure,
• +·Spironolacton,
• +·Nevirapin,
• +·Efavirenz,
• +·HIV-Proteaseinhibitoren (Fosamprenavir, Ritonavir, Nelfinavir),
• +·Kontrazeptiva (Östrogene).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Methadon (als Methadonrazemat) und antiretroviralen Arzneimitteln wurde beschrieben, dass sich bei unveränderter Plasmakonzentration von Methadon die Plasmakonzentration der antiretroviralen Arzneimittel entweder erniedrigt (Didanosin und Stavudin) oder erhöht (Zidovudin). Für diese Patienten ist eine engmaschige Überwachung auf adäquates klinisches Ansprechen auf die Behandlung mit Levomethadon bzw. auf Anzeichen einer Toxizität von Levomethadon erforderlich.
• -Tierexperimentelle Studien mit Methadon (dem Razemat aus Levomethadon und Dextromethadon) haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Tierexperimentelle Studien mit Methadon (dem Razemat aus Levomethadon und Dextromethadon) haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Methadon bzw. Levomethadon passiert die Plazenta.
• +
• -Die Applikation von L-Polamidon während der Geburt sollte wegen einer möglichen Atemdepression beim Neugeborenen möglichst vermieden werden.
• -L-Polamidon sollte während der Schwangerschaft nicht über längere Zeit und/oder in hohen Dosen angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• +Schmerzbehandlung
• +Zur Schmerzbehandlung darf L-Polamidon während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei schwangeren Opioidabhängigen ist die Einleitung bzw. die Fortsetzung einer Substitutionsbehandlung dringend zu empfehlen. Eine Dosisanpassung von L-Polamidon kann notwendig sein, um bei Schwangeren Entzugssymptome zu vermeiden und möglichst stabile Levomethadon-Plasmaspiegel aufrechtzuerhalten.
• +Bei schwangeren Opioidabhängigen ist die Einleitung bzw. die Fortsetzung einer Substitutionsbehandlung empfohlen. Eine ausreichende Substitution zur Vermeidung von Entzugssyptomen verringert das Ausmass der Schädigung des Fötus.
• +Aufgrund der physiologischen Änderungen während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») kann es notwendig sein, die Dosis zu erhöhen oder die Tagesdosis aufzuteilen.
• -L-Polamidon ist während der Stillzeit kontraindiziert, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass wirksame Plasmaspiegel beim Säugling erreicht werden können.
• +Schmerzbehandlung
• +Zur Schmerzbehandlung darf L-Polamidon während der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit
• +Methadon wird in kleinen Mengen mit der Muttermilch ausgeschieden. Die vom Kind erhaltene Gesamtdosis beträgt 2-3% der Dosis der Mutter und reicht möglicherweise nicht aus, um eventuell auftretende Entzugserscheinungen beim Neugeborenen zu unterdrücken. Die Einnahme von L-Polamidon während der Stillzeit erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung.
• -L-Polamidon hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Patienten sind darauf hinzuweisen, dass L-Polamidon die kognitiven Fähigkeiten und die Reaktionsgeschwindigkeit stark beeinträchtigen kann.
• +L-Polamidon beeinflusst die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Dies ist insbesondere zu Beginn der Therapie, nach Dosiserhöhung oder einer Umstellung auf L-Polamidon sowie beim Zusammenwirken von L-Polamidon mit Alkohol oder anderen ZNS-dämpfenden Substanzen zu erwarten. Deshalb sollten Patienten mit ihrem behandelnden Arzt besprechen, ob sie Auto fahren oder Maschinen bedienen dürfen.
• -Die unerwünschten Wirkungen von Levomethadon sind meist dosisabhängig, entsprechen denen von Methadon und gleichen qualitativ denjenigen von Morphin. Die Häufigkeiten sind eingeteilt in «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Blut- und Lymphsystem
• +Die Häufigkeiten sind eingeteilt in «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Endokrine Störungen
• -Gelegentlich: bei Langzeitanwendung exzessives Schwitzen.
• -Nervensystem
• -Gelegentlich: Schläfrigkeit, Sedierung, Unruhe, Dysphorie, Euphorie, Nervosität, Schwindel.
