• -Für Patienten, bei denen mit einer Sitagliptin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, beträgt die empfohlene Initialdosis von Janumet XR pro Tag insgesamt 100 mg Sitagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlorid. Die Metformin-Dosis kann je nach Bedarf zur Einstellung des Blutzuckerspiegels titriert werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte in Betracht gezogen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Patienten mit einer Sitagliptin-Monotherapie, deren Dosis wegen einer Niereninsuffizienz angepasst wurde, sollten nicht auf Janumet XR umgestellt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Für Patienten, bei denen mit einer Sitagliptin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, beträgt die empfohlene Initialdosis von Janumet XR pro Tag insgesamt 100 mg Sitagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlorid. Die Metformin-Dosis kann je nach Bedarf zur Einstellung des Blutzuckerspiegels titriert werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte in Betracht gezogen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Patienten mit einer Sitagliptin-Monotherapie, deren Dosis wegen einer Nierenfunktionsstörung angepasst wurde, sollten nicht auf Janumet XR umgestellt werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN).
• -Die übliche Initialdosis Janumet XR sollte insgesamt 100 mg Sitagliptin pro Tag enthalten. Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig einen Sulfonylharnstoff einnehmen oder mit einer Sulfonylharnstoff-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Sulfonylharnstoffdosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer durch Sulfonylharnstoff induzierten Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die übliche Initialdosis Janumet XR sollte insgesamt 100 mg Sitagliptin pro Tag enthalten. Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig einen Sulfonylharnstoff einnehmen oder mit einer Sulfonylharnstoff-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Sulfonylharnstoffdosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer durch Sulfonylharnstoff induzierten Hypoglykämie zu reduzieren (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• -Die übliche Initialdosis Janumet XR sollte insgesamt 100 mg Sitagliptin pro Tag enthalten. Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig mit Insulin behandelt werden oder mit einer Insulin-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Insulindosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die übliche Initialdosis Janumet XR sollte insgesamt 100 mg Sitagliptin pro Tag enthalten. Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig mit Insulin behandelt werden oder mit einer Insulin-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Insulindosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• +Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Die Nierenfunktion ist vor Therapiebeginn mit Janumet XR und danach in regelmässigen Abständen zu beurteilen.
• +Janumet XR ist kontraindiziert bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) <30 ml/min/1.73 m2. Janumet XR ist abzusetzen, falls die eGFR des Patienten später unter 30 ml/min/1.73 m2 fällt (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• +Der Beginn einer Behandlung mit Janumet XR bei Patienten mit einer eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 und <45 ml/min/1.73 m2 ist nicht empfohlen. Bei Patienten, die Janumet XR einnehmen und deren eGFR später unter 45 ml/min/1.73 m2 fällt, ist der Nutzen und das Risiko der Therapiefortsetzung zu beurteilen und die Dosis der Sitagliptin-Komponente auf 50 mg einmal pro Tag zu limitieren.
• -Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Janumet XR sollte mit zunehmendem Alter des Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Kontrolle der Nierenfunktion ist besonders bei älteren Patienten zur Verhütung der metformin-assoziierten Laktatazidose notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Metforminhydrochlorid, Laktatazidose).
• +Da Sitagliptin und Metformin hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden werden, sollte Janumet XR mit zunehmendem Alter des Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Kontrolle der Nierenfunktion ist besonders bei älteren Patienten zur Verhütung der metformin-assoziierten Laktatazidose notwendig (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid, Laktatazidose).
• -1.Nierenerkrankung oder Niereninsuffizienz (Kreatinin Clearance <60 ml/min).
• -2.Akuten Erkrankungen, die zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen können, z.B. kardiovaskuläre Erkrankungen (einschliesslich Myokardinfarkt), Sepsis, Dehydrierung etc.
• -3.Bekannter Überempfindlichkeit auf Sitagliptinphosphat, Metforminhydrochlorid oder irgendeinen anderen Inhaltsstoff von Janumet. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Überempfindlichkeitsreaktionen und «Unerwünschte Wirkungen», Postmarketing Erfahrungen).
• +1.Schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid, Nierenfunktionsstörung).
• +2.Akuten Erkrankungen, die zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen können, z.B. kardiovaskuläre Erkrankungen (einschliesslich Myokardinfarkt), Sepsis, Dehydrierung (Diarrhöe, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen, z.B. der Harnwege, hohes Fieber.
• +3.Bekannter Überempfindlichkeit auf Sitagliptinphosphat, Metforminhydrochlorid oder irgendeinen anderen Inhaltsstoff von Janumet XR (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Überempfindlichkeitsreaktionen und UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN, Postmarketing Erfahrungen).
• -Bei Patienten, die intravasal verabreichtes iodiertes Kontrastmittel erhalten, muss Janumet XR temporär abgesetzt werden, weil die Verwendung solcher Kontrastmittel die Nierenfunktion stark beeinflussen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Metforminhydrochlorid).
• +5.Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen und somit zu einer Metforminakkumulation und Laktatazidose führen. Die Behandlung mit Metformin muss 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance <60 ml/min, resp. die eGFR <60 ml/min/1.73 m2 beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• -Pankreatitis: Es wurden bei Patienten unter Sitagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, inklusive tödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere Abdominalschmerzen. Eine Besserung der Pankreatitis wurde nach Absetzen von Sitagliptin beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Janumet XR und anderen potentiell verdächtigen Arzneimitteln gestoppt werden.
• -Kontrolle der Nierenfunktion: Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Das Risiko einer Anreicherung von Metformin und einer Laktatazidose steigt mit dem Schweregrad der Nierendysfunktion. Deshalb sollten Patienten mit einem Serumkreatininspiegel, der oberhalb der oberen Limite der altersentsprechenden Norm liegt, kein Janumet XR einnehmen. Bei älteren Patienten sollte Janumet XR sorgfältig auftitriert werden, um die minimale Dosis für eine adäquate glykämische Wirkung zu erhalten, weil mit zunehmendem Alter die Nierenfunktion nachlassen kann. Bei älteren Patienten, besonders im Alter von ≥80 Jahren, sollte die Nierenfunktion regelmässig kontrolliert werden.
• -Die Nierenfunktion sollte vor Beginn der Therapie mit Janumet XR und nachher mindestens einmal jährlich untersucht und als normal eingestuft werden. Bei Patienten, bei denen eine Nierendysfunktion zu erwarten ist, sollte die Nierenfunktion häufiger geprüft werden. Janumet XR sollte sofort abgesetzt werden, wenn es Hinweise auf eine Nierendysfunktion gibt.
• +Pankreatitis: Es wurden bei Patienten unter Sitagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, inklusive tödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis (siehe UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN). Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere Abdominalschmerzen. Eine Besserung der Pankreatitis wurde nach Absetzen von Sitagliptin beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Janumet XR und anderen potentiell verdächtigen Arzneimitteln gestoppt werden.
• +Kontrolle der Nierenfunktion: Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Vor Beginn einer Therapie mit Janumet XR soll die Nierenfunktion untersucht werden, da das Risiko einer Metforminakkumulation und Laktatazidose mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion ansteigt. Janumet XR ist kontraindiziert bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2).
• +Die Nierenfunktion soll unter der Behandlung mit Janumet XR in regelmässigen Abständen erneut bestimmt werden, mindestens:
• +·einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion;
• +·mindestens alle 3 – 6 Monate bei Patienten mit einer eGFR von ≥45 – 59 ml/min/1.73 m2, sowie bei älteren Patienten;
• +·mindestens alle 3 Monate bei Patienten mit einer eGFR von ≥30 – 44 ml/min/1.73 m2.
• +Janumet XR soll sofort abgesetzt werden, wenn die eGFR unter 30 ml/min/1.73 m2 sinkt.
