• -Pasireotidum (ut Pasireotidi Pamoas).
• +Pasireotidum (ut Pasireotidi Pamoas)
• -Durchstechflasche mit Wirkstoff: Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
• +Durchstechflasche mit Wirkstoff: Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50)
• -·Behandlung der Akromegalie bei Patienten, bei denen eine chirurgische Behandlung oder Radiotherapie ungeeignet oder nicht wirksam ist und/oder andere medizinische Therapien nicht den gewünschten Behandlungserfolg erzielt haben.
• -·Behandlung des Morbus Cushing, wenn alle nicht-medikamentösen Therapiealternativen gemäss geltenden Standards ausgeschöpft sind.
• +-Behandlung der Akromegalie bei Patienten, bei denen eine chirurgische Behandlung oder Radiotherapie ungeeignet oder nicht wirksam ist und/oder andere medizinische Therapien nicht den gewünschten Behandlungserfolg erzielt haben.
• +-Behandlung des Morbus Cushing, wenn alle nicht-medikamentösen Therapiealternativen gemäss geltenden Standards ausgeschöpft sind.
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Signifor LAR zur Behandlung des Morbus Cushing beträgt 10 mg alle 4 Wochen (28 Tage). Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 10 mg bis auf maximal 40 mg alle 28 Tage gesteigert werden.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Signifor LAR zur Behandlung des Morbus Cushing beträgt 10 mg alle 4 Wochen (28 Tage). Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 10mg bis auf maximal 40mg alle 28 Tage gesteigert werden.
• -Zu einem Wechsel von subkutan appliziertem Pasireotid auf Signifor LAR bzw. umgekehrt liegen keine Daten vor. Da Signifor (s.c.) und Signifor LAR nicht bioäquivalent sind, können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Maximaldosis liegt auch in diesem Fall bei 40 mg alle 28 Tage.
• +Zu einem Wechsel von subkutan appliziertem Pasireotid auf Signifor LAR bzw. umgekehrt liegen keine Daten vor. Da Signifor (s.c.) und Signifor LAR nicht bioäquivalent sind, können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden (siehe „Warnhinweise / Vorsichtsmassnahmen“). Die Maximaldosis liegt auch in diesem Fall bei 40mg alle 28 Tage.
• -Akromegalie: Bei Auftreten (vermuteter) unerwünschter Wirkungen oder einer Überreaktion auf die Behandlung (IGF-1< untere Grenze des Normbereiches) kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Die Dosis kann dabei in Schritten von 20 mg entweder vorübergehend oder dauerhaft reduziert werden.
• +Akromegalie: Bei Auftreten (vermuteter) unerwünschter Wirkungen oder einer Überreaktion auf die Behandlung (IGF-1 < untere Grenze des Normbereiches) kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Die Dosis kann dabei in Schritten von 20 mg entweder vorübergehend oder dauerhaft reduziert werden.
• -Akromegalie: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg alle 4 Wochen, die Maximaldosis 40 mg alle 4 Wochen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Morbus-Cushing: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg alle 4 Wochen, die Maximaldosis 20 mg alle 4 Wochen (s. «Pharmakokinetik»).
• +Akromegalie: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg alle 4 Wochen, die Maximaldosis 40 mg alle 4 Wochen (siehe „Pharmakokinetik“).
• +Morbus-Cushing: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg alle 4 Wochen, die Maximaldosis 20 mg alle 4 Wochen (s. „Pharmakokinetik“).
• -Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Bei wiederholten intramuskulären Injektionen sollte die Injektionsstelle zwischen dem linken und rechten Musculus glutaeus alterniert werden (siehe «Sonstige Hinweise» / «Hinweise für die Handhabung»).
• +Bei wiederholten intramuskulären Injektionen sollte die Injektionsstelle zwischen dem linken und rechten Musculus glutaeus alterniert werden (siehe „Sonstige Hinweise“ / „Hinweise für die Handhabung“).
• -Zur Therapie des Morbus Cushing steht Pasireotid sowohl als Signifor® für die zweimal tägliche subkutane Applikation (in Einzeldosen von 300-900 µg) als auch als Signifor LAR für die einmal monatliche intramuskuläre Anwendung (in Dosen von 10-40 mg) zur Verfügung. Daten zu einem Wechsel zwischen den beiden Darreichungsformen liegen nicht vor. Wird die Therapie von Pasireotid s.c. auf Pasireotid i.m. (oder umgekehrt) umgestellt, so sollte der Patient in den ersten 2-3 Monaten besonders sorgfältig bezüglich seines Ansprechens auf die Therapie sowie bezüglich einer möglichen Verschlechterung des Glucosestoffwechsels überwacht werden.
• +Zur Therapie des Morbus Cushing steht Pasireotid sowohl als Signifor® für die zweimal tägliche subkutane Applikation (in Einzeldosen von 300-900µg) als auch als Signifor LAR für die einmal monatliche intramuskuläre Anwendung (in Dosen von 10-40mg) zur Verfügung. Daten zu einem Wechsel zwischen den beiden Darreichungsformen liegen nicht vor. Wird die Therapie von Pasireotid s.c. auf Pasireotid i.m. (oder umgekehrt) umgestellt, so sollte der Patient in den ersten 2-3 Monaten besonders sorgfältig bezüglich seines Ansprechens auf die Therapie sowie bezüglich einer möglichen Verschlechterung des Glucosestoffwechsels überwacht werden.
• -Die Behandlung mit Signifor führt zu einer schnellen Unterdrückung der Sekretion von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon). Eine schnelle Unterdrückung von ACTH kann zu einem vorübergehenden Hypocortisolismus führen mit den Symptomen Schwäche, Ermüdung, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyponatriämie oder Hypoglykämie bis hin zur akuten Nebennierenrindeninsuffizienz. In den Studien bei Morbus Cushing wurden Fälle eines Hypocortisolismus insbesondere während der ersten beiden Behandlungsmonate berichtet. Die Patienten sollten daher regelmässig überwacht und über mögliche Symptome eines Hypocortisolismus informiert werden. Falls sich ein Hypocortisolismus manifestiert, kann eine Dosisreduktion bzw. ein Unterbruch oder Abbruch der Therapie mit Signifor LAR und/oder eine temporäre Glukokortikoid-Substitution oder erforderlich sein.
• +Die Behandlung mit Signifor führt zu einer schnellen Unterdrückung der Sekretion von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon). Eine schnelle Unterdrückung von ACTH kann zu einem vorübergehenden Hypocortisolismus führen mit den Symptomen Schwäche, Ermüdung, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyponatriämie oder Hypoglykämie bis hin zur akuten Nebennierenrindeninsuffizienz. In den Studien bei Morbus Cushing wurden Fälle eines Hypocortisolismus insbesondere während der ersten beiden Behandlungsmonate berichtet. Die Patienten sollten daher regelmässig überwacht und über mögliche Symptome eines Hypocortisolismus informiert werden. Falls sich ein Hypocortisolismus manifestiert, kann eine Dosisreduktion bzw. ein Unterbruch oder Abbruch der Therapie mit Signifor LAR und/oder eine temporäre Glukokortikoid-Substitution oder erforderlich sein.
• -Bei Patienten mit erhöhten Transaminaseen sollten diese durch eine zweite Leberfunktionsanalyse bestätigt werden. Bei diesen Patienten sollte – ggf. auch nach Absetzen von Signifor LAR – die Leberfunktion häufig kontrolliert werden, bis die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn wieder erreicht sind.
• +Bei Patienten mit erhöhten Transaminaseen sollten diese durch eine zweite Leberfunktionsanalyse bestätigt werden. Bei diesen Patienten sollte – ggf. auch nach Absetzen von Signifor LAR – die Leberfunktion häufig kontrolliert werden, bis die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn wieder erreicht sind.
• -·bei Auftreten eines Ikterus oder anderer Zeichen einer klinisch relevanten Leberfunktionsstörung
• -·bei anhaltender Erhöhung von AST oder ALT auf ≥5x ULN
• -·bei Anstieg von ALT oder AST auf Werte ≥3x ULN und gleichzeitiger Bilirubin-Erhöhung auf ≥2x ULN
• +bei Auftreten eines Ikterus oder anderer Zeichen einer klinisch relevanten Leberfunktionsstörung
• +bei anhaltender Erhöhung von AST oder ALT auf ≥5x ULN
• +bei Anstieg von ALT oder AST auf Werte ≥3x ULN und gleichzeitiger Bilirubin-Erhöhung auf ≥2x ULN
• -In zwei Studien an gesunden Probanden zeigte sich unter Pasireotid eine Verlängerung des QT-Intervalls im EKG (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Die klinische Bedeutung dieser Verlängerung ist unbekannt. Bei 2 von 201 Patienten wurde eine QTcF von >500 ms gemessen. Diese Episoden waren sporadisch, traten ein einziges Mal auf und blieben ohne klinische Konsequenzen. Torsade de pointes wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien an Patienten mit Morbus Cushing oder Akromegalie.
• +In zwei Studien an gesunden Probanden zeigte sich unter Pasireotid eine Verlängerung des QT-Intervalls im EKG (siehe auch „Eigenschaften/Wirkungen“). Die klinische Bedeutung dieser Verlängerung ist unbekannt. Bei 2 von 201 Patienten wurde eine QTcF von >500 ms gemessen. Diese Episoden waren sporadisch, traten ein einziges Mal auf und blieben ohne klinische Konsequenzen. Torsade de pointes wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien an Patienten mit Morbus Cushing oder Akromegalie.
• -·kongenitalem Long-QT-Syndrom
• -·klinisch relevanter Herzerkrankung, wie kürzlichem Myokardinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch relevanter Bradykardie
• -·Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Substanzen anwenden, die dafür bekannt sind, dass sie zu einer QT-Verlängerung führen
• -·Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie
• +kongenitalem Long-QT-Syndrom
• +klinisch relevanter Herzerkrankung, wie kürzlichem Myokardinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch relevanter Bradykardie
• +-Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Substanzen anwenden, die dafür bekannt sind, dass sie zu einer QT-Verlängerung führen
• +-Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• -Wirkung von Signifor LAR auf andere Arzneimittel
• +Wirkung von SIGNIFOR LAR auf andere Arzneimittel
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Signifor LAR
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf SIGNIFOR LAR
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die nachfolgend genannten unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Pasireotid gemeldet und sind unter der entsprechenden MedDRA-Organklasse gemäss folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000).
• +Die nachfolgend genannten unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Pasireotid gemeldet und sind unter der entsprechenden MedDRA-Organklasse gemäss folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1‘000 bis <1/100); selten (≥1/10‘000 bis <1/1000).
• -Die Sicherheit von Signifor LAR bei Patienten mit aktiver Akromegalie wurde in zwei verblindeten, aktiv kontrollierten Studien untersucht. In der Studie an Patienten, die vorher nicht medikamentös behandelt wurden und bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen war oder nicht in Frage kam, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in den Signifor LAR- und Sandostatin LAR-Armen gemeldet wurden, Diarrhoe (33.1% versus 40.6%), Cholelithiasis (30.9% vs. 36.7%), Hyperglykämie (28.1% vs. 7.2%) und Diabetes mellitus (19.7% vs. 3.9%). Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 gemäss der allgemeinen Toxizitätskriterien (CTC, Common Toxicity Criteria), die bei mehr als 2% der Patienten im Signifor LAR- oder Sandostatin LAR-Arm gemeldet wurden, waren Diabetes mellitus (4.5% vs. 0%), Diarrhoe (0.6% vs. 2.8%) und Hyperglykämie (2.2% vs. 0.6%). Störungen des Glukosestoffwechsels führten bei knapp 3% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.
• -In der Studie an Patienten, bei denen durch eine Therapie mit Somatostatin-Analoga der ersten Generation keine biochemische Kontrolle (GH ≤2.5 Mikrogramm/l und normalisiertes IGF-1) erreicht worden war (bezeichnet als «unzureichend kontrollierte Patienten»), waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter Signifor LAR 40 mg, 60 mg und dem aktiven Komparator beobachtet wurden, Hyperglykämie (33.3%, 29.0% bzw. 6.1%), Diabetes mellitus (19.0%, 25.8% bzw. 4.5%) und Diarrhoe (11.1%, 19.4% bzw. 1.5%). Unerwünschte Wirkungen vom CTC-Grad 3 oder 4, die bei mehr als 2% der Patienten in der Gruppe mit Signifor LAR 40 mg, 60 mg oder in der aktiven Kontrollgruppe gemeldet wurden, waren Hyperglykämie (11.1%, 8.1% bzw. 0%), Diabetes mellitus (0%, 3.2% bzw. 0%) und abdominale Schmerzen (1.6%, 0%, 0%). Störungen des Glukosestoffwechsels führten bei knapp 5% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.
• +Die Sicherheit von Signifor LAR bei Patienten mit aktiver Akromegalie wurde in zwei verblindeten, aktiv kontrollierten Studien untersucht. In der Studie an Patienten, die vorher nicht medikamentös behandelt wurden und bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen war oder nicht in Frage kam, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in den Signifor LAR- und Sandostatin LAR-Armen gemeldet wurden, Diarrhoe (33.1% versus 40.6%), Cholelithiasis (30.9% vs. 36.7%), Hyperglykämie (28.1% vs. 7.2%) und Diabetes mellitus (19.7% vs. 3.9%). Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 gemäss der allgemeinen Toxizitätskriterien (CTC, Common Toxicity Criteria), die bei mehr als 2% der Patienten im Signifor LAR- oder Sandostatin LAR-Arm gemeldet wurden, waren Diabetes mellitus (4.5% vs. 0%), Diarrhoe (0.6% vs. 2.8%) und Hyperglykämie (2.2% vs. 0.6%). Störungen des Glukosestoffwechsels führten bei knapp 3% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.
• +In der Studie an Patienten, bei denen durch eine Therapie mit Somatostatin-Analoga der ersten Generation keine biochemische Kontrolle (GH ≤2.5 Mikrogramm/l und normalisiertes IGF-1) erreicht worden war (bezeichnet als "unzureichend kontrollierte Patienten"), waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter Signifor LAR 40 mg, 60 mg und dem aktiven Komparator beobachtet wurden, Hyperglykämie (33.3%, 29.0% bzw. 6.1%), Diabetes mellitus (19.0%, 25.8% bzw. 4.5%) und Diarrhoe (11.1%, 19.4% bzw. 1.5%). Unerwünschte Wirkungen vom CTC-Grad 3 oder 4, die bei mehr als 2% der Patienten in der Gruppe mit Signifor LAR 40 mg, 60 mg oder in der aktiven Kontrollgruppe gemeldet wurden, waren Hyperglykämie (11.1%, 8.1% bzw. 0%), Diabetes mellitus (0%, 3.2% bzw. 0%) und abdominale Schmerzen (1.6%, 0%, 0%). Störungen des Glukosestoffwechsels führten bei knapp 5% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.
• -Häufig: beeinträchtigte Glukosetoleranz, erhöhtes HbA1c, verminderter Appetit, Blutglukose erhöht
• +Häufig: beeinträchtigte Glukosetoleranz, erhöhtes HbA1c, verminderter Appetit., Blutglukose erhöht
• -Leber- und Galleerkrankungen****
• +Leber- und Galleerkrankungen ****
• -** Nebennierenrinden-Insuffizienz schliesst Hypokortisolismus ein
• -*** Sinusbradykardie schliesst Bradykardie ein
• +**Nebennierenrinden-Insuffizienz schliesst Hypokortisolismus ein
• +* **Sinusbradykardie schliesst Bradykardie ein
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥20%), bei denen ein Zusammenhang mit der Behandlung vermutet wurde, waren Hyperglykämie, Diarrhoe, Cholelithiasis und Diabetes mellitus. Störungen des Glukosestoffwechsels führten dabei bei knapp 5% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥20 %), bei denen ein Zusammenhang mit der Behandlung vermutet wurde, waren Hyperglykämie, Diarrhoe, Cholelithiasis und Diabetes mellitus. Störungen des Glukosestoffwechsels führten dabei bei knapp 5% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.
• -Im Falle einer Überdosierung ist mit dem vermehrten Auftreten der unter «unerwünschte Wirkungen» genannten Symptome und Laborveränderungen zu rechnen. In klinischen Studien wurden bei gesunden Probanden Dosen bis zu 2.1 mg zweimal täglich verabreicht; dabei wurde vor allem über Diarrhoe berichtet.
• +Im Falle einer Überdosierung ist mit dem vermehrten Auftreten der unter „unerwünschte Wirkungen“ genannten Symptome und Laborveränderungen zu rechnen. In klinischen Studien wurden bei gesunden Probanden Dosen bis zu 2.1 mg zweimal täglich verabreicht; dabei wurde vor allem über Diarrhoe berichtet.
• -In einer Studie wurden 358 Patienten eingeschlossen, bei welchen entweder eine Adenektomie erfolgt war oder eine Operation nicht in Frage kam (Kontraindikation, fehlende Zustimmung zur Operation). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde nach 12 Monaten analysiert. Die Prozentzahl der Patienten, die eine biochemische Kontrolle erreichten, betrug 31.3% und 19.2% für intramuskuläres Pasireotid LAR bzw. Octreotid LAR, (p = 0.007). Eine biochemische Kontrolle wurde in der Studie in beiden Armen früh erreicht (d.h. in Monat 3).
• +In einer Studie wurden 358 Patienten eingeschlossen, bei welchen entweder eine Adenektomie erfolgt war oder eine Operation nicht in Frage kam (Kontraindikation, fehlende Zustimmung zur Operation). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde