• -Hilfsstoff(e): Crospovidon, Lactose-Monohydrat, Poloxamer (188), Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat und kolloidales Siliziumdioxid, wasserfrei.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Hartkapseln mit 200 mg Sonidegib pro Hartkapsel
• +Hilfsstoff(e):
• +Crospovidon, Lactose-Monohydrat 38.6mg, Magnesiumstearat, Poloxamer (188), Natriumdodecylsulfat (E487) entspricht 0.605mg Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid
• +Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisen(III)-oxid (E172, rot)
• +Drucktinte: Shellack, Eisen(II,III)-oxid (E172, schwarz), Propylenglycol (E1520)
• +
• -Dosierung
• -Allgemeine Zielpopulation
• -
• +Ãœbliche Dosierung
• -Dosismodifikationen aufgrund Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CK) und unerwünschter muskulärer Ereignisse
• +Therapiedauer
• +In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Sonidegib bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nichtakzeptabler Toxizitäten fortgeführt. Basierend auf der individuellen Verträglichkeit waren Behandlungsunterbrechungen bis zu 3 Wochen erlaubt.
• +Der Nutzen einer kontinuierlichen Behandlung sollte regelmässig bewertet werden. Die optimale Behandlungsdauer variiert für jeden Patienten individuell.
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Grad 2 [CK-Erhöhung >2.5 x ULN - 5 x ULN] ·Unterbrechung der Behandlung und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Ãœberwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. Nach Erreichen des Baseline-Zustands Wiederaufnahme der Behandlung mit derselben Dosis und monatliche CK-Messungen. ·Regelmässige Ãœberprüfung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist. ·Bei erneutem Auftreten der Symptome Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. Erneute Aufnahme der Behandlung mit Odomzo bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag unter Befolgung derselben Ãœberwachungsempfehlungen. Wenn die Symptome auch unter der alternierenden Dosierung persistieren, ist ein Therapieabbruch zu erwägen.
• -Grad 3 oder 4 ohne Einschränkung der Nierenfunktion [Grad 3 (CK-Erhöhung >5 x ULN - 10 x ULN)] [Grad 4 (CK-Erhöhung >10 x ULN)] ·Unterbrechung der Behandlung und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Ãœberwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. ·Regelmässige Ãœberprüfung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist. ·Bei nicht eingeschränkter Nierenfunktion (normaler Serum-Kreatinin-Wert) und Rückgang des CK-Spiegels auf den Baseline-Wert kann eine Wiederaufnahme der Behandlung bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag erwogen werden. Nach der Wiederaufnahme der Gabe von Odomzo sollte der CK-Spiegel zwei Monate lang wöchentlich und danach einmal monatlich gemessen werden.
• -Grad 3 oder 4 mit Einschränkung der Nierenfunktion ·Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatinin ≥50% über dem Baseline-Wert) Unterbrechung der Behandlung und Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist, sowie Beurteilung sonstiger sekundärer Ursachen. ·Wöchentliche Messung des CK und Serum-Kreatinin Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Ãœberwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. ·Bei Rückgang des CK- und Serum-Kreatinin-Spiegels auf die Baseline-Werte kann eine Wiederaufnahme der Behandlung bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag erwogen werden; andernfalls ist die Behandlung dauerhaft zu beenden.
• +Grad 2 [CK-Erhöhung >2.5 x ULN - 5 x ULN] ohne Einschränkung oder Verschlechterung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin ≥50% über dem Baseline-Wert) ·Unterbrechung der Behandlung und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Ãœberwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. Nach Erreichen des Baseline-Zustands Wiederaufnahme der Behandlung mit derselben Dosis und monatliche CK-Messungen. ·Regelmässige Ãœberprüfung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist. ·Bei erneutem Auftreten der Symptome Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. Erneute Aufnahme der Behandlung mit Odomzo bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag unter Befolgung derselben Ãœberwachungsempfehlungen. Wenn die Symptome auch unter der alternierenden Dosierung persistieren, ist ein Therapieabbruch zu erwägen.