• -In Verbindung mit Medikamenten, welche Hypoglykämie hervorrufen können: In klinischen Studien mit Sitagliptin als Monotherapie und als Bestandteil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht mit Hypoglykämie assoziiert sind (z.B. Metformin oder PPARγ Agonisten (Thiazolidindione)), war die Häufigkeit einer Hypoglykämie in Zusammenhang mit der Einnahme von Sitagliptin etwa gleich gross wie diejenige bei Patienten, die Plazebo einnahmen.
• +In Verbindung mit Medikamenten, welche Hypoglykämie hervorrufen können: In klinischen Studien mit Sitagliptin als Monotherapie und als Bestandteil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht mit Hypoglykämie assoziiert sind (z.B. Metformin oder PPARγ-Agonisten (Thiazolidindione)), war die Häufigkeit einer Hypoglykämie in Zusammenhang mit der Einnahme von Sitagliptin etwa gleich gross wie diejenige bei Patienten, die Placebo einnahmen.
• -Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit Sitagliptin, einem der Wirkstoffe von Janumet XR behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Sitagliptin auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Janumet XR abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen», Postmarketing Erfahrungen).
• +Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit Sitagliptin, einem der Wirkstoffe von Janumet XR, behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Sitagliptin auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Janumet XR abgesetzt werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN und UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN, Postmarketing Erfahrungen).
• -Laktatazidose: Laktatazidose ist eine seltene, aber bedrohliche metabolische Komplikation, welche durch eine Akkumulation von Metformin bei der Behandlung mit Janumet XR (Sitagliptinphosphat/Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung) verursacht werden kann. Die Laktatazidose verläuft in ungefähr 50% der Fälle tödlich. Laktatazidose kann auch unter verschiedenen pathophysiologischen Zuständen auftreten, einschliesslich Diabetes mellitus und immer dann, wenn eine signifikante Gewebe-Hypoperfusion und Gewebe-Hypoxie auftritt. Typisch für die Laktatazidose ist ein erhöhter Laktatspiegel im Blut (>5 mmol/l), ein erniedrigter pH des Blutes, Elektrolytstörungen mit Anionendefizit und ein erhöhtes Laktat/Pyruvat Verhältnis. Wenn Metformin der Grund für die Laktatazidose ist, werden normalerweise Metformin-Plasmaspiegel von >5 µg/ml gefunden.
• -Die Häufigkeit der Laktatazidose ist bei Patienten, die Metforminhydrochlorid erhalten, sehr gering (ungefähr 0.03 Fälle/1'000 Patientenjahre, mit ungefähr 0.015 Todesfällen/1'000 Patientenjahre). In klinischen Studien mit mehr als 20'000 Patientenjahren mit Metforminexposition gab es keine Berichte über Laktatazidose. Gemeldete Fälle traten hauptsächlich bei Diabetikern mit signifikanter Niereninsuffizienz, einschliesslich mit intrinsischer Nierenerkrankung und Nierenhypoperfusion, auf. Oft hatten die Patienten zusätzliche multiple medizinische/chirurgische Begleitprobleme und multiple Begleitmedikationen. Für Patienten mit Herzinsuffizienz, die eine medikamentöse Behandlung benötigen, im speziellen für Patienten mit instabiler oder akuter Herzinsuffizienz mit Hypoperfusion und Hypoxie, besteht ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der Niereninsuffizienz und dem Alter des Patienten. Dieses Risiko kann deshalb signifikant gesenkt werden, indem die Nierenfunktion bei Patienten mit Metformintherapie regelmässig kontrolliert wird und die minimale wirksame Metformindosis verwendet wird. Besonders während der Behandlung von älteren Patienten sollte die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden. Eine Metformintherapie sollte bei Patienten, die ≥80 jährig sind nicht mehr begonnen werden wenn die Kreatinin-Clearance unbekannt oder nicht im Normbereich liegt, da diese Patienten ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Laktatazidose haben. Weiter sollte Metformin bei Zuständen wie Hypoxie, Dehydrierung und Sepsis nicht eingesetzt werden. Da eine gestörte Leberfunktion den Abbau von Laktat signifikant verlangsamen kann, sollte eine Metformintherapie generell bei allen Patienten vermieden werden, bei denen klinisch oder labortechnisch ein Verdacht auf eine Lebererkrankung besteht.
• -Die Patienten sollten bei der Einnahme von Metformin vor übermässigen akuten oder chronischen Alkoholgenuss gewarnt werden, denn Alkohol verstärkt die Wirkungen von Metforminhydrochlorid auf den Laktatmetabolismus. Zudem sollte Metformin vor intravasaler Gabe von Kontrastmitteln und vor chirurgischen Eingriffen temporär abgesetzt werden.
• -Der Beginn einer Laktatazidose ist oft subtil und primär von unspezifischen Symptomen, wie beispielsweise Unwohlsein, Myalgie, Atemnot, zunehmender Schläfrigkeit und nichtspezifischen Unterleibsschmerzen begleitet. Bei einer ausgeprägteren Azidose kann es zu Hypothermie, Hypotonie und resistenter Bradyarrhythmie kommen. Der Patient und der behandelnde Arzt müssen sich der möglichen Bedeutung solcher Symptome bewusst sein und der Patient muss instruiert werden, sofort den Arzt zu benachrichtigen, wenn diese Symptome auftreten. Metformin muss in einem solchen Fall abgesetzt und der Patient hospitalisiert werden. Serumelektrolyte und -ketone, Blutzuckerspiegel und der Blut pH-Wert sowie der Laktat- und der Metforminspiegel können bei der Abklärung nützlich sein.
• +Laktatazidose: Laktatazidose ist eine seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, welche durch eine Akkumulation von Metformin bei der Behandlung mit Janumet XR (Sitagliptinphosphat/Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung) verursacht werden kann. Die Laktatazidose verläuft in ungefähr 50% der Fälle tödlich. Laktatazidose kann auch unter verschiedenen pathophysiologischen Zuständen auftreten, einschliesslich Diabetes mellitus und immer dann, wenn eine signifikante Gewebe-Hypoperfusion und Gewebe-Hypoxie auftritt. Typisch für die Laktatazidose ist ein erhöhter Laktatspiegel im Blut (>5 mmol/l), ein erniedrigter pH des Blutes, Elektrolytstörungen mit vergrösserter Anionenlücke und ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis. Wenn Metformin der Grund für die Laktatazidose ist, werden normalerweise Metformin-Plasmaspiegel von >5 µg/ml gefunden.
• +Die Häufigkeit der Laktatazidose ist bei Patienten, die Metforminhydrochlorid erhalten, sehr gering (ungefähr 0.03 Fälle/1'000 Patientenjahre, mit ungefähr 0.015 Todesfällen/1'000 Patientenjahre). In klinischen Studien mit mehr als 20'000 Patientenjahren mit Metforminexposition gab es keine Berichte über Laktatazidose. Gemeldete Fälle traten hauptsächlich bei Diabetikern mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder chronischem Nierenversagen auf. Für Patienten mit Herzinsuffizienz, die eine medikamentöse Behandlung benötigen, im Speziellen für Patienten mit instabiler oder akuter Herzinsuffizienz mit Hypoperfusion und Hypoxie, besteht ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der Niereninsuffizienz und dem Alter des Patienten. Dieses Risiko kann deshalb signifikant gesenkt werden, indem die Nierenfunktion bei Patienten mit Metformintherapie regelmässig kontrolliert wird und die minimale wirksame Metformindosis verwendet wird. Besonders während der Behandlung von älteren Patienten sollte die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden (siehe Verwendung bei älteren Personen, Metforminhydrochlorid). Weiter sollte Metformin bei jeglichen Zuständen, die mit Hypoxie, Dehydrierung und Sepsis assoziiert sind, nicht eingesetzt werden. Da eine gestörte Leberfunktion den Abbau von Laktat signifikant verlangsamen kann, sollte eine Metformintherapie generell bei allen Patienten vermieden werden, bei denen klinisch oder labortechnisch ein Verdacht auf eine Lebererkrankung besteht.
• +Die Patienten sollten bei der Einnahme von Metformin vor übermässigem akutem oder chronischem Alkoholgenuss gewarnt werden, denn Alkohol verstärkt die Wirkungen von Metforminhydrochlorid auf den Laktatmetabolismus. Zudem sollte Metformin vor intravasaler Gabe von Kontrastmitteln und vor chirurgischen Eingriffen temporär abgesetzt werden.
• +Der Beginn einer Laktatazidose ist oft subtil und primär von unspezifischen Symptomen, wie beispielsweise Unwohlsein, Myalgien, Atemnot, zunehmender Schläfrigkeit und nichtspezifischen Unterleibsschmerzen begleitet. Bei einer ausgeprägteren Azidose kann es zu Hypothermie, Hypotonie und resistenter Bradyarrhythmie kommen. Der Patient und der behandelnde Arzt müssen sich der möglichen Bedeutung solcher Symptome bewusst sein und der Patient muss instruiert werden, sofort den Arzt zu benachrichtigen, wenn diese Symptome auftreten. Metformin muss in einem solchen Fall abgesetzt und der Patient hospitalisiert werden. Serumelektrolyte und -ketone, Blutzuckerspiegel und der Blut pH-Wert sowie der Laktat- und der Metforminspiegel können bei der Abklärung nützlich sein.
• -Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall, der in einem Spital behandelt werden muss. Bei einem Patienten mit Laktatazidose, der Metformin einnimmt, sollte das Medikament sofort abgesetzt und die üblichen unterstützenden Massnahmen ergriffen werden. Weil Metforminhydrochlorid und Laktat dialysierbar sind (mit einer Clearance von bis zu 170 ml/min unter guten hämodynamischen Bedingungen), wird eine sofortige Hämodialyse empfohlen. Eine solche Behandlung bewirkt oft eine rasche Behebung der Symptome und eine deutliche Erholung (siehe «Kontraindikationen»).
• +Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall, der in einem Spital behandelt werden muss. Bei einem Patienten mit Laktatazidose, der Metformin einnimmt, sollte das Medikament sofort abgesetzt und die üblichen unterstützenden Massnahmen ergriffen werden. Weil Metforminhydrochlorid und Laktat dialysierbar sind (mit einer Clearance von bis zu 170 ml/min unter guten hämodynamischen Bedingungen), wird eine sofortige Hämodialyse empfohlen. Eine solche Behandlung bewirkt oft eine rasche Behebung der Symptome und eine deutliche Erholung (siehe KONTRAINDIKATIONEN).
• -Hypoglykämie: Bei Patienten, die Metformin als Monotherapie erhalten, tritt bei normaler Anwendung keine Hypoglykämie auf. In Ausnahmefällen kann im Zusammenhang mit Metformin Hypoglykämie auftreten, wenn vom Patienten zu wenig Kalorien aufgenommen werden, wenn grosse körperliche Anstrengung nicht durch Kalorienaufnahme kompensiert wird oder wenn gleichzeitig andere glukosesenkende Wirkstoffe (wie beispielsweise Sulfonylharnstoffe und Insulin) oder Alkohol eingenommen werden.
• +Hypoglykämie: Bei Patienten, die Metformin als Monotherapie erhalten, tritt bei normaler Anwendung keine Hypoglykämie auf. In Ausnahmefällen kann im Zusammenhang mit Metformin Hypoglykämie auftreten, z.B. bei unzureichender Kalorienzufuhr oder stark erhöhtem Energieverbrauch (grosser körperlicher Anstrengung) sowie bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol oder anderen glukosesenkenden Substanzen (wie beispielsweise Sulfonylharnstoffen und Insulin).
• -Gleichzeitige Einnahme von anderen Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion oder die Verfügbarkeit von Metformin beeinflussen können: Begleitmedikationen, welche die Nierenfunktion beeinflussen können, eine signifikante Veränderung der Hämodynamik bewirken oder die Verfügbarkeit von Metformin beeinflussen, wie beispielsweise kationische Arzneimittel, die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden (siehe «Interaktionen», Metforminhydrochlorid), sollten mit Vorsicht verwendet werden.
• -Radiologische Untersuchungen mit intravasal verabreichten iodierten Kontrastmitteln (beispielsweise intravenöse Urographie, intravenöse Cholangiographie, Angiographie und Computertomographie (CT) mit intravasal verabreichten Kontrastmitteln): Intravasal verabreichte, iodierte Kontrastmittel können die Nierenfunktion akut verändern und wurden bei Patienten, die Metformin einnahmen, mit Laktatazidose in Zusammenhang gebracht (siehe «Kontraindikationen»). Im Fall einer solchen radiologischen Diagnostik sollte Janumet XR zu Beginn dieser Untersuchung (oder schon vorher) temporär abgesetzt werden. Frühestens 48 Stunden nach der Untersuchung darf Janumet XR wieder eingenommen werden, nachdem die Nierenfunktion nochmals evaluiert und als normal befunden wurde.
• +Gleichzeitige Einnahme von anderen Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion oder die Verfügbarkeit von Metformin beeinflussen können: Begleitmedikationen, welche die Nierenfunktion beeinflussen können, eine signifikante Veränderung der Hämodynamik bewirken oder die Verfügbarkeit von Metformin beeinflussen, wie beispielsweise kationische Arzneimittel, die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden (siehe INTERAKTIONEN, Metforminhydrochlorid), sollten mit Vorsicht verwendet werden.
• +Anwendung von iodhaltigen Kontrastmitteln: Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, soll die Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1.73 m2 rechtzeitig vor einer solchen Untersuchung (ca. 2 Tage) unterbrochen werden und erst wiederaufgenommen werden, wenn sich die Nierenfunktion 2 Tage im Anschluss an die Kontrastmitteluntersuchung nicht verschlechtert.
• -Operationen: Janumet XR sollte bei chirurgischen Eingriffen temporär abgesetzt werden (ausser bei kleineren Eingriffen, bei denen die Einnahme von Essen und Flüssigkeit unbeschränkt möglich ist) und Janumet XR sollte erst wieder verabreicht werden, wenn eine normale Nahrungsaufnahme wieder möglich ist und die Nierenfunktion als normal eingestuft wurde.
• +Operationen: Janumet XR sollte bei chirurgischen Eingriffen temporär abgesetzt werden (ausser bei kleineren Eingriffen, bei denen die Einnahme von Essen und Flüssigkeit unbeschränkt möglich ist) und Janumet XR sollte erst wieder verabreicht werden, wenn eine normale Nahrungsaufnahme wieder möglich ist und die Nierenfunktion als hinreichend eingestuft wurde (siehe DOSIERUNG/ANWENDUNG).
• -Änderungen im klinischen Status bei Patienten, deren Diabetes Typ 2 vorher unter Kontrolle war: Ein Patient, dessen Diabetes Typ 2 mit Janumet XR vorher gut kontrolliert war, der aber plötzlich anormale Laborwerte aufweist oder klinisch krank wird (oft vage und schlecht definierte Erkrankungen), sollte sofort auf eine mögliche Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden.
• -Die Untersuchung sollte die Serumelektrolyte und -ketone, den Blutzuckerspiegel und, falls indiziert, den Blut-pH-Wert, den Laktat-, Pyruvat- und Metforminspiegel umfassen. Wenn eine Azidose irgendeiner Art auftritt, muss Janumet XR sofort abgesetzt und weitere unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• -Verlust der Kontrolle über den Blutzuckerspiegel: Bei mit einem beliebigen Antidiabetikum stabil eingestellten Patienten kann in Stresssituationen wie Fieber, Trauma, Infektion oder Operation, temporär eine Entgleisung des Blutzuckerspiegels auftreten.
• -In solchen Fällen kann es vielleicht nötig sein, Janumet XR abzusetzen und temporär durch Insulin zu ersetzen. Janumet XR kann dann wieder verabreicht werden, wenn die akute Episode vorbei ist.
• +Änderungen im klinischen Status bei Patienten, deren Diabetes Typ 2 vorher unter Kontrolle war: Ein Patient, dessen Diabetes Typ 2 mit Janumet XR vorher gut kontrolliert war, der aber plötzlich anormale Laborwerte aufweist oder klinisch krank wird (oft vage und schlecht definierte Erkrankungen), sollte sofort auf eine mögliche Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden. Die Untersuchung sollte die Serumelektrolyte und -ketone, den Blutzuckerspiegel und, falls indiziert, den Blut-pH-Wert, den Laktat-, Pyruvat- und Metforminspiegel umfassen. Bei Verdacht auf metabolische Azidose soll – unabhängig von der Genese – Janumet XR sofort abgesetzt und der Patient hospitalisiert werden.
• +Verlust der Kontrolle über den Blutzuckerspiegel: Bei mit einem beliebigen Antidiabetikum stabil eingestellten Patienten kann in Stresssituationen wie Fieber, Trauma, Infektion oder Operation, temporär eine Entgleisung des Blutzuckerspiegels auftreten. In solchen Fällen kann es vielleicht nötig sein, Janumet XR abzusetzen und temporär durch Insulin zu ersetzen. Janumet XR kann dann wieder verabreicht werden, wenn die akute Episode vorbei ist.
• -Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Janumet XR sollte daher mit zunehmendem Alter des Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Kontrolle der Nierenfunktion ist besonders bei älteren Patienten zur Verhütung der metformin-assoziierten Laktatazidose notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Metforminhydrochlorid, Laktatazidose).
• +Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Janumet XR sollte daher mit zunehmendem Alter des Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Kontrolle der Nierenfunktion ist besonders bei älteren Patienten zur Verhütung der metformin-assoziierten Laktatazidose notwendig (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid, Laktatazidose).
• -An kontrollierten klinischen Studien mit Metformin nahmen nicht genügend ältere Patienten teil, um mit Sicherheit sagen zu können, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Allerdings zeigen zahlreiche klinische Berichte keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten.
• -Metformin wird hauptsächlich renal eliminiert. Weil das Risiko von unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion grösser ist, sollte Metformin nur an Patienten mit normaler Nierenfunktion verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
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• +An kontrollierten klinischen Studien mit Metformin nahmen nicht genügend ältere Patienten teil, um mit Sicherheit sagen zu können, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Allerdings zeigen andere klinische Erfahrungen keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten.
• -Glibenclamid: In einer Interaktionsstudie mit einmaliger Verabreichung an Patienten mit Diabetes Typ 2, ergab die gleichzeitige Einnahme von Metformin und Glibenclamid weder eine Veränderung der Pharmakokinetik noch der Pharmakodynamik von Metformin.
• -Bei Glibenclamid wurden erniedrigte AUC- und Cmax-Werte beobachtet, aber diese waren stark variabel. Aufgrund der einmaligen Verabreichung der Arzneimittel in dieser Studie und aufgrund der fehlenden Korrelation zwischen Glibenclamid-Blutspiegel und pharmakodynamischer Wirkung ist keine klare Aussage über die klinische Signifikanz dieser Interaktion möglich.
• +Glibenclamid: In einer Interaktionsstudie mit einmaliger Verabreichung an Patienten mit Diabetes Typ 2, ergab die gleichzeitige Einnahme von Metformin und Glibenclamid weder eine Veränderung der Pharmakokinetik noch der Pharmakodynamik von Metformin. Bei Glibenclamid wurden erniedrigte AUC- und Cmax-Werte beobachtet, aber diese waren stark variabel. Aufgrund der einmaligen Verabreichung der Arzneimittel in dieser Studie und aufgrund der fehlenden Korrelation zwischen Glibenclamid-Blutspiegel und pharmakodynamischer Wirkung ist keine klare Aussage über die klinische Signifikanz dieser Interaktion möglich.
• -Nifedipin: In einer Interaktionsstudie mit einmaliger Verabreichung von Metformin und Nifedipin an freiwillige Probanden wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin die Cmax und AUC von Metformin im Plasma um 20% bzw. 9% erhöhte, und dieses vermehrt im Urin ausgeschieden wurde.
• -Tmax und die Halbwertzeit wurden nicht beeinflusst. Nifedipin scheint die Absorption von Metformin zu beschleunigen. Metformin beeinflusst Nifedipin kaum.
• -Kationische Arzneimittel: Kationische Arzneimittel (beispielsweise Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, haben theoretisch ein Interaktionspotential mit Metformin, da sie mit den üblichen renalen tubulären Transportsystemen konkurrieren. In Interaktionsstudien mit einmaliger sowie multipler Verabreichung von Metformin in Kombination mit Cimetidin an gesunden Probanden, wurden solche Interaktionen zwischen Metformin und oral verabreichtem Cimetidin beobachtet. Hierbei erhöhten sich die maximalen Plasma- und Gesamtblutkonzentrationen von Metformin um 60% und die Plasma-AUC und Gesamtblut-AUC von Metformin um 40%. In der Studie mit einmaliger Verabreichung wurde keine Veränderung der Eliminationshalbwertszeit beobachtet. Metformin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cimetidin. Obwohl solche Interaktionen theoretisch sind (ausser bei Cimetidin), sollte bei Patienten, die kationische Arzneimittel einnehmen, eine sorgfältige Kontrolle und Dosisanpassung von Janumet XR und/oder des interferierenden Arzneimittels erfolgen, wenn diese via das proximale, renale, tubuläre Sekretionssystem ausgeschieden werden.
• +Nifedipin: In einer Interaktionsstudie mit einmaliger Verabreichung von Metformin und Nifedipin an freiwillige Probanden wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin die Cmax und AUC von Metformin im Plasma um 20% bzw. 9% erhöhte, und dieses vermehrt im Urin ausgeschieden wurde. Tmax und die Halbwertzeit wurden nicht beeinflusst. Nifedipin scheint die Absorption von Metformin zu beschleunigen. Metformin beeinflusst Nifedipin kaum.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit den tubulären Transportsystemen in der Niere interferieren, welche an der renalen Eliminierung von Metformin beteiligt sind (z.B. organischer Kationentransporter-2 [OCT2]/Multidrug and toxin extrusion [MATE] Inhibitoren, wie Ranolazin, Vandetanib, Dolutegravir und Cimetidin), könnte die systemische Exposition von Metformin und damit das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen. In Interaktionsstudien mit einmaliger sowie multipler Verabreichung von Metformin in Kombination mit Cimetidin an gesunden Probanden, erhöhten sich die maximalen Plasma- und Gesamtblutkonzentrationen von Metformin um 60% und die Plasma-AUC und Gesamtblut-AUC von Metformin um 40%. Der Nutzen und die Risiken der gemeinsamen Anwendung dieser Substanzen mit Metformin sind daher abzuwägen.
• -Es wurden keine klinischen Studien mit Janumet XR Tabletten durchgeführt. Bioäquivalenz von Janumet XR mit gleichzeitig gegebenem Sitagliptin und Metformin mit verzögerter Freisetzung wurde hingegen nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Es wurden keine klinischen Studien mit Janumet XR Tabletten durchgeführt. Bioäquivalenz von Janumet XR mit gleichzeitig gegebenem Sitagliptin und Metformin mit verzögerter Freisetzung wurde hingegen nachgewiesen (siehe PHARMAKOKINETIK).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• - Anzahl Patienten (%)
• + Anzahl Patienten (%)
• -Placebo Sitagliptin 100 mg q.d. Metformin 500 oder 1000 mg b.i.d.†† Sitagliptin 50 mg b.i.d. + Metformin 500 oder 1000 mg b.i.d.†† Placebo und Metformin ≥1500 mg täglich Sitagliptin 100 mg q.d. und Metformin ≥1500 mg täglich
• +Placebo Sitagliptin 100 mg q.d. Metformin 500 oder 1000 mg b.i.d. †† Sitagliptin 50 mg b.i.d. + Metformin 500 oder 1000 mg b.i.d. †† Placebo und Metformin ≥1500 mg täglich Sitagliptin 100 mg q.d. und Metformin ≥1500 mg täglich
• -In einer 24-wöchigen, plazebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin täglich, welches zusätzlich zu einer bereits begonnenen Glimepirid-Dosis von ≥4 mg täglich und Metformin ≥1500 mg täglich verabreicht wurde, waren die arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der Sitagliptin-Patienten beobachtet wurden (N= 116) und häufiger auftraten als bei der Plazebokontrollgruppe (N= 113) die folgenden:
• +In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin täglich, welches zusätzlich zu einer bereits begonnenen Glimepirid-Dosis von ≥4 mg täglich und Metformin ≥1500 mg täglich verabreicht wurde, waren die arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der Sitagliptin-Patienten beobachtet wurden (N=116) und häufiger auftraten als bei der Placebokontrollgruppe (N=113) die folgenden:
• -In einer 24-wöchigen, plazebokontrollierten Studie mit Sitagliptin 100 mg zusätzlich zu einer bestehenden Kombinationsbehandlung mit Metformin ≥1500 mg täglich und einer stabilen Dosis Insulin, war Hypoglykämie die einzige unerwünschte Reaktion, welche bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin (N=229) festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Plazebo (N=233) (Sitagliptin 15.3%; Plazebo 8.2%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Plazebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Sitagliptin als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Sitagliptin und Metformin behandelten Patienten (N=285) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Plazebo und Metformin behandelten Patienten (N=283): Obstipation (Sitagliptin und Metformin, 1.4%; Plazebo und Metformin, 1.1%), Diarrhö (4.9%; 2.5%), Erbrechen (3.2%; 1.1%), peripheres Ödem (2.1%; 1.4%), Fieber (1.1%; 0.4%), Bronchitis (1.4%; 1.1%), Zellulitis (1.4%; 1.1%), Pharyngitis (1.8%; 1.1%), Infektion der oberen Atemwege (4.2%; 1.4%), verminderte Kreatininclearance (1.1%; 0.0%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1.4%; 1.1%), Myalgie (1.1%; 0.7%), Nephrolithiasis (1.1%; 0.4%) und Husten (2.8%; 1.8%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 24.9% für mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelte Patienten und bei 37.8% für Patienten unter Placebo, Metformin und Insulin.
• +In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit Sitagliptin 100 mg zusätzlich zu einer bestehenden Kombinationsbehandlung mit Metformin ≥1500 mg täglich und einer stabilen Dosis Insulin, war Hypoglykämie die einzige unerwünschte Reaktion, welche bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin (N=229) festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Placebo (N=233) (Sitagliptin 15.3%; Placebo 8.2%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Placebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Sitagliptin als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Sitagliptin und Metformin behandelten Patienten (N=285) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo und Metformin behandelten Patienten (N=283): Obstipation (Sitagliptin und Metformin, 1.4%; Placebo und Metformin, 1.1%), Diarrhö (4.9%; 2.5%), Erbrechen (3.2%; 1.1%), peripheres Ödem (2.1%; 1.4%), Fieber (1.1%; 0.4%), Bronchitis (1.4%; 1.1%), Zellulitis (1.4%; 1.1%), Pharyngitis (1.8%; 1.1%), Infektion der oberen Atemwege (4.2%; 1.4%), verminderte Kreatininclearance (1.1%; 0.0%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1.4%; 1.1%), Myalgie (1.1%; 0.7%), Nephrolithiasis (1.1%; 0.4%) und Husten (2.8%; 1.8%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 24.9% für mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelte Patienten und bei 37.8% für Patienten unter Placebo, Metformin und Insulin.
• -Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• -TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie: Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von denen 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1.73 m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17.7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1.5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich zur Gesamtpopulation.
• +TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie: Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von denen 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1.73m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17.7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1.5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich zur Gesamtpopulation.
• -Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N = 5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N = 4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Pankreatitis).
• +Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N = 5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N = 4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Pankreatitis).
• -Zusätzliche unerwünschte Reaktionen wurden nach Markteinführung von Janumet XR oder Sitagliptin, einer der Komponenten von Janumet XR, gemeldet. Beim alleinigen Gebrauch von Janumet XR oder Sitagliptin und/oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen wurde über diese unerwünschten Wirkungen berichtet. Da diese auf Spontanmeldungen einer unbekannt grossen Population beruhen, ist es nicht möglich die Häufigkeit oder Kausalität zu bestimmen: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urticaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Überempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); bullöses Pemphigoid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Bullöses Pemphigoid); Infektionen des oberen Respirationstrakts, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus.
• +Zusätzliche unerwünschte Reaktionen wurden nach Markteinführung von Janumet XR oder Sitagliptin, einer der Komponenten von Janumet XR, gemeldet. Beim alleinigen Gebrauch von Janumet XR oder Sitagliptin und/oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen wurde über diese unerwünschten Wirkungen berichtet. Da diese auf Spontanmeldungen einer unbekannt grossen Population beruhen, ist es nicht möglich die Häufigkeit oder Kausalität zu bestimmen: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urticaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Überempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe auch WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); bullöses Pemphigoid (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Bullöses Pemphigoid); Infektionen des oberen Respirationstrakts, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus.
• -Eine solche Verminderung des B12 Blutspiegels, vermutlich wegen einer Interferenz mit der B12 Absorption durch den B12-Intrinsic-Faktor-Komplex, ist jedoch sehr selten mit einer Anämie assoziiert und scheint schnell reversibel zu sein, sobald Metformin abgesetzt oder zusätzliches Vitamin B12 verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Metforminhydrochlorid).
• +Eine solche Verminderung des B12 Blutspiegels, vermutlich wegen einer Interferenz mit der B12 Absorption durch den B12-Intrinsic-Faktor-Komplex, ist jedoch sehr selten mit einer Anämie assoziiert und scheint schnell reversibel zu sein, sobald Metformin abgesetzt oder zusätzliches Vitamin B12 verabreicht wird (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid).
• -Überdosierungen von Metformin sind vorgekommen, sogar Überdosierungen über 50 Gramm. Hypoglykämie wurde in ca. 10% der Fälle beobachtet, es konnte jedoch kein kausaler Zusammenhang mit Metformin bewiesen werden. In ca. 32% der Fälle von Überdosierung mit Metformin wurde Laktatazidose festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Metforminhydrochlorid). Weil Metformin dialysierbar ist (mit einer Clearance von bis zu 170 ml/min unter guten hämodynamischen Bedingungen), wird eine Hämodialyse empfohlen, um das akkumulierte Metformin zu entfernen.
• +Überdosierungen von Metformin sind vorgekommen, sogar Überdosierungen über 50 Gramm. Hypoglykämie wurde in ca. 10% der Fälle beobachtet, es konnte jedoch kein kausaler Zusammenhang mit Metformin bewiesen werden. In ca. 32% der Fälle von Überdosierung mit Metformin wurde Laktatazidose festgestellt (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid). Weil Metformin dialysierbar ist (mit einer Clearance von bis zu 170 ml/min unter guten hämodynamischen Bedingungen), wird eine Hämodialyse empfohlen, um das akkumulierte Metformin zu entfernen.
• -Metformin ist ein Antidiabetikum, das die Glukosetoleranz bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessert und sowohl die basalen als auch die postprandialen Plasmaglukosespiegel senkt. Die pharmakologischen Wirkungsmechanismen von Metformin unterscheiden sich von anderen Klassen oraler Antidiabetika. Metformin vermindert sowohl die Glukosesynthese in der Leber als auch die Glukoseabsorption im Darm und verbessert die Insulinsensitivität, indem die periphere Glukoseaufnahme und -verwertung erhöht wird. Im Unterschied zu den Sulfonylharnstoffen erzeugt Metformin weder bei Patienten mit Diabetes Typ 2 noch bei gesunden Probanden eine Hypoglykämie, ausser in sehr speziellen Fällen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Metforminhydrochlorid) und verursacht auch keine Hyperinsulinämie. Während einer Metformintherapie bleibt die Insulinsekretion unverändert, während der Nüchtern-Insulinspiegel und die Plasmainsulin-Response im Laufe des Tages sogar abnehmen können.
• +Metformin ist ein Antidiabetikum, das die Glukosetoleranz bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessert und sowohl die basalen als auch die postprandialen Plasmaglukosespiegel senkt. Die pharmakologischen Wirkungsmechanismen von Metformin unterscheiden sich von anderen Klassen oraler Antidiabetika. Metformin vermindert sowohl die Glukosesynthese in der Leber als auch die Glukoseabsorption im Darm und verbessert die Insulinsensitivität, indem die periphere Glukoseaufnahme und -verwertung erhöht wird. Im Unterschied zu den Sulfonylharnstoffen erzeugt Metformin weder bei Patienten mit Diabetes Typ 2 noch bei gesunden Probanden eine Hypoglykämie, ausser in sehr speziellen Fällen (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid) und verursacht auch keine Hyperinsulinämie. Während einer Metformintherapie bleibt die Insulinsekretion unverändert, während der Nüchtern-Insulinspiegel und die Plasmainsulin-Response im Laufe des Tages sogar abnehmen können.
• -Die Verbesserung der HbA1c-Werte wurde durch Geschlecht, Alter, Rasse oder BMI-Ausgangswert nicht beeinflusst. Messungen der Betazellenfunktion, HOMA-β, und das Verhältnis Proinsulin/Insulin zeigten ebenfalls eine Verbesserung, wenn Sitagliptin und Metformin als Kombinationstherapie verabreicht wurden, im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien. Die Lipid-Endpunkte wurden nicht beeinflusst. Die mittleren HbA1c-Reduktionen für die Subgruppe von Patienten ohne Antidiabetika bei Studieneintritt waren: Sitagliptin 100 mg einmal täglich (n= 88), -1.06%; Metformin 500 mg zweimal täglich (n= 90), -1.09%; Metformin 1000 mg zweimal täglich (n= 87), -1.24%; Sitagliptin 50 mg zweimal täglich mit Metformin 500 mg zweimal täglich (n= 100), -1.59%; und Sitagliptin 50 mg zweimal täglich mit Metformin 1000 mg zweimal täglich (n= 86), -1.94%; und bei Patienten, welche Plazebo erhalten haben (n= 83), -0.17%.
• -Abb. 1: Mittlere Veränderung der HbA1c über 24 Wochen gegenüber den Ausgangswerten mit Sitagliptin und Metformin alleine und in Kombination bei Patienten mit Typ-2 Diabetes†
• +Die Verbesserung der HbA1c-Werte wurde durch Geschlecht, Alter, Rasse oder BMI-Ausgangswert nicht beeinflusst. Messungen der Betazellenfunktion, HOMA-β, und das Verhältnis Proinsulin/Insulin zeigten ebenfalls eine Verbesserung, wenn Sitagliptin und Metformin als Kombinationstherapie verabreicht wurden, im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien. Die Lipid-Endpunkte wurden nicht beeinflusst. Die mittleren HbA1c-Reduktionen für die Subgruppe von Patienten ohne Antidiabetika bei Studieneintritt waren: Sitagliptin 100 mg einmal täglich (n=88), -1.06%; Metformin 500 mg zweimal täglich (n=90), -1.09%; Metformin 1000 mg zweimal täglich (n=87), -1.24%; Sitagliptin 50 mg zweimal täglich mit Metformin 500 mg zweimal täglich (n=100), -1.59%; und Sitagliptin 50 mg zweimal täglich mit Metformin 1000 mg zweimal täglich (n=86), -1.94%; und bei Patienten, welche Placebo erhalten haben (n=83), -0.17%.
• +Abb. 1: Mittlere Veränderung der HbA1c über 24 Wochen gegenüber den Ausgangswerten mit Sitagliptin und Metformin alleine und in Kombination bei Patienten mit Typ-2 Diabetes †
• -Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung nach 24 Wochen†
• +Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung nach 24 Wochen †
• -HbA1c (%) N= 165 N= 175 N= 178 N= 183 N= 177 N= 178
• +HbA1c (%) N = 165 N = 175 N = 178 N = 183 N = 177 N = 178
• -FPG (mmol/l) N= 169 N= 178 N= 179 N= 183 N= 179 N= 180
• +FPG (mmol/l) N = 169 N = 178 N = 179 N = 183 N = 179 N = 180
• -2-Stunden-Wert der PPG (mmol/l) N= 129 N= 136 N= 141 N= 147 N= 138 N= 152
• +2-Stunden-Wert der PPG (mmol/l) N = 129 N = 136 N = 141 N = 147 N = 138 N = 152
• -Körpergewicht (kg)** N= 167 N= 175 N= 179 N= 184 N= 175 N= 178
• +Körpergewicht (kg)** N = 167 N = 175 N = 179 N = 184 N = 175 N = 178
• -§ p <0.001 im Vergleich zu Placebo.
• +§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -¶ p= 0.005 im Vergleich zu Placebo.
• -# Statistisch nicht signifikant (p ≥0.05) im Vergleich zu Placebo.
• -Zudem schloss diese Studie Patienten (N= 117) mit einer starken Hyperglykämie ein (HbA1c >11% oder Blutglukose >15.56 mmol/l), die zweimal täglich mit Sitagliptin 50 mg und Metformin 1000 mg behandelt wurden. Bei diesen Patienten gab es keine Placebokontrolle. In dieser Patientengruppe war der HbA1c-Ausgangswert im Mittel 11.15%, FPG war 17.47 mmol/l und der 2-Stunden-Wert der PPG betrug 24.5 mmol/l. Nach 24 Wochen wurden folgende Reduktionen gegenüber dem Ausgangswert festgestellt: -2.9% für HbA1c, -7.04 mmol/l für FPG und -11.55 mmol/l für den 2-Stunden-Wert der PPG. Nach 24 Wochen wurde in dieser Kohorte ein Anstieg des Körpergewichts um 1.3 kg festgestellt.
• +¶ p=0.005 im Vergleich zu Placebo.
• +# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo.
• +Zudem schloss diese Studie Patienten (N=117) mit einer starken Hyperglykämie ein (HbA1c >11% oder Blutglukose >15.56 mmol/l), die zweimal täglich mit Sitagliptin 50 mg und Metformin 1000 mg behandelt wurden. Bei diesen Patienten gab es keine Placebokontrolle. In dieser Patientengruppe war der HbA1c-Ausgangswert im Mittel 11.15%, FPG war 17.47 mmol/l und der 2-Stunden-Wert der PPG betrug 24.5 mmol/l. Nach 24 Wochen wurden folgende Reduktionen gegenüber dem Ausgangswert festgestellt: -2.9% für HbA1c, -7.04 mmol/l für FPG und -11.55 mmol/l für den 2-Stunden-Wert der PPG. Nach 24 Wochen wurde in dieser Kohorte ein Anstieg des Körpergewichts um 1.3 kg festgestellt.
• -Abb. 2: Mittlere Veränderung des HbA1c-Ausgangswertes in 24 Wochen bei einer täglichen 100 mg-Dosis Sitagliptin und Metformin oder Placebo und Metformin bei Patienten mit Diabetes Typ 2†‡
• +Abb. 2: Mittlere Veränderung des HbA1c-Ausgangswertes in 24 Wochen bei einer täglichen 100 mg-Dosis Sitagliptin und Metformin oder Placebo und Metformin bei Patienten mit Diabetes Typ 2† ‡
• -HbA1c (%) N= 453 N= 224
• +HbA1c (%) N = 453 N = 224
• -FPG (mmol/l) N= 454 N= 226
• +FPG (mmol/l) N = 454 N = 226
• -2-Stunden-Wert der PPG (mmol/l) N= 387 N= 182
• +2-Stunden-Wert der PPG (mmol/l) N = 387 N = 182
• -Body Weight (kg)** N= 399 N= 169
• +Body Weight (kg)** N = 399 N = 169
• -§ p <0.001 im Vergleich zu Placebo + Metformin.
• +§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo + Metformin.
• -¶ Statistisch nicht relevant (p ≥0.05) im Vergleich zu Placebo + Metformin.
• +¶ Statistisch nicht relevant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo + Metformin.
• -Insgesamt 441 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen während 24 Wochen an einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie teil, um die Wirksamkeit von 100 mg Sitagliptin einmal täglich, im Vergleich zu Plazebo, in Kombination mit Glimepirid (als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin) zu beurteilen. In dieser Studie erhielten 220 Patienten bereits eine Kombinationstherapie mit Glimepirid (≥4 mg pro Tag) und Metformin (≥1500 mg pro Tag).
• -Die Kombination von Sitagliptin, Glimepirid und Metformin ergab eine signifikante Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (-0.89%) und der FPG (-1.15 mmol/l) im Vergleich zu Plazebo (siehe Tabelle 4). Im Vergleich zu Plazebo zeigten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert eine stärkere mittlere HbA1c-Reduktion.
• -Tabelle 4:
• +Insgesamt 441 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen während 24 Wochen an einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, um die Wirksamkeit von 100 mg Sitagliptin einmal täglich, im Vergleich zu Placebo, in Kombination mit Glimepirid (als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin) zu beurteilen. In dieser Studie erhielten 220 Patienten bereits eine Kombinationstherapie mit Glimepirid (≥4 mg pro Tag) und Metformin (≥1500 mg pro Tag).
• +Die Kombination von Sitagliptin, Glimepirid und Metformin ergab eine signifikante Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (-0.89%) und der FPG (-1.15 mmol/l) im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4). Im Vergleich zu Placebo zeigten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert eine stärkere mittlere HbA1c-Reduktion.
• +Tabelle 4
• - Sitagliptin 100 mg + Glimepirid + Metformin Plazebo + Glimepirid + Metformin
• -HbA1c (%) N= 115 N= 105
• + Sitagliptin 100 mg + Glimepirid + Metformin Placebo + Glimepirid + Metformin
• +HbA1c (%) N = 115 N = 105
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.59 0.30
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)‡ -0.59 0.30
• -FPG (mmol/l) N= 115 N= 109
• +FPG (mmol/l) N = 115 N = 109
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -0.43 0.72
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)‡ -0.43 0.72
• -Körpergewicht (kg)** N= 102 N= 74
• +Körpergewicht (kg)** N = 102 N = 74
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) 0.4 -0.7
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert (adjustiertes Mittel)‡ 0.4 -0.7
• -* Primäre und sekundäre glykämische Parameter waren HbA1c und Nüchternglucose.
• +* Primäre und sekundäre glykämische Parameter waren HbA1c und Nüchternglucose
• -§ p <0.001 im Vergleich zu Placebo.
• +§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -†† p= 0.007 im Vergleich zu Plazebo.
• +†† p=0.007 im Vergleich zu Placebo
• -Insgesamt 641 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Sitagliptin 100 mg einmal täglich in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin beurteilt wurde. Ungefähr 75% der Patienten nahmen gleichzeitig Metformin ein. Patienten mit fertig hergestelltem lang oder intermediär wirksamem Insulin (mit oder ohne Metformin) wurden zusätzlich entweder zu 100 mg Sitagliptin oder Plazebo randomisiert. Gemessene glykämische Endpunkte schlossen HbA1c, Nüchtern-Glucose und 2-Stunden-postprandial-Glucose (PPG) ein.
• -Die Kombination von Sitagliptin, Metformin und Insulin bewirkte signifikante Verbesserungen des HbA1c, der Nüchtern-Glucose und der 2-Stunden-PPG im Vergleich zu Plazebo (Tabelle 5). Die Verbesserung des HbA1c im Vergleich zu Plazebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren. In keiner der Gruppen wurde eine bedeutende Änderung des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet.
• +Insgesamt 641 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Sitagliptin 100 mg einmal täglich in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin beurteilt wurde. Ungefähr 75% der Patienten nahmen gleichzeitig Metformin ein. Patienten mit fertig hergestelltem lang oder intermediär wirksamem Insulin (mit oder ohne Metformin) wurden zusätzlich entweder zu 100 mg Sitagliptin oder Plazebo randomisiert. Gemessene glykämische Endpunkte schlossen HbA1c, Nüchtern-Glucose und 2-Stunden-postprandial-Glucose (PPG) ein.
• +Die Kombination von Sitagliptin, Metformin und Insulin bewirkte signifikante Verbesserungen des HbA1c, der Nüchtern-Glucose und der 2-Stunden-PPG im Vergleich zu Placebo (Tabelle 5). Die Verbesserung des HbA1c im Vergleich zu Placebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren. In keiner der Gruppen wurde eine bedeutende Änderung des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet.
• -Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie) nach Einnahme von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und einer stabilen Dosis Insulin†
• - Sitagliptin 100 mg + Insulin + Metformin Plazebo + Insulin + Metformin
• -HbA1c (%) N= 223 N= 229
• +Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung (24-wöchige Studie) nach Einnahme von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und einer stabilen Dosis Insulin †
• + Sitagliptin 100 mg + Insulin + Metformin Placebo + Insulin + Metformin
• +HbA1c (%) N = 223 N = 229
• -Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel‡§) -0.53**
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡,§) -0.53**
• -Nüchtern-Glucose (mmol/l) N= 225 N= 229
• +Nüchtern-Glucose (mmol/l) N = 225 N = 229
• -Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel‡) -1.0**
• -2-Stunden-PPG (mmol/l) N= 182 N= 189
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -1.0**
• +2-Stunden-PPG (mmol/l) N = 182 N = 189
• -Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel‡) -2.2**
• -Körpergewicht (kg)¶ N= 201 N= 200
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) -2.2**
• +Körpergewicht (kg)¶ N = 201 N = 200
• -Unterschied gegenüber Plazebo (adjustiertes Mittel‡) 0.1#
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustiertes Mittel‡) 0.1#
• -§ Behandlung nach Insulin Stratum Interaktion war nicht signifikant (p >0.10).
• -** p <0.001 im Vergleich zu Plazebo.
• +§ Behandlung nach Insulin Stratum Interaktion war nicht signifikant (p>0.10).
• +** p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -# Statistisch nicht signifikant (p ≥0.05) im Vergleich zu Plazebo.
• +# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo.