• -Nicht bekannt: Benommenheit, Verwirrtheit, Desorientiertheit, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Nicht bekannt: Appetitlosigkeit.
• -Augen
• -Nicht bekannt: Sehstörungen.
• -Herz
• -Gelegentlich: Blutdrucksenkung, Blutdruckabfall bei Lageveränderung.
• -Selten: Verlängerung der QT-Zeit im EKG/ventrikuläre Arrhythmien, Torsade de pointes (vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nicht bekannt: Herzklopfen, Bradykardie, Herzstillstand.
• -Gefässe
• -Nicht bekannt: Einschränkung der Kreislauffunktion, Schock, Sickerblutungen (Hämorrhagie).
• -Atmungsorgane
• -Gelegentlich: dosisabhängige Atemdepression.
• -Nicht bekannt: Atemstillstand.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Übelkeit, Erbrechen, spastische Obstipation.
• -Nicht bekannt: Mundtrockenheit.
• -Leber und Galle
• -Gelegentlich: Tonuserhöhungen der Gallen- und Pankreasgänge.
• -Haut
• -Nicht bekannt: Nesselfieber und andere Hautausschläge, Juckreiz.
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum Schock.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufigkeit nicht bekannt: Appetitlosigkeit.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Gelegentlich: Unruhe, Dysphorie, Euphorie.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Verwirrtheit, Desorientiertheit, Schlaflosigkeit, Arzneimittelabhängigkeit.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Gelegentlich: Schläfrigkeit, Sedierung, Nervosität, Schwindel.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Benommenheit, Kopfschmerzen, Krämpfe.
• +Augenerkrankungen
• +Häufigkeit nicht bekannt: Sehstörungen, Miosis.
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich: Hypotonie.
• +Selten: Verlängerung der QT-Zeit im EKG/ventrikuläre Arrhythmien (Synkopen), Torsades de pointes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufigkeit nicht bekannt: kardiovaskuläre Insuffizienz, Palpitationen, Bradykardie, Herzstillstand.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufigkeit nicht bekannt: orthostatische Hypotonie.
• +Schock, Sickerblutungen (Hämorrhagie).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Gelegentlich: dosisabhängige Atemdepression, nicht-kardiogenes Lungenödem bei intensivmedizinisch behandelten Patienten.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Atemstillstand.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Mundtrockenheit.
• +Leber und Gallenerkrankungen
• +Gelegentlich: Spasmen der Gallen- und Pankreasgänge, Gallenkoliken.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Gelegentlich: Hyperhydrosis.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Urtikaria, Rash, Pruritus.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Nicht bekannt: verminderte Harnmenge.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Häufig: bei längerdauernder Verabreichung Störungen von Libido und/oder Potenz.
• +Häufigkeit nicht bekannt: verminderte Harnmenge.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Häufig: bei längerdauernder Anwendung verminderte Libido, Erektionsstörungen.
• -Allgemeine Störungen
• -Nicht bekannt: Schweissausbrüche, Mattigkeit, Schwächeanfälle, Ödeme, Flush.
• -Bei chronischer Zufuhr kann es zu einer Abhängigkeit vom Morphin-Typ kommen.
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Häufigkeit nicht bekannt: Müdigkeit, Schwächeanfälle, Ödeme, Flush.
• +Wie bei allen Opioiden ist die Gefahr einer Intoxikation bzw. Überdosierung für Nicht-Gewöhnte hoch.
• -Das klinische Bild stimmt mit dem anderer Opioid-Agonisten überein: Atemdepression, Miosis, Blutdruckabfall, Schock, ZNS-Symptome, Schlaf, niedrige Körpertemperatur, Tonusverlust der Skelettmuskulatur und Areflexie mit möglichen Pyramidenzeichen, Zyanose, Apnoe, Lungenödem, Koma und evtl. Tod.
• -Therapie
• -Freihaltung der Atemwege und Sauerstoffbeatmung.
• -Applikation eines Morphin-Antagonisten (z.B. Naloxon); Dosierung gemäss der jeweiligen Packungsbeilage.
