• -Hilfsstoffe:
• +Hilfsstoffe
• -Gewisse Arzneimittel oder gewisse therapeutische Klassen können das Auftreten einer Hyperkaliämie verstärken. Dazu gehören: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA), nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAR), Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim. Die Kombination dieser Arzneimittel erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.
• +Gewisse Arzneimittel oder gewisse therapeutische Klassen können das Auftreten einer Hyperkaliämie verstärken. Dazu gehören: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II), nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAR), Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus und Trimethoprim. Die Kombination dieser Arzneimittel erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.
• +Kontraindizierte Kombinationen (siehe «Kontraindikationen»)
• +Aliskiren
• +Bei Diabetikern und Patienten mit Niereninsuffizienz besteht das Risiko von Hyperkaliämie, Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiovaskulärer Morbidität und erhöhter Mortalität.
• +
• -«Doppelte Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch einen ACE-Hemmer, einen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA) oder durch Aliskiren
• -Verglichen mit der Monotherapie mit einer dieser Substanzen zeigte sich bei «doppelter Blockade» des RAAS durch einen ARA, einen ACE-Hemmer oder durch Aliskiren eine erhöhte Häufigkeit von Hypotoniefällen, Synkopen, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen), insbesondere zu Beginn der Therapie bei Patienten mit normalem oder zu tiefem Blutdruck. Die duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
• -ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• -Kaliumsparende Diuretika (z.B. Amilorid …), Kaliumsalze
• +«Doppelte Hemmung» des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
• +Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin- II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II) oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, ARA II oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
• +ACE-Hemmer und ARA II sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• +Kaliumsparende Diuretika (z.B. Amilorid…), Kaliumsalze
• -Andere Kombinationen
• -In klinischen Interaktionsstudien hatte Amlodipin keine Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Atorvastatin, Digoxin, Warfarin oder Ciclosporin.
• -Calcium-Antagonisten können mit dem Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus von Theophyllin und Ergotamin interferieren. Da bis anhin weder in vitro noch in vivo Interaktionsstudien mit Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu kontrollieren.
• +Es besteht ein erhöhtes Hypotonie-Risiko bei Patienten, die Clarithromycin und Amlodipin gleichzeitig erhalten. Im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung ist eine sehr engmaschige Überwachung der Patienten angezeigt.
• +Tacrolimus
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin besteht ein erhöhtes Risiko für erhöhte Blutspiegel von Tacrolimus. Zur Vermeidung der Toxizität von Tacrolimus müssen bei Verabreichung von Amlodipin bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Blutspiegel von Tacrolimus überwacht und die Dosis von Tacrolimus bei Bedarf angepasst werden.
• +Ciclosporin
• +Es sind keine Studien zur Interaktion von Ciclosporin und Amlodipin bei gesunden Probanden oder bei anderen Populationen, ausser jener von nierentransplantierten Patienten, durchgeführt worden. Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Amlodipin einen Einfluss auf die Talkonzentration von Ciclosporin hatte (vom Ausbleiben einer Veränderung bis zu einer durchschnittlichen Erhöhung um 40%). Bei nierentransplantierten Patienten unter Amlodipin sollten die Ciclosporin-Spiegel speziell überwacht werden.
• +Andere Kombinationen
• +In klinischen Interaktionsstudien hatte Amlodipin keine Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin.
• +Calcium-Antagonisten können mit dem Cytochrom-P450-abhängigen Metabolismus von Theophyllin und Ergotamin interferieren. Da bis anhin weder in vitro noch in vivo Interaktionsstudien mit Theophyllin bzw. Ergotamin und Amlodipin verfügbar sind, wird empfohlen, zu Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung die Blutspiegel von Theophyllin oder Ergotamin regelmässig zu kontrollieren.