• +Grad 3 oder 4 ohne Einschränkung oder Verschlechterung der Nierenfunktion [Grad 3 (CK-Erhöhung >5 x ULN - 10 x ULN)] [Grad 4 (CK-Erhöhung >10 x ULN)] ·Unterbrechung der Behandlung und wöchentliche Messung des CK-Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Ãœberwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. ·Regelmässige Ãœberprüfung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin); Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist. ·Bei nicht eingeschränkter Nierenfunktion (normaler Serum-Kreatinin-Wert) und Rückgang des CK-Spiegels auf den Baseline-Wert kann eine Wiederaufnahme der Behandlung bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag erwogen werden. Nach der Wiederaufnahme der Gabe von Odomzo sollte der CK-Spiegel zwei Monate lang wöchentlich und danach einmal monatlich gemessen werden.
• +Grad 2, 3 oder 4 mit Einschränkung der Nierenfunktion ·Bei eingeschränkter oder sich verschlechternder Nierenfunktion (Serum-Kreatinin ≥50% über dem Baseline-Wert) Unterbrechung der Behandlung und Sicherstellung, dass der Patient ausreichend hydriert ist, sowie Beurteilung sonstiger sekundärer Ursachen. ·Wöchentliche Messung des CK und Serum-Kreatinin Spiegels bis zum Rückgang auf den Baseline-Wert. Ãœberwachung der Muskelsymptome im Hinblick auf Veränderungen bis zur Rückkehr zum Baseline-Zustand. ·Bei Rückgang des CK- und Serum-Kreatinin-Spiegels auf die Baseline-Werte kann eine Wiederaufnahme der Behandlung bei einer Dosierung von 200 mg jeden zweiten Tag erwogen werden; andernfalls ist die Behandlung dauerhaft zu beenden.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Weitere Dosisanpassungen
• +Die Behandlung von schweren oder unerträglichen (Grad ≥ 3) Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Behandlungsunterbrechung (mit oder ohne anschliessende Dosisreduktion) oder einen Behandlungsabbruch erforderlich machen.
• +Wenn eine Behandlungsunterbrechung notwendig ist, sollte erwogen werden, die Behandlung mit Odomzo nach der Verbesserung der Nebenwirkung auf einen Schweregrad ≤1 mit der gleichen Dosis fortzusetzen.
• +Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, ist die Dosis auf 200 mg jeden zweiten Tag zu senken. Falls die gleiche Nebenwirkung nach Umstellung auf eine Gabe an jedem zweiten Tag auftritt und sich nicht verbessert, ist ein Abbruch der Behandlung mit Odomzo zu erwägen.
• +Wegen der langen Halbwertszeit von Sonidegib ist die volle Wirkung einer Behandlungsunterbrechung oder Dosisanpassung von Sonidegib auf einige unerwünschte Ereignisse im Allgemeinen erst nach einigen Wochen zu erwarten (s. «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich(s. «Pharmakokinetik»).
• -Pädiatrische Patienten
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Odomzo bei pädiatrischen Patienten mit BCC sind nicht nachgewiesen.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -
• +Ältere Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Odomzo bei pädiatrischen Patienten mit BCC sind nicht nachgewiesen.
• -Odomzo Hartkapseln sollten als Ganzes geschluckt werden. Sie sollten nicht gekaut oder zerstossen werden. Odomzo sollte zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit eingenommen werden.
• +Odomzo Hartkapseln sollten als Ganzes geschluckt werden. Sie sollten nicht gekaut oder zerstossen werden. Odomzo sollte zwei Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens eine Stunde vor der darauffolgenden Mahlzeit eingenommen werden, um ein erhöhtes Risiko von unerwünschten Ereignissen durch eine höhere Exposition mit Sonidegib bei Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit zu verhindern.
• -Odomzo ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• +Odomzo ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Odomzo kann bei Verabreichung an schwangere Frauen embryofoetalen Tod oder schwere Geburtsfehler verursachen. Auf der Basis des Wirkungsmechanismus hat sich Sonidegib in tierexperimentellen Studien als teratogen und foetotoxisch erwiesen. Frauen, die Odomzo einnehmen, dürfen nicht schwanger sein oder während der Behandlung sowie während 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung schwanger werden. Vor der Einleitung einer Behandlung mit Odomzo ist bei Frauen im gebärfähigen Alter der Schwangerschaftsstatus durch einen von einer medizinischen Fachperson durchgeführten Schwangerschaftstest zu überprüfen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Odomzo eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Die Empfängnisverhütung muss bis 20 Monate nach Abschluss der Behandlung fortgeführt werden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»). Im Fall einer Schwangerschaft muss die Behandlung umgehend beendet werden (s. «Präklinische Daten»).
• -Männer, die mit Odomzo behandelt werden, müssen während des Geschlechtsverkehrs ein Kondom benutzen. Sie sollten während der Einnahme von Odomzo sowie während mindestens 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Kind zeugen oder Samen spenden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit, Präklinische Daten»).
• +Odomzo kann bei Verabreichung an schwangere Frauen embryofoetalen Tod oder schwere Geburtsfehler verursachen. Auf der Basis des Wirkungsmechanismus hat sich Sonidegib in tierexperimentellen Studien als teratogen und foetotoxisch erwiesen. Frauen, die Odomzo einnehmen, dürfen nicht schwanger sein oder während der Behandlung sowie während 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung schwanger werden.
• +Vor der Einleitung einer Behandlung mit Odomzo ist bei Frauen im gebärfähigen Alter der Schwangerschaftsstatus durch einen von einer medizinischen Fachperson durchgeführten Schwangerschaftstest zu überprüfen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Odomzo eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Die Empfängnisverhütung muss bis 20 Monate nach Abschluss der Behandlung fortgeführt werden (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»). Im Fall einer Schwangerschaft muss die Behandlung umgehend beendet werden (s. «Präklinische Daten»).
• +Männer, die mit Odomzo behandelt werden, müssen während des Geschlechtsverkehrs ein Kondom benutzen. Sie sollten während der Einnahme von Odomzo sowie während mindestens 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Kind zeugen oder Samen spenden (s. «Schwangerschaft, Stillzeit», «Präklinische Daten»).
• +Vorzeitige Fusion von Epiphysen
• +Ãœber eine vorzeitige Fusion der Epiphysen wurde bei pädiatrischen Patienten berichtet, die Hedgehog (Hh) Signalweg-Inhibitoren ausgesetzt waren. In einigen Fällen erfolgte die Fusion nach dem Absetzen des Medikaments.
• +
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, während der Einnahme von Odomzo und während mindestens 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Blut zu spenden.
• +Die Patienten sollten angewiesen werden, während der Einnahme von Odomzo und während mindestens 20 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Blut zu spenden, weil ihr Blut oder ihre Blutprodukte einer Frau mit Fortpflanzungspotential gegeben werden könnten
• +Kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC)
• +Patienten mit fortgeschrittenem BCC haben ein erhöhtes Risiko, ein cuSCC zu entwickeln. Bei Patienten mit fortgeschrittenem BCC, die Odomzo erhielten, wurde über Fälle von cuSCC berichtet. Es wurde nicht untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen einem cuSCC und der Behandlung mit Odomzo besteht. Daher müssen alle Patienten während der Einnahme von Odomzo routinemässig überwacht werden und ein cuSCC ist gemäss dem Therapiestandard zu behandeln.
• +Erhöhte Lipase/Amylase
• +Odomzo führt zu erhöhten Lipase/Amylasewerten. Die Patienten sollten auf Symptome einer Pankreatitis überwacht werden, einschliesslich Anzeichen von Bauchschmerzen in Verbindung mit erhöhten Lipase- und Amylasewerten.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 200 mg, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Odomzo führte die gleichzeitige Verabreichung einer 800 mg-Einzeldosis von Odomzo und Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A-Inhibitor, bei gesunden Probanden zu einer 2.25-fachen Erhöhung der AUC und einer 1.49-fachen Erhöhung der Cmax von Sonidegib. Die gleichzeitige Verabreichung von Odomzo und starken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Plasmakonzentration von Sonidegib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodon, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden. Bei Auftreten von muskulären Symptomen sollten die Empfehlungen zur Dosisreduktion berücksichtigt werden.
• +Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Odomzo führte die gleichzeitige Verabreichung einer 800 mg-Einzeldosis von Odomzo und Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A-Inhibitor, bei gesunden Probanden zu einer 2.25-fachen Erhöhung der AUC und einer 1.49-fachen Erhöhung der Cmax von Sonidegib. Die gleichzeitige Verabreichung von Odomzo und starken CYP3A-Inhibitoren erhöht die Plasmakonzentration von Sonidegib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodon, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden. Bei Auftreten von muskulären Symptomen sollten die Empfehlungen zur Dosisreduktion berücksichtigt werden.
• -Sonidegib ist in vitro ein kompetitiver Inhibitor von CYP2B6 und CYP2C9 und erhöht möglicherweise die Konzentration von Wirkstoffen, die durch diese Enzyme metabolisiert werden. Sonidegib ist ausserdem ein Inhibitor des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP). Bei gleichzeitiger Anwendung von Substraten der Enzyme CYP2B6 und CYP2C9 oder des BCRP-Transporters, insbesondere solchen mit einer engen therapeutischen Breite, sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden.
• -Wirkstoffe, welche Substrate von Transportern sind
• -Stützt man sich auf In-vitro-Daten, so hemmt Sonidegib in klinisch relevanten Konzentrationen die apikalen Efflux-Transporter Pgp oder MRP2, die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3, die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3, oder die Aufnahmetransporter für organische Kationen OCT1 oder OCT2 nicht. Daher ist das Auftreten von klinischen Arzneimittelinteraktionen als Folge einer durch Sonidegib vermittelten Hemmung von Substraten dieser Transporter unwahrscheinlich.
• +Sonidegib ist in vitro ein kompetitiver Inhibitor von CYP2B6 und CYP2C9. Die Ergebnisse einer Arzneimittel-Interaktionsstudie bei Krebspatienten belegen allerdings, dass die systemische Exposition gegenüber Bupropion (einem CYP2B6-Substrat) und Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) bei gleichzeitiger Anwendung von Sonidegib unverändert ist. Sonidegib ist ausserdem ein Inhibitor des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP). Patienten, die gleichzeitig Substrate der BCRP-Transporter anwenden, sind sorgfältig im Hinblick auf Nebenwirkungen zu überwachen. Substrate von BCRP mit einer geringen therapeutischen Breite (z.B. Methotrexat, Mitoxantron, Irinotecan, Topotecan) sind zu vermeiden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Odomzo bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurden Reproduktionstoxizität und Foetotoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Das Risiko für den Foeten bzw. für die Mutter ist nicht bekannt. Odomzo darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• +Bei Anwendung während der Schwangerschaft treten möglicherweise schwere kongenitale Missbildungen auf oder sind aufgetreten.
• +Das Arzneimittel ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe Rubrik Kontraindikationen). Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung nicht vermeidbar ist oder nicht verschoben werden kann, während der Behandlung und 20 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Die nachstehende Sicherheitsanalyse beruht auf der nach einer Mindestnachbeobachtungsdauer von 18 Monaten durchgeführten Datenerhebung von der Phase-II Pivotstudie bei insgesamt 79 Patienten behandelt mit 200 mg Odomzo täglich. Die mediane Behandlungsdauer betrug bei den Patienten, die mit der empfohlenen Odomzo-Dosis von 200 mg behandelt wurden, 11.0 Monate (Bereich 1.3 bis 33.5 Monate). Bei 13 (16.5%) Patienten wurde eine Dosisreduktion vorgenommen und 22 (27.8%) Patienten brachen die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse ab. Bei 79 Patienten trat ein Todesfall unter der Behandlung und innerhalb von 30 Tagen nach der letzten eingenommenen Dosis auf.
• -Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• -Die unter der empfohlenen Dosierung aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus der klinischen Phase-II-Pivotstudie (Tabelle 2) werden nach Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000); «sehr selten» (<1/10'000); «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 2 In der Phase-II-Pivotstudie beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• -Primäre Systemorganklasse Bevorzugter Begriff Odomzo 200 mg Häufigkeit 200 mg Alle Grade
• -N=79
• -Alle Grade n (%) Grad 3 n (%) Grad 4 n (%)
• +Die unter der empfohlenen Dosierung aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus 12 Studien mit 571 Patienten werden nach Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1’000), «selten» (<1/1’000, ≥1/10’000); «sehr selten» (<1/10’000); «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems
• +Sehr häufig: Anämie (12%)
• -Verminderter Appetit 18 (23) 1 (1) 0 Sehr häufig
• -Dehydratation 1 (1) 1 (1) 0 Häufig
• -Störungen des Nervensystems
• -Dysgeusie 36 (46) 0 0 Sehr häufig
• -Kopfschmerzen 12 (15) 1 (1) 0 Sehr häufig
• -Gastrointestinale Störungen
• -Ãœbelkeit 31 (39) 1 (1) 0 Sehr häufig
• -Diarrhö 25 (32) 1 (1) 0 Sehr häufig
• -Abdominalschmerz 14 (18) 0 0 Sehr häufig
• -Erbrechen 9 (11) 1 (1) 0 Sehr häufig
• -Dyspepsie 7 (9) 1 (1) 0 Häufig
• -Obstipation 6 (8) 1 (1) 0 Häufig
• -Gastroösophageale Refluxkrankheit 3 (4) 0 0 Häufig
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Alopezie 42 (53) 0 0 Sehr häufig
• -Pruritus 8 (10) 0 0 Sehr häufig
• -Hautausschlag 5 (6) 0 0 Häufig
• -abnormer Haarwuchs 3 (4) 0 0 Häufig
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• -Muskelkrämpfe 43 (54) 2 (3) 0 Sehr häufig
• -Muskuloskelettale Schmerzen 25 (32) 1 (1) 0 Sehr häufig
• -Muskelschmerzen 15 (19) 0 0 Sehr häufig
• -Myopathie [muskuläre Ermüdung und Muskelschwäche] 3 (4) 0 0 Häufig
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Ermüdung 32 (41) 3 (4) 0 Sehr häufig
• -Schmerzen 11 (14) 1 (1) 0 Sehr häufig
• -Untersuchungen
• -Gewichtsabnahme 24 (30) 2 (3) 0 Sehr häufig
• -Abnahme der Hämoglobinkonzentration* 25 (32) 0 0 Sehr häufig
• -Verringerte Lymphozytenzahl* 22 (29) 2 (3) 0 Sehr häufig
• -Erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase (CK)* 48 (61) 4 (5) 2 (3) Sehr häufig
• -Erhöhter Kreatininwert im Blut* 73 (93) 0 0 Sehr häufig
• -Erhöhte Blutglukose* 40 (51) 3 (4) 0 Sehr häufig
• -Erhöhte Lipase* 34 (43) 9 (11) 1 (1) Sehr häufig
• -Erhöhte Alanin-Aminotransaminase (ALT)* 15 (19) 3 (4) 0 Sehr häufig
• -Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST)* 15 (19) 2 (3) 1 (1) Sehr häufig
• -Erhöhte Amylase* 13 (16) 1 (1) 0 Sehr häufig
• -
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (27%), Gewichtsabnahme (23%)
• +Häufig: Dehydratation
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Dysgeusie (33%), Kopfschmerzen (16%)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Ãœbelkeit (38%), Diarrhö (21%), Abdominalschmerzen (11% und Erbrechen (29%), Obstipation (16%)
• +Häufig: Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig: erhöhte Alanin-Aminotransaminase (ALT)* (11%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST)* (12%)
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Alopezie (29%)
• +Häufig: Hautausschlag, Pruritus
• +Gelegentlich: Hornhauterkrankungen (Hornhautabrieb)
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Muskelkrämpfe (39%), erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase (CK) im Blut* (32%), Muskelschmerzen (23%)
• +Häufig: Myopathie [muskuläre Ermüdung und Muskelschwäche]
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Sehr häufig: Amenorrhö*(14%)
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Ermüdung (33%), Asthenia (12%)
• -Klinisch relevante Laborabweichungen
• -Die am häufigsten berichteten Laborabweichungen Grad 3/4, der mit 200 mg Odomzo behandelten Patienten, mit einer Inzidenz von ≥5%, waren erhöhte Lipase- und CK-Werte im Blut (Tabelle 2).
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Die Bewertung der Sicherheit in der pädiatrischen Population basiert auf Daten von 16 erwachsenen und 60 pädiatrischen Patienten aus der Studie CLDE225X2104 und 16 erwachsenen und 2 pädiatrischen Patienten aus der Studie CLDE225C2301. Die mediane Dauer der Exposition mit Sonidegib während der Studie X2104 betrug 97 Tage (Bereich 34 bis 511 Tage) für erwachsene Patienten und 55 Tage (Bereich 2 bis 289 Tage) für pädiatrische Patienten. Die mediane Dauer der Exposition mit Sonidegib während der Studie C2301 betrug 2.8 Monate (Bereich 0.4 bis 33.2 Monate) für erwachsene Patienten und 3.5 Monate (Bereich 1.3 bis 5.7 Monate) für pädiatrische Patienten.
• +Die Toxizität von Sonidegib, wie sie in den Studien C2301 und X2104 bei Erwachsenen beobachtet wurde, entsprach der bereits bekannten behandlungsbedingten Toxizität, über die bei erwachsenen Patienten mit Basalzellkarzinom berichtet wurde. Die Sonidegib-bezogene Toxizität, über die bei pädiatrischen Patienten berichtet wurde, entsprach den Ergebnissen, die bei Erwachsenen berichtet wurden, mit Ausnahme einer reduzierten Inzidenz von Muskeltoxizität (z.B. CK-Erhöhungen, bei 16.7% der pädiatrischen Patienten im Vergleich zu 50% der Erwachsenen in der Studie X2104) und der Beobachtung eines postnatalen Entwicklungseffekts, insbesondere bei längerer Exposition (berichtet als Fälle von Epiphysenplatte mit Phalanxstörung, subchondraler Kondensation des Bereichs der Wachstumsplatte im Knie, physischer distaler Femurstörung, Chondropathie und abgebrochenem Zahn).
• +Odomzo (Sonidegib) sollte bei diesen pädiatrischen Patienten nicht verwendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen ist.
• -Unerwünschte muskuläre Ereignisse sind die klinisch relevanteste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Therapie mit Odomzo gemeldet wurde. Es handelt sich dabei um einen Klasseneffekt von Inhibitoren des Hh-Signalwegs. In der Phase-II-Pivotstudie waren Muskelkrämpfe die am häufigsten gemeldeten unerwünschten "muskulären" Ereignisse; sie traten in der Gruppe mit 200 mg Odomzo bei 43 Patienten (54%) auf.
• +Unerwünschte muskuläre Ereignisse sind die klinisch relevanteste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Therapie mit Odomzo gemeldet wurde. Es handelt sich dabei um einen Klasseneffekt von Inhibitoren des Hh-Signalwegs.
• +In einer gepoolten Sicherheitsanalyse von 12 klinischen Studien mit 571 Patienten mit verschiedenen fortgeschrittenen Krebserkrankungen, die mit Odomzo in Dosen von 100 mg bis 3000 mg behandelt wurden, trat bei einem Patienten (0.2%), der mit Odomzo 800 mg behandelt wurde, eine Rhabdomyolyse auf (definiert als Serum-CK-Zunahme von mehr als dem Zehnfachen des Ausgangswertes bei gleichzeitigem 1.5-fachen oder größeren Anstieg des Serumkreatinins über den Baseline-Wert).
• +In der Phase-II-Pivotstudie waren Muskelkrämpfe die am häufigsten gemeldeten unerwünschten «muskulären» Ereignisse; sie traten in der Gruppe mit 200 mg Odomzo bei 43 Patienten (54%) auf.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch
• +
• -In Dosiseskalationsstudien wurde Odomzo in Dosen von bis zu 3000 mg einmal täglich oral verabreicht. In allen Fällen einer Ãœberdosierung sollten die Patienten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden und geeignete unterstützende Massnahmen sollten eingeleitet werden.
• +In Dosiseskalationsstudien wurde Odomzo in Dosen von bis zu 3000 mg einmal täglich oral verabreicht.
• +Behandlung
• +In allen Fällen einer Ãœberdosierung sollten die Patienten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden und geeignete unterstützende Massnahmen sollten eingeleitet werden.
• -ATC-Code: L01XX48.
• +ATC-Code
• +L01XX48.
• -Von den 230 randomisierten Patienten wurden 79 Patienten einer Behandlung mit 200 mg Odomzo zugeteilt. Von diesen 79 Patienten hatten 66 (83.5%) ein laBCC (37 (46.8%) mit aggressiver Histologie und 29 (36.7%) mit nicht-aggressiver Histologie) und 13 (16.5%) ein mBCC. Das mediane Alter aller Patienten, die 200 mg Odomzo erhielten, betrug 67 Jahre (59.5% waren älter als 65 Jahre), 60.8% waren männlich und 89.9% Kaukasier. Die Mehrzahl der Patienten (laBCC: 74%) hatte bereits zuvor Therapien erhalten, darunter chirurgische Behandlungen (laBCC: 73%), Radiotherapie (laBCC: 18%) und antineoplastische Therapien (laBCC: 23%).
• -Die nachstehende Wirksamkeitsanalyse umfasst die Daten, die bei allen Patienten (mit Ausnahme früher ausgeschiedener) nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 18 Monaten erhoben wurden.
• -Für laBCC betrug die objektive Ansprechrate 56.1% (KI: 43.3, 68.3) und die mediane Dauer des Ansprechens wurde noch nicht erreicht (95% KI: nicht abschätzbar). Die mediane Zeit bis zum Tumoransprechen betrug 4.0 Monate (KI: 3.8, 5.6) und das mediane progressionsfreie Ãœberleben betrug 22.1 Monate (95% KI: nicht abschätzbar).
• -Die geschätzte Rate des progressionsfreien Ãœberlebens nach 12 Monaten betrug 82% bei Patienten mit laBCC unter Behandlung mit 200 mg Odomzo, basierend auf zentraler Begutachtung.
• +Von den 230 randomisierten Patienten wurden 79 Patienten einer Behandlung mit 200 mg Odomzo zugeteilt. Von diesen 79 Patienten hatten 66 (83.5%) ein laBCC (37 (46.8%) mit aggressiver Histologie und 29 (36.7%) mit nicht-aggressiver Histologie) und 13 (16.5%) ein mBCC. Das mediane Alter aller Patienten, die 200 mg Odomzo erhielten, betrug 67 Jahre (59.5% waren älter als 65 Jahre), 60.8% waren männlich und 89.9% Kaukasier. Die Mehrzahl der Patienten (laBCC: 49 (74%), mBCC 12 (92 %)) hatte bereits zuvor Therapien erhalten, darunter chirurgische Behandlungen (laBCC: 48 (73%), mBCC 11 (85 %)), Radiotherapie (laBCC: 12 (18%), mBCC 7 (54%)) und antineoplastische Therapien (laBCC: 4 (6%), mBCC 3 (23%)).
• +Die wichtigsten wirksamkeitsbezogenen Ergebnisse gemäss der zentralen Beurteilung und der Beurteilung durch den örtlichen Prüfarzt sind:
• +Die mediane Dauer des Ansprechens für Patienten mit laBCC betrug 26.1 Monate (95% CI: nicht abschätzbar [NA]) für Sonidegib 200 mg mit 32.4% zensierten Respondern.
• +Die mediane Dauer des progressionsfreien Ãœberlebens (PFS) für Sonidegib 200 mg (central review) betrug 22.1 Monate (95% CI: NA) für Patienten mit laBCC und 13.1 Monate für Patienten mit mBCC (95% CI: 5.6, 33.1).
