• -Wirkstoff: Sonidegib als Sonidegibdiphosphat.
• -Hilfsstoffe: Crospovidon, Lactose-Monohydrat, Poloxamer (188), Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat und kolloidales Siliziumdioxid, wasserfrei.
• +Wirkstoff(e): Sonidegib als Sonidegibdiphosphat
• +Hilfsstoff(e): Crospovidon, Lactose-Monohydrat, Poloxamer (188), Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat und kolloidales Siliziumdioxid, wasserfrei.
• -Kapseln zu 200 mg Sonidegib.
• +Hartkapseln mit 200 mg Sonidegib pro Hartkapsel
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosismodifikationen und Management symptomatischer CK-Erhöhungen und unerwünschter muskulärer Ereignisse
• +Tabelle 1 Empfohlene Dosismodifikationen und Management symptomatischer CK-Erhöhungen und unerwünschter muskulärer Ereignisse
• -Grad 1 [CK-Erhöhung >ULNa - 2.5× ULN)] ·Fortsetzung der Behandlung mit derselben Dosis und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert, danach monatliche Messung des CK-Spiegels. Überwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand.·Regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist.
• -Grad 2 [CK-Erhöhung >2.5× ULN - 5× ULN] ·Unterbrechung der Behandlung und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Überwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. Nach Erreichen des Baseline-Zustands Wiederaufnahme der Behandlung mit derselben Dosis und monatliche CK-Messungen.·Regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist.·Bei erneutem Auftreten der Symptome Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. Erneute Aufnahme der Behandlung mit Odomzo bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag unter Befolgung derselben Überwachungsempfehlungen. Wenn die Symptome auch unter der alternierenden Dosierung persistieren, ist ein Therapieabbruch zu erwägen.
• -Grad 3 oder 4 ohne Einschränkung der Nierenfunktion[Grad 3 (CK-Erhöhung >5 × ULN - 10 × ULN)][Grad 4 (CK-Erhöhung >10 × ULN)] ·Unterbrechung der Behandlung und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Überwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand.·Regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist.·Bei nicht eingeschränkter Nierenfunktion (normaler Serum-Kreatinin-Wert) und Rückgang des CK-Spiegels auf den Baseline-Wert kann eine Wiederaufnahme der Behandlung bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag erwogen werden. Nach der Wiederaufnahme der Gabe von Odomzo sollte der CK-Spiegel zwei Monate lang wöchentlich und danach einmal monatlich gemessen werden.
• -Grad 3 oder 4 mit Einschränkung der Nierenfunktion ·Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatinin ≥50% über dem Baseline-Wert) Unterbrechung der Behandlung und Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist, sowie Beurteilung sonstiger sekundärer Ursachen.·Wöchentliche Messung des CK und Serum-Kreatinin Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Überwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand.·Bei Rückgang des CK- und Serum-Kreatinin-Spiegels auf die Baseline-Werte kann eine Wiederaufnahme der Behandlung bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag erwogen werden; andernfalls ist die Behandlung dauerhaft zu beenden.
• +Grad 1 [CK-Erhöhung >ULNa - 2.5 x ULN)] ·Fortsetzung der Behandlung mit derselben Dosis und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert, danach monatliche Messung des CK-Spiegels. Überwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. ·Regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist.
• +Grad 2 [CK-Erhöhung >2.5 x ULN - 5 x ULN] ·Unterbrechung der Behandlung und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Überwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. Nach Erreichen des Baseline-Zustands Wiederaufnahme der Behandlung mit derselben Dosis und monatliche CK-Messungen. ·Regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist. ·Bei erneutem Auftreten der Symptome Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. Erneute Aufnahme der Behandlung mit Odomzo bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag unter Befolgung derselben Überwachungsempfehlungen. Wenn die Symptome auch unter der alternierenden Dosierung persistieren, ist ein Therapieabbruch zu erwägen.
• +Grad 3 oder 4 ohne Einschränkung der Nierenfunktion [Grad 3 (CK-Erhöhung >5 x ULN - 10 x ULN)] [Grad 4 (CK-Erhöhung >10 x ULN)] ·Unterbrechung der Behandlung und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Überwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. ·Regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist. ·Bei nicht eingeschränkter Nierenfunktion (normaler Serum-Kreatinin-Wert) und Rückgang des CK-Spiegels auf den Baseline-Wert kann eine Wiederaufnahme der Behandlung bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag erwogen werden. Nach der Wiederaufnahme der Gabe von Odomzo sollte der CK-Spiegel zwei Monate lang wöchentlich und danach einmal monatlich gemessen werden.