• +Perindopril-Amlodipin-Mepha ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Perindopril-Amlodipin-Mepha wirksame Verhütungsmassnahmen anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
• +
• -Perindopril-Amlodipin-Mepha darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die verfügbaren epidemiologischen Daten zum Missbildungsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Trimenons der Schwangerschaft lassen keine Schlussfolgerung zu. Allerdings kann eine geringe Risikoerhöhung für angeborene Missbildungen nicht ausgeschlossen werden. Sofern die Behandlung mit einem ACE-Hemmer nicht als unumgänglich angesehen wird, sollte vor einer geplanten Schwangerschaft auf eine alternative antihypertensive Behandlung umgestellt werden, die ein etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweist. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die ACE-Hemmer-Behandlung sofort abgesetzt werden und es muss, falls erforderlich, mit einer Alternativbehandlung begonnen werden.
• +Die verfügbaren epidemiologischen Daten zum Missbildungsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Trimenons der Schwangerschaft lassen keine Schlussfolgerung zu. Allerdings kann eine geringe Risikoerhöhung für angeborene Missbildungen nicht ausgeschlossen werden. Den Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, wird empfohlen, ihre antihypertensive Behandlung auf ein Arzneimittel umzustellen, das ein gut etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft aufweist. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die ACE-Hemmer-Behandlung sofort abgesetzt werden und es muss, falls erforderlich, mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +In Tierversuchen wurde eine erhöhte Fetotoxizität und peri-/postnatale Toxizität bei Nagern und Kaninchen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -In Tierstudien zeigten Ratten, die mit Amlodipin behandelt worden waren (50fache der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis), einen verzögerten Geburtsbeginn und verlängerte Wehen.
• +In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es gibt keine klinischen Daten hinsichtlich der Anwendung von Perindopril oder Amlodipin, allein oder in Kombination, während der Stillzeit. Daher ist die Anwendung von Perindopril-Amlodipin-Mepha bei stillenden Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Perindopril
• +Es liegen keine Informationen über den Gebrauch von Perindopril während der Stillzeit vor.
• +Amlodipin
• +Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin in die Muttermilch ausgeschieden wird.
• +Fertilität
• +Perindopril
• +In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Perindopril keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Amlodipin
• +Bei einigen mit Calciumkanalblockern behandelten Patienten wurden reversible biochemische Veränderungen am Kopfteil der Spermien beschrieben. Die klinischen Daten sind für die Beurteilung eines möglichen Einflusses von Amlodipin auf die Fruchtbarkeit nicht ausreichend. In einer Studie an Ratten wurden unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen konnten während der Behandlung mit Perindopril oder Amlodipin, separat eingenommen, beobachtet werden. Definition der Häufigkeitsgrade: sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100; selten ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten <1/10'000; nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen konnten während der Behandlung mit Perindopril oder Amlodipin, separat eingenommen, beobachtet werden. Definition der Häufigkeitsgrade: sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100; selten ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten <1/10'000; unbestimmt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei getrennt eingenommenem Perindopril und Amlodipin sind: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Geschmacksstörungen, Parästhesie, Vertigo, Gleichgewichtstörungen, Sehstörungen, Tinnitus, Palpitationen, Rötung im Gesicht, Hypotonie, Dyspnoe, Husten, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Durchfall, Verstopfung, Pruritus, Rash, Exanthem, Knöchelschwellungen, Muskelkrämpfe, Ödeme, Müdigkeit und Asthenie.
• -Perindopril:
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei getrennt eingenommenem Perindopril und Amlodipin sind: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Geschmacksstörungen, Parästhesie, Vertigo, Gleichgewichtstörungen, Sehstörungen, Tinnitus, Palpitationen, Tachykardie, Rötung im Gesicht, Hypotonie, Dyspnoe, Husten, Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Durchfall, Verstopfung, Störungen der Darmpassage, Pruritus, Rash, Exanthem, Gelenkschwellungen (Knöchelschwellungen), Muskelspasmen, Ödeme, Müdigkeit und Asthenie.
• +Perindopril
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Selten: Rhinitis.
• -Sehr selten: Agranulozytose, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie, Anämie, hämolytische Anämie bei Patienten mit kongenitalem G-6-PDH-Mangel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit.