• -Die Langzweitwirkung wurde in einer 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Glipizidkontrollierten Studie bei Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Patienten mit ungenügender Blutzuckereinstellung unter Metformin (≥1500 mg/Tag) erhielten entweder täglich 100 mg Sitagliptin (N= 588) oder Glipizid (N= 584) während 52 Wochen. Patienten mit Glipizid erhielten als Initialdosis 5 mg/Tag und wurden dann innerhalb der folgenden 18 Wochen selektiv, ohne eine signifikante Hypoglykämie zu erzeugen, bis zu einer Ziel-FPG von <110 mg/dl auftitriert. Eine Maximaldosis von 20 mg/Tag war zur optimalen Blutzuckereinstellung zugelassen. Danach wurde die Glipizid-Dosis konstant gehalten. Die durchschnittliche Glipizid-Dosis nach der Titration betrug 10.3 mg.
• +Die Langzweitwirkung wurde in einer 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Glipizidkontrollierten Studie bei Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Patienten mit ungenügender Blutzuckereinstellung unter Metformin (≥1500 mg/Tag) erhielten entweder täglich 100 mg Sitagliptin (N=588) oder Glipizid (N=584) während 52 Wochen. Patienten mit Glipizid erhielten als Initialdosis 5 mg/Tag und wurden dann innerhalb der folgenden 18 Wochen selektiv, ohne eine signifikante Hypoglykämie zu erzeugen, bis zu einer Ziel-FPG von <110 mg/dl auftitriert. Eine Maximaldosis von 20 mg/Tag war zur optimalen Blutzuckereinstellung zugelassen. Danach wurde die Glipizid-Dosis konstant gehalten. Die durchschnittliche Glipizid-Dosis nach der Titration betrug 10.3 mg.
• -·in der Metformin-Gruppe eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer Komplikation im Zusammenhang mit Diabetes (29,8 Vorfälle/1000 Patientenjahre) versus Diät allein (43,3 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p= 0.0023, sowie versus die kombinierten Sulfonyl-harnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen (40.1 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p= 0.0034.
• -·eine signifikante Reduktion des absoluten Mortalitätsrisikos im Zusammenhang mit Diabetes: Metformin 7.5 Todesfälle/1000 Patientenjahre, Diät allein 12.7 Todesfälle/1000 Patientenjahre, p= 0.017.
• -·eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin 13.5 Todesfälle/1000 Patientenjahre versus Diät allein 20.6 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p= 0.011), und versus die kombinierten Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen 18.9 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p= 0.021).
• -·eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos eines Herzinfarktes: Metformin 11 Vorfälle/1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p= 0.01).
• +·in der Metformin-Gruppe eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer Komplikation im Zusammenhang mit Diabetes (29,8 Vorfälle/1000 Patientenjahre) versus Diät allein (43,3 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0023, sowie versus die kombinierten Sulfonyl-harnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen (40.1 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0034.
• +·eine signifikante Reduktion des absoluten Mortalitätsrisikos im Zusammenhang mit Diabetes: Metformin 7.5 Todesfälle/1000 Patientenjahre, Diät allein 12.7 Todesfälle/1000 Patientenjahre, p=0.017.
• +·eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin 13.5 Todesfälle/1000 Patientenjahre versus Diät allein 20.6 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.011), und versus die kombinierten Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen 18.9 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.021).
• +·eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos eines Herzinfarktes: Metformin 11 Vorfälle/1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Todesfälle/1000 Patientenjahre (p=0.01).
• - Sitagliptin 100 mg Placebo Hazard Ratio(95% KI) p-Wert†
• + Sitagliptin 100 mg Placebo Hazard Ratio (95% KI) p-Wert†
• -Zusammengesetzter primärer Endpunkt(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall, oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris) 839 (11.4) 4.1 851 (11.6) 4.2
• -Zusammengesetzter sekundärer Endpunkt(Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, oder nicht-tödlicher Schlaganfall) 745 (10.2) 3.6 746 (10.2) 3.6 0.99 (0.89–1.10) <0.001
• +Zusammengesetzter primärer Endpunkt (Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall, oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris) 839 (11.4) 4.1 851 (11.6) 4.2
• +Zusammengesetzter sekundärer Endpunkt (Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, oder nicht-tödlicher Schlaganfall) 745 (10.2) 3.6 746 (10.2) 3.6 0.99 (0.89–1.10) <0.001
• -Nach Gabe einer oralen [14C]-Sitagliptin Dosis an gesunde Probanden wurde annähernd 100% der verabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Die apparente terminale Halbwertszeit t½ nach einer oral verabreichten 100 mg Dosis Sitagliptin betrug ca. 12.4 Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.
• +Nach Gabe einer oralen [14C]-Sitagliptin Dosis an gesunde Probanden wurde annähernd 100% der verabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Die apparente terminale Halbwertszeit t1/2 nach einer oral verabreichten 100 mg Dosis Sitagliptin betrug ca. 12.4 Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.
• -Niereninsuffizienz
• -Janumet XR
• -Janumet XR sollte bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, sowie bei Patienten mit ESRD, die eine Hämodialyse erhalten, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung, im Vergleich zu den gesunden Kontrollprobanden, beobachtet.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit eGFR von 30 bis <45 ml/min/1.73 m2 wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2), einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) unter Hämodialyse, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet.
• -Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen Kreatinin-Clearance), ist die Halbwertszeit von Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung im Plasma und im Blut verlängert und die renale Clearance verringert sich proportional zur Abnahme der Kreatinin-Clearance.
• -Leberinsuffizienz
• +Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit von Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung im Plasma und im Blut verlängert und die renale Clearance verringert (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• +Leberfunktionsstörung
• -Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Sitagliptin stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 21% beziehungsweise 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet.
• -Es gibt keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score >9). Da jedoch Sitagliptin vor allem durch die Niere ausgeschieden wird, dürfte eine schwere Leberinsuffizienz die Pharmakokinetik von Sitagliptin kaum beeinflussen.
• +Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Sitagliptin stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 21% bzw. 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet.
• +Es gibt keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score >9). Da jedoch Sitagliptin vor allem durch die Niere ausgeschieden wird, dürfte eine schwere Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Sitagliptin kaum beeinflussen.
• -Für Patienten mit Leberinsuffizienz gibt es keine pharmakokinetischen Studien mit Metformin.
• +Für Patienten mit Leberfunktionsstörung gibt es keine pharmakokinetischen Studien mit Metformin.
• -Diese Daten lassen vermuten, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Metformin mit zunehmendem Alter primär auf die Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist (siehe Glucophage1 Fachinformation).
• -1 Glucophage® ist eine registrierte Marke der Merck Sante S.A.S, Partnergesellschaft der Merck KGaA in Darmstadt, Deutschland.
• -Eine Behandlung mit Janumet XR sollte bei Patienten im Alter von ≥80 Jahren nicht begonnen werden, es sei denn, dass die Messung der Kreatinin-Clearance zeigt, dass die Nierenfunktion nicht vermindert ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Metforminhydrochlorid).
• -
• +Diese Daten lassen vermuten, dass die Veränderung der Pharmakokinetik von Metformin mit zunehmendem Alter primär auf die Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist (siehe GLUCOPHAGE1 Fachinformation).
• +1 GLUCOPHAGE® ist eine registrierte Marke der Merck Sante S.A.S, Partnergesellschaft der Merck KGaA in Darmstadt, Deutschland.
• -Es existieren keine Studien über die pharmakokinetischen Parameter von Metformin entsprechend der Rasse. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Diabetes Typ 2, erwies sich die antihyperglykämische Wirkung bei Weissen (n= 249), Schwarzen (n= 51) und Lateinamerikanern (n= 24) als vergleichbar.
• +Es existieren keine Studien über die pharmakokinetischen Parameter von Metformin entsprechend der Rasse. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Diabetes Typ 2, erwies sich die antihyperglykämische Wirkung bei Weissen (n=249), Schwarzen (n=51) und Lateinamerikanern (n=24) als vergleichbar.
• -April 2017.
• -S-WPC-MK0431A-T-122016/0431A-CHE-2017-014345
• +Februar 2018.
• +WPC-MK0431A-T-052017a/0431A-CHE-2018-017079