• -Achtung: Die Wirkung von Naloxon hält nur kurz an. Dagegen hat Levomethadon eine lange Halbwertszeit. Die Gabe von Naloxon sollte daher gegebenenfalls wiederholt und der Patient längerfristig überwacht werden (namentlich bezüglich der Atmung). Naloxon sollte mit Vorsicht bei Personen verwendet werden, die möglicherweise physisch von Opioiden abhängig sind. Eine abrupte oder vollständige Aufhebung der Opioideffekte kann zu einem akuten Entzugssyndrom führen.
• -Schockbehandlung u.U. kombiniert mit antibiotischer Therapie (Pneumoniegefahr).
• -EKG-Monitoring.
• +Akute Symptome umfassen Miosis, Atemdepression, Somnolenz bis Stupor oder Koma. Weitere mögliche Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bradykardie, Verlängerung des QT-Intervalls, Arrhythmien, verminderter Muskeltonus und Darmatonie. In Fällen schwerer Überdosierung können Atemstillstand, nicht-kardiogenes Lungenödem, Kreislaufversagen und Tod eintreten.
• +Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit
• +In der substitutionsgestützten Behandlung können Mischintoxikationen u.a. mit Benzodiazepinen, Alkohol und Kokain auftreten, die die typischen Symptome einer Levomethadon-Intoxikation verschleiern können. Aus diesem Grund muss bei der Abklärung auf die Symptome geachtet werden.
• +Behandlung
• +Überwachung von Atmung und Bewusstsein, bei klinisch signifikanter Atem- oder ZNS-Depression: künstliche Beatmung, Stabilisieren des Kreislaufs und Gabe von Naloxon.
• +Dosierung: 0,4-2 mg Naloxon intravenös (Kinder: 0,01-0,1 mg/kg Körpergewicht).
• +Falls notwendig 2-3× jeweils nach 2-3 Minuten wiederholen oder als Dauerinfusion verabreichen (siehe entsprechende Fachinformation). In der substitutionsgestützten Behandlung kann es vorkommen, dass aufgrund schlechter oder kollabierter Venen eine intramuskuläre oder intranasale Applikation notwendig ist.
• +Die Wirkungsdauer von Naloxon ist relativ kurz (Plasmahalbwertszeit: t½ Naloxon = 1-1,5 Stunden, t½ Levomethadon = 16-53 Stunden), die Atemdepression kann langanhaltend sein. Der Patient ist deshalb auch nach Naloxon-Gabe längerfristig zu überwachen und wiederholte Naloxon-Gaben können notwendig sein.
• +Naloxon sollte mit Vorsicht bei Personen verwendet werden, die möglicherweise einen Langzeitgebrauch mit Opioiden (Toleranz) aufweisen. Eine abrupte oder vollständige Aufhebung der Opioidwirkung kann zu einem akuten Entzugssyndrom führen. Empfohlen wird eine Initialdosis von 0,04 mg Naloxon.
• +In speziellen Situationen kann nach Einnahme eine primäre Dekontamination mit Aktivkohle in Erwägung gezogen werden.
• +Levomethadon blockiert 3,5-mal schwächer die kardialen humanen hERG-Kaliumkanäle (hERG = human ether-a-go-go related gene), die für die Repolarisierung der Herzmuskelzellen verantwortlich sind, als Dextromethadon.
• +Levomethadon reduziert wie andere Opioide die gastrointestinale Motilität und erhöht den Tonus der glatten Muskulatur, v.a. im Magenantrum und Sphincter Oddi.
• -Levomethadon hat ein grosses Verteilungsvolumen und die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 85%. Die Substanz wird an verschiedene Gewebsproteine – insbesondere im Hirn – gebunden. Dies erklärt die kumulativen Effekte und die langsame Elimination von Methadon. Levomethadon passiert die Plazenta und tritt in die Muttermilch über.
• -Metabolismus/Elimination
• -Levomethadon wird in der Leber durch N-Demethylierung, Zyklisierung zu Pyrrolinen und Pyrrolidinen verstoffwechselt. Am Metabolismus sind mehrere CYP-Enzyme beteiligt, insbesondere CYP3A4. Die Ausscheidung erfolgt vor allem in Form dieser Metaboliten mit dem Harn (glomeruläre Filtration und Reabsorption) und der Galle. Nach oraler Applikation werden innerhalb der ersten 96 Stunden 15-60% renal eliminiert.
• -Ein kleiner Teil von Levomethadon wird unverändert ausgeschieden, der jedoch nach höheren Dosen ansteigt. Das Ansäuern des Harns beschleunigt die Ausscheidungsgeschwindigkeit.
• +Levomethadon hat ein grosses Verteilungsvolumen und die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 85%. Die Substanz wird an verschiedene Gewebsproteine – insbesondere im Hirn – gebunden. Dies erklärt die kumulativen Effekte und die langsame Elimination von Methadon. Bei wiederholter Gabe ist eine sorgfältige Dosiseinstellung erforderlich.
• +Levomethadon passiert die Plazenta und tritt in die Muttermilch über.
• +Metabolismus
• +Levomethadon wird in der Leber über das Cytochrom-P450-Enzymsystem (primär über CYP2B6-Enzyme, ausserdem über CYP3A4) hauptsächlich zu den inaktiven Metaboliten 2-Ethyl-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidin (EDDP) und 2-Ethyl-5-methyl-3,3-diphenylpyralin (EMDP) abgebaut. In geringerem Ausmass spielen CYP2D6 und CYP2C19 eine Rolle.
• +Elimination
• +Levomethadon und seine Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin und über die Faeces ausgeschieden. Die Methadonausscheidung im Urin ist pH-abhängig, je niedriger der Harn-pH-Wert, desto grösser die Clearance.
• -Die terminale Halbwertszeit kann im höheren Alter verlängert sein.
• +Ältere Patienten
• +Die terminale Halbwertszeit kann im höheren Alter (ab 65 Jahren) verlängert sein.
• +Schwangerschaft
• +Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft können die gastrointestinale Resorption erniedrigt und die Verteilung und die Clearance (durch Induktion vom CYP3A4-Isoenzym) von Levomethadon erhöht sein.
• +Genetische Polymorphismen
• +Bei langsamen CYP2B6-Metabolisierern (7-8% aller Kaukasier) sind höhere Levomethadon-Plasmaspiegel und ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen möglich.
• +Leberfunktionsstörung
• +
• -Besteht eine Niereninsuffizienz, wird Levomethadon vermehrt über die Galle ausgeschieden. Es besteht daher eine geringe Kumulationsgefahr. Das Risiko erhöhter Levomethadon-Plasmaspiegel kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Levomethadon ist nicht dialysierbar.
• +Nierenfunktionsstörung
• +Besteht eine Niereninsuffizienz, wird Levomethadon vermehrt über die Galle ausgeschieden. Bei Anurie wurden keine erhöhten Plasmakonzentrationen beobachtet. Die Kumulationsgefahr scheint daher gering zu sein. Aufgrund der limitierten Datenlage kann jedoch das Risiko erhöhter Levomethadon-Plasmaspiegel bei Nierenfunktionsstörung nicht ausgeschlossen werden.
• +Levomethadon ist nur geringfügig dialysierbar. Modellberechnungen zufolge werden während einer vierstündigen Hämodialyse ca. 12 ng/ml Methadon (bezogen auf das Razemat aus Levomethadon und Dextromethadon) aus dem systemischen Kreislauf entfernt.
• -Nicht über 30 °C, vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern. Vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Mischung mit Himbeersirup: bis zu 7 Tage im Kühlschrank (2-8 °C) oder bei Raumtemperatur,
• -Mischung mit Orangensaft: bis zu 2 Tage im Kühlschrank (2-8 °C) oder bei Raumtemperatur.
• +·Mischung mit Himbeersirup: bis zu 7 Tage im Kühlschrank (2-8 °C) oder bei Raumtemperatur,
• +·Mischung mit Orangensaft: bis zu 2 Tage im Kühlschrank (2-8 °C) oder bei Raumtemperatur.
• -Aus der 500-ml-Glasflasche kann die Entnahme in der Apotheke z.B. über eine handelsübliche kalibrierte Dispensierhilfe erfolgen (Rundgewinde GL 25 DIN 168).
• +Aus der 500 ml-Glasflasche kann die Entnahme in der Apotheke z.B. über eine handelsübliche kalibrierte Dispensierhilfe erfolgen (Rundgewinde GL 25 DIN 168).
• -Juli 2016.
• +Februar 2019.