• +Sehr selten: Agranulozytose, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie, Anämie, hämolytische Anämie bei Patienten mit kongenitalem G-6-PDH-Mangel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei gleichzeitiger Dialyse mit Polyacrylnitril «High-Flux»-Membranen und ACE-Hemmer-Therapie beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei gleichzeitiger Dialyse mit Polyacrylnitril «High-Flux»-Membranen und ACE-Hemmer-Therapie beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»), Hyperkaliämie, reversibel nach Absetzen der Therapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyponaträmie.
• +Gelegentlich: Hypoglykämie* (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»), Hyperkaliämie, reversibel nach Absetzen der Therapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyponaträmie*.
• -Gelegentlich: Depression, Stimmungsschwankungen (einschliesslich Angst) oder Schlafstörungen.
• -Sehr selten: Verwirrtheit.
• -
• +Gelegentlich: Depression, Stimmungsstörungen (einschliesslich Angst) oder Schlafstörungen.
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Vertigo, Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen oder Geschmacksstörungen.
• +Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen oder Geschmacksstörungen.
• +Sehr selten: Schlaganfall, eventuell sekundär nach starker Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Verwirrtheitszustand.
• +
• -Häufig: Tinnitus.
• +Häufig: Tinnitus, Vertigo.
• -Häufig: Tachykardien und Palpitationen.
• +Häufig: Tachykardien* und Palpitationen*.
• -Myokardinfarkt, eventuell sekundär nach starker Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Transitorische ischämische Attacke, eventuell sekundär nach starker Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Myokardinfarkt, eventuell sekundär nach starker Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Transitorische ischämische Attacke, eventuell sekundär nach starker Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Gelegentlich: Vaskulitis.
• -Sehr selten: Schlaganfall, eventuell sekundär nach starker Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Gelegentlich: Vaskulitis*.
• -Selten: Respiratorische Insuffizienz, Asthma, Sinusitis, Rhinitis oder Bronchitis.
• +Selten: Respiratorische Insuffizienz, Asthma, Sinusitis oder Bronchitis.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Affektionen der Leber- und Gallenblase
• -Allergische Reaktionen können auftreten.
• -Gelegentlich: Photosensibilitätsreaktionen, Pemphigoid, verstärktes Schwitzen, Urtikaria, Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Photosensibilitätsreaktionen*, Pemphigoid*, verstärktes Schwitzen, Urtikaria, Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig: Muskelkrämpfe.
• -Gelegentlich: Arthralgien, Myalgien.
• +Häufig: Muskelspasmen.
• +Gelegentlich: Arthralgien*, Myalgien*.
• -Gelegentlich: Impotenz.
• +Gelegentlich: Erektile Dysfunktion.
• -Gelegentlich: Brustschmerzen, Unwohlsein, peripheres Ödem, Fieber.
• +Gelegentlich: Brustschmerzen*, Unwohlsein*, peripheres Ödem*, Fieber*.
• -Gelegentlich: Vorübergehender Anstieg der Harnstoff- oder Kreatininkonzentration im Blut, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz, schwerer Herzinsuffizienz oder renovaskulärem Bluthochdruck.
• +Gelegentlich: Vorübergehender Anstieg der Harnstoff*- und Kreatininkonzentration* im Blut, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz, schwerer Herzinsuffizienz oder renovaskulärem Bluthochdruck.
• +Sehr selten: Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit.
• +
• -Gelegentlich: Stürze.
• -Amlodipin:
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien oder seit Markteinführung beobachtet:
• +Gelegentlich: Stürze*.
• +Amlodipin
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Gelegentlich: Rhinitis
• -Sehr selten: allergische Reaktionen.
• +Sehr selten: Überempfindlichkeit.
• -Gelegentlich: Insomnie, Stimmungsschwankung (einschliesslich Angst), Depression.
• -Selten: Verwirrtheit.
• -
• +Gelegentlich: Insomnie, Stimmungsstörungen (einschliesslich Angst), Depression.