• -Nach Gabe einer Einzeldosis Odomzo (100 mg bis 3000 mg) ohne Nahrung an Krebspatienten betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (Tmax) 2 bis 4 Stunden. Sonidegib zeigte im Dosisbereich von 100 mg bis 400 mg dosisproportionale Zunahmen der AUC- und der Cmax-Werte, oberhalb von 400 mg jedoch geringere als dosisproportionale Zunahmen. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine Hinweise auf eine Veränderung der Clearance bei wiederholter Dosisgabe; die geschätzte Akkumulation im Steady-State betrug unabhängig von der Dosis das 19-Fache. Der Steady-State wurde etwa 4 Monate nach Beginn der Verabreichung von Sonidegib erreicht. Die mittleren Ctrough-Werte (Talspiegel) im Steady-State betrugen bei Krebspatienten, die mit 200 mg behandelt wurden, 830 ng/ml (Bereich 200-2400 ng/ml). Verglichen mit der Einnahme im nüchternen Zustand waren nach Gabe von 800 mg Sonidegib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die Cmax-Werte 7.8-fach und die AUC-Werte 7.4-fach erhöht.
• +Nach Gabe einer Einzeldosis Odomzo (100 mg bis 3000 mg) ohne Nahrung an Krebspatienten betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (Tmax) 2 bis 4 Stunden. Sonidegib zeigte im Dosisbereich von 100 mg bis 400 mg dosisproportionale Zunahmen der AUC- und der Cmax-Werte, oberhalb von 400 mg jedoch geringere als dosisproportionale Zunahmen. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine Hinweise auf eine Veränderung der Clearance bei wiederholter Dosisgabe; die geschätzte Akkumulation im Steady-State betrug unabhängig von der Dosis das 19-Fache. Der Steady-State wurde etwa 4 Monate nach Beginn der Verabreichung von Sonidegib erreicht. Die mittleren Ctrough-Werte (Talspiegel) im Steady-State betrugen bei Krebspatienten, die mit 200 mg behandelt wurden, 830 ng/ml (Bereich 200-2400 ng/ml). Verglichen mit der Einnahme im nüchternen Zustand waren nach Gabe von 800 mg Sonidegib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die Cmax-Werte 7.8-fach und die AUC-Werte 7.4-fach erhöht. Im Vergleich zum nüchternen Zustand waren die Cmax und die AUC von Odomzo 200 mg um das 2.8- bzw. 3.5-Fache erhöht, wenn die Dosis zusammen mit einer leichten Mahlzeit gegeben wurde. Im Vergleich zum nüchternen Zustand waren die Cmax und die AUC von Odomzo 200 mg um das 1.8- bzw. 1.6-Fache erhöht, wenn 2 Stunden vor der Anwendung eine mässig fettreiche Mahlzeit eingenommen wurde. Die Einnahme einer mässig fettreichen Mahlzeit 1 Stunde nach der Anwendung von Odomzo 200 mg lieferte im Vergleich zum nüchternen Zustand eine ähnliche Exposition.
• -Sonidegib ist kein Substrat von Pgp, des BCRPs oder des Multidrug-Resistenz-Proteins 2 (MRP2).
• +Sonidegib ist kein Substrat von Pgp, des BCRPs oder des Multidrug-Resistenz-Proteins 2 (MRP2). Sonidegib bewirkte in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung von apikalen Effluxtransportern, Pgp oder MRP2, der hepatisch exprimierten Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3, der renalen Transportproteine für organische Anionen OAT1 und OAT3 oder der Transportproteine für organische Kationen OCT1 oder OCT2.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Einfluss von Alter, Gewicht und Geschlecht
• +Ältere Patienten
• -Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit
• +Genetische Polymorphismen
• -Sonidegib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Dosisgabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität an Ratten und Hunden untersucht.
• +Sonidegib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Dosisgabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität an Ratten und Hunden untersucht.
• -Allgemeine Toxikologie
• +Langzeittoxizität
• -Genotoxizität
• +Mutagnetät und Phototoxizität
• -Karzinogenität und Mutagenität
• +Karzinogenität
• -Schwangerschaft/Fertilität
• +Reproduktionstoxizität
• -Lagerungshinweise
• -Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.
• -In der Originalpackung, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
• +Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäss den lokalen Anforderungen und Bestimmungen zu entsorgen.
• +Nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgen. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.
• -Januar 2016
• +Oktober 2020