• +Grad 3 oder 4 mit Einschränkung der Nierenfunktion ·Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatinin ≥50% über dem Baseline-Wert) Unterbrechung der Behandlung und Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist, sowie Beurteilung sonstiger sekundärer Ursachen. ·Wöchentliche Messung des CK und Serum-Kreatinin Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Überwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. ·Bei Rückgang des CK- und Serum-Kreatinin-Spiegels auf die Baseline-Werte kann eine Wiederaufnahme der Behandlung bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag erwogen werden; andernfalls ist die Behandlung dauerhaft zu beenden.
• -* Die in obiger Tabelle enthaltenen Empfehlungen für Dosismodifikationen basieren auf den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) V4.03, des National Cancer Institute (USA). Die CTCAE ermöglichen eine standardisierte Klassifikation von Nebenwirkungen, die bei der Beurteilung von Arzneimitteln in der Krebstherapie verwendet wird.
• -a Obere Normgrenze (Upper limit of normal)
• +*Die in obiger Tabelle enthaltenen Empfehlungen für Dosismodifikationen basieren auf den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) V4.03, des National Cancer Institute (USA). Die CTCAE ermöglichen eine standardisierte Klassifikation von Nebenwirkungen, die bei der Beurteilung von Arzneimitteln in der Krebstherapie verwendet wird.
• +aObere Normgrenze (Upper limit of normal)
• -Odomzo-Kapseln sollten als Ganzes geschluckt werden. Sie sollten nicht gekaut oder zerstossen werden. Odomzo sollte zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit eingenommen werden.
• +Odomzo Hartkapseln sollten als Ganzes geschluckt werden. Sie sollten nicht gekaut oder zerstossen werden. Odomzo sollte zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit eingenommen werden.
• -Aufgrund eines Risikos für teratogene Wirkungen dürfen die Kapseln nicht geöffnet werden (s. «Präklinische Daten»).
• +Aufgrund eines Risikos für teratogene Wirkungen dürfen die Hartkapseln nicht geöffnet werden (s. «Präklinische Daten»).
• -Stützt man sich auf In-vitro-Daten, so hemmt Sonidegib in klinisch relevanten Konzentrationen die apikalen Efflux-Transporter P-gp oder MRP2, die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3, die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3, oder die Aufnahmetransporter für organische Kationen OCT1 oder OCT2 nicht. Daher ist das Auftreten von klinischen Arzneimittelinteraktionen als Folge einer durch Sonidegib vermittelten Hemmung von Substraten dieser Transporter unwahrscheinlich.
• +Stützt man sich auf In-vitro-Daten, so hemmt Sonidegib in klinisch relevanten Konzentrationen die apikalen Efflux-Transporter Pgp oder MRP2, die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3, die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3, oder die Aufnahmetransporter für organische Kationen OCT1 oder OCT2 nicht. Daher ist das Auftreten von klinischen Arzneimittelinteraktionen als Folge einer durch Sonidegib vermittelten Hemmung von Substraten dieser Transporter unwahrscheinlich.
• -Tabelle 2: In der Phase-II-Pivotstudie beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• +Tabelle 2 In der Phase-II-Pivotstudie beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• -Alle Grade n (%) Grad 3 n (%) Grad 4 n (%)
• +Alle Grade n (%) Grad 3 n (%) Grad 4 n (%)
• -* Basierend auf dem schlechtesten Laborwert nach der Behandlung, unabhängig vom Baseline-Wert, Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03
• +*Basierend auf dem schlechtesten Laborwert nach der Behandlung, unabhängig vom Baseline-Wert, Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03
• -Unerwünschte muskuläre Ereignisse sind die klinisch relevanteste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Therapie mit Odomzo gemeldet wurde. Es handelt sich dabei um einen Klasseneffekt von Inhibitoren des Hh-Signalwegs. In der Phase-II-Pivotstudie waren Muskelkrämpfe die am häufigsten gemeldeten unerwünschten «muskulären» Ereignisse; sie traten in der Gruppe mit 200 mg Odomzo bei 43 Patienten (54%) auf.
• +Unerwünschte muskuläre Ereignisse sind die klinisch relevanteste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Therapie mit Odomzo gemeldet wurde. Es handelt sich dabei um einen Klasseneffekt von Inhibitoren des Hh-Signalwegs. In der Phase-II-Pivotstudie waren Muskelkrämpfe die am häufigsten gemeldeten unerwünschten "muskulären" Ereignisse; sie traten in der Gruppe mit 200 mg Odomzo bei 43 Patienten (54%) auf.
• -Unter 200 mg Odomzo erlitt ein Patient Muskelsymptome und CK-Erhöhungen über 10× ULN und benötigte intravenöse Flüssigkeit.
• -In der Phase-II-Pivotstudie wurden nach mindestens 18 Monaten Nachbeobachtung bei allen Patienten (mit Ausnahme der früher ausgeschiedenen) keine gemeldeten Fälle einer Rhabdomyolyse bestätigt (definiert als CK-Spiegel über dem 10-Fachen des Wertes vor der Behandlung bzw. des Baseline-Wertes oder >10× ULN, wenn kein Baseline-Wert verfügbar war, plus einem 1.5-fachen Anstieg des Serum-Kreatinins gegenüber dem Wert vor der Behandlung bzw. dem Baseline-Wert). Jedoch wurde ein Fall bestätigt, der im Rahmen einer nicht-pivotalen Studie bei einem mit 800 mg Odomzo behandelten Patienten gemeldet worden war.
• +Unter 200 mg Odomzo erlitt ein Patient Muskelsymptome und CK-Erhöhungen über 10x ULN und benötigte intravenöse Flüssigkeit.
• +In der Phase-II-Pivotstudie wurden nach mindestens 18 Monaten Nachbeobachtung bei allen Patienten (mit Ausnahme der früher ausgeschiedenen) keine gemeldeten Fälle einer Rhabdomyolyse bestätigt (definiert als CK-Spiegel über dem 10-Fachen des Wertes vor der Behandlung bzw. des Baseline-Wertes oder >10 x ULN, wenn kein Baseline-Wert verfügbar war, plus einem 1.5-fachen Anstieg des Serum-Kreatinins gegenüber dem Wert vor der Behandlung bzw. dem Baseline-Wert). Jedoch wurde ein Fall bestätigt, der im Rahmen einer nichtpivotalen Studie bei einem mit 800 mg Odomzo behandelten Patienten gemeldet worden war.
• -ATC-Code: L01XX48
• +ATC-Code: L01XX48.
• -Sonidegib ist kein Substrat von P-gp, des BCRPs oder des Multidrug-Resistenz-Proteins 2 (MRP2).
• +Sonidegib ist kein Substrat von Pgp, des BCRPs oder des Multidrug-Resistenz-Proteins 2 (MRP2).
• -Sonidegib und dessen Metaboliten werden hauptsächlich über die hepatische Route eliminiert; 93.4% der verabreichten Dosis wird in den Fäzes und 1.95% im Urin wiedergefunden. Unverändertes Sonidegib repräsentierte in den Fäzes 88.7% der verabreichten Dosis und war im Urin nicht nachweisbar. Die im populationspharmakokinetischen Modelling geschätzte Eliminationshalbwertszeit (t½) von Sonidegib betrug etwa 28 Tage.
• +Sonidegib und dessen Metaboliten werden hauptsächlich über die hepatische Route eliminiert; 93.4% der verabreichten Dosis wird in den Fäzes und 1.95% im Urin wiedergefunden. Unverändertes Sonidegib repräsentierte in den Fäzes 88.7% der verabreichten Dosis und war im Urin nicht nachweisbar. Die im populationspharmakokinetischen Modelling geschätzte Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Sonidegib betrug etwa 28 Tage.
• -Die Pharmakokinetik von Sonidegib wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A; N=8), mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B; N=8) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C; N=9) Leberfunktionsstörung und bei 8 gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht. Im Vergleich zu normaler Leberfunktion betrug die Cmax von Sonidegib nach oraler Einzelgabe von 800 mg bei leichter Leberfunktionsstörung 20%, bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung 21% und bei schwerer Leberfunktionsstörung 60%. Die AUCinf von Sonidegib war um 40%, 22% bzw. 8% niedriger. Die AUClast war bei leichter Leberfunktionsstörung um 35% niedriger und bei mittelschwerer um 14% höher und bei schwerer Leberfunktionsstörung 23% niedriger. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Die Pharmakokinetik von Sonidegib wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A; N=8), mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B; N=8) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C; N = 9) Leberfunktionsstörung und bei 8 gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht. Im Vergleich zu normaler Leberfunktion betrug die Cmax von Sonidegib nach oraler Einzelgabe von 800 mg bei leichter Leberfunktionsstörung 20%, bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung 21% und bei schwerer Leberfunktionsstörung 60%. Die AUCinf von Sonidegib war um 40%, 22% bzw. 8% niedriger. Die AUClast war bei leichter Leberfunktionsstörung um 35% niedriger und bei mittelschwerer um 14% höher und bei schwerer Leberfunktionsstörung 23% niedriger. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Sonidegib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Dosisgabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität an Ratten und Hunden untersucht.
• +Sonidegib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Dosisgabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität an Ratten und Hunden untersucht.
• -In der Originalpackung, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
• +In der Originalpackung, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
• -65065 (Swissmedic).
• +65065 (Swissmedic)
• -Kapseln zu 200 mg: Blisterpackung 10 oder 30. [A]
• +Hartkapseln zu 200 mg: Blisterpackung 10 oder 30. [A]
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +SUN Pharma Schweiz AG, 8832 Wollerau
• -Januar 2016.
• +Januar 2016