• -Sehr selten: Muskelsteifigkeit oder -anspannung, periphere Neuropathie.
• +Selten: Verwirrtheitszustand.
• +Sehr selten: erhöhter Muskeltonus, periphere Neuropathie.
• +Unbestimmt: extrapyramidalem Syndrom.
• +
• -Gelegentlich: Sehstörungen (einschliesslich Diplopie).
• +Häufig: Sehstörungen, Diplopie.
• -Sehr selten: Myokardinfarkt, vermutlich sekundär nach exzessiver Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern).
• +Gelegentlich: Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern).
• +Sehr selten: Myokardinfarkt, vermutlich sekundär nach exzessiver Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Dyspnoe, Rhinitis.
• -Sehr selten: Husten.
• +Häufig: Dyspnoe.
• +Gelegentlich: Husten.
• -Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit.
• -Gelegentlich: Erbrechen, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten, trockener Mund, Durchfall, Verstopfung.
• +Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten, Durchfall, Verstopfung.
• +Gelegentlich: Erbrechen, trockener Mund.
• +
• -Gelegentlich: Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, verstärktes Schwitzen, Pruritus, Rash, Exanthem, Photosensibilitätsreaktionen.
• -Sehr selten: Angioödeme des Gesichts, der Gliedmassen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Quincke-Ödem, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Urtikaria.
• +Gelegentlich: Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, Hyperhidrose, Pruritus, Rash, Exanthem, Photosensibilitätsreaktionen, Urtikaria (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr selten: Angioödeme des Gesichts, der Gliedmassen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Quincke-Ödem, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme.
• -Häufig: Knöchelschwellungen.
• -Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Muskelkrampf, Rückenschmerzen.
• +Häufig: Gelenkschwellungen (Knöchelschwellungen), Muskelspasmen.
• +Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen.
• -Gelegentlich: Miktionsstörungen, Nykturie, vermehrtes Wasserlösen.
• +Gelegentlich: Miktionsstörungen, Nykturie, Pollakisurie.
• -Gelegentlich: Impotenz, Gynäkomastie.
• +Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie.
• -Häufig: Müdigkeit.
• -Gelegentlich: Brustschmerzen, Asthenie, Schmerz, Unwohlsein.
• +Häufig: Müdigkeit, Asthenie.
• +Gelegentlich: Brustschmerzen, Schmerz, Unwohlsein.
• -Für Amlodipin wurden Einzelfälle von extrapyramidalem Syndrom gemeldet.
• -Meldung vermuteter unerwünschter Wirkungen
• -Die Meldung von vermuteten unerwünschten Wirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Sie ermöglicht eine fortlaufende Überwachung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Medizinische Fachpersonen melden alle neuen oder schweren unerwünschten Wirkungen beim Pharmacovigilanzzentrum ihrer Region.
• +* Für spontan gemeldete unerwünschte Wirkungen wurde die Häufigkeit aufgrund der klinischen Studien berechnet.
• -Kardio-Vaskuläre Mortalität, nicht tödlicher MI oder erfolgreiche Wiederbelebung nach Herzstillstand (primärer Endpunkt) 488 (8,0%) 603 (9,9%) 20% (9;29) 0,0003
• -Kardio-Vaskuläre Mortalität 215 (3,5%) 249 (4,1%) 14% (-3;28) 0,107
• +Kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher MI oder erfolgreiche Wiederbelebung nach Herzstillstand (primärer Endpunkt) 488 (8,0%) 603 (9,9%) 20% (9;29) 0,0003
• +Kardiovaskuläre Mortalität 215 (3,5%) 249 (4,1%) 14% (-3;28) 0,107
• -MI: Mykoardinfarkt; RRR: Reduktion des Relativen Risikos.
• +MI: Myokardinfarkt; RRR: Reduktion des Relativen Risikos.
• -Da die Biotransformation von Perindopril Arginin zu Perindoprilat und somit seine biologische Verfügbarkeit durch die Nahrungsaufnahme verringert wird, ist das Arzneimittel per os einmal täglich am Morgen vor dem Essen zu verabreichen.
• +Da die Biotransformation von Perindopril zu Perindoprilat und somit seine biologische Verfügbarkeit durch die Nahrungsaufnahme verringert wird, ist das Arzneimittel per os einmal täglich am Morgen vor dem Essen zu verabreichen.
• -Es wurde keine Studie hinsichtlich der präklinischen Sicherheit der medikamentösen Fixkombination durchgeführt.
• +Es wurden keine präklinischen Studien mit der Fixkombination Perindopril-Amlodipin durchgeführt.
• -Langzeitstudien bei Ratte und Maus haben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potential für Perindopril gegeben.
• -Perindopril ist nicht mutagen.
• -In hohen Dosen bewirkt Perindopril beim trächtigen Tier eine hohe Mortalität sowie eine Dystokie. Die Gewichtszunahme beim Jungtier ist verlangsamt. Weiter wurden renale Schäden sowie eine postnatale Mortalität beobachtet.
• -Bei der Ratte tritt Perindopril in die Muttermilch über. Der Wirkstoff darf von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.
• +In Studien zur chronischen Toxizität von peroral verabreichtem Perindopril (bei Ratten und Affen) war das Zielorgan die Niere, wobei die beobachteten Schädigungen reversibel waren.
• +Mutagene Effekte wurden weder bei In-vitro- noch bei In-vivo-Studien beobachtet. In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Kanzerogenität festgestellt.
• +Studien zur Reproduktionstoxizität (bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausüben, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führen: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Bei der Ratte tritt ausserdem Perindopril in die Muttermilch über. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.
• -Kanzerogenität
• -Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijährigem Zusatz von Amlodipin in die Nahrung in Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg/Tag lieferten, keine Anzeichen einer Kanzerogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse ähnlich wie, und für Ratten das doppelte der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 10 mg, extrapoliert auf mg/m²) war nahe an der maximalen Toleranzdosis für Mäuse, nicht aber für Ratten.
• -Mutagenität
• -Mutagenitätsstudien zeigten keine Wirkstoff-bezogenen Effekte weder auf Gen- noch auf Chromosomen-Ebene.
• -Fertilitätsstörungen
• -Die Fertilität von Ratten wurde durch eine Amlodipin-Behandlung (Männchen während 64 Tagen und Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung) bei Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (8fache der maximalen empfohlenen Humandosis von 10 mg, extrapoliert auf mg/m²) nicht beeinflusst.
• -* Basierend auf einem Patientengewicht von 50 kg.
• +In Studien mit wiederholter oraler Verabreichung von Amlodipin an Ratten und Hunde betraf die Toxizität bei den höchsten getesteten Dosen das Herz, die Nieren und die Nebennieren.
• +Mutagenitätsstudien zeigten keine mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehenden Auswirkungen, weder auf Gen- noch auf Chromosomen-Ebene.
• +Bei Ratten und Mäusen wurden nach zweijähriger Behandlung mit Amlodipin in der Nahrung in Konzentrationen, die eine tägliche Dosis von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg/Tag lieferten, keine Anzeichen von Karzinogenität festgestellt. Die höchste Dosis (für Mäuse ähnlich wie die maximal empfohlene klinische Dosis von 10 mg bezogen auf mg/m2, und für Ratten das Doppelte* davon) war nahe an der maximal tolerierten Dosis für Mäuse, nicht aber an der für Ratten.
• +Bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin- behandelten Ratten (Männchen während 64 Tagen, Weibchen während 14 Tagen vor der Paarung).
• +In einer anderen Studie an Ratten, in welcher männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat behandelt wurden, in Dosen, welche bezogen auf mg/kg mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung der Anzahl reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen festgestellt.
• +In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal* höher waren als die auf mg/kg bezogene maximal empfohlene Dosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.
• +* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten.
• -September 2015.
• -Interne Versionsnummer: 3.2
• +Oktober 2016.
• +Interne Versionsnummer: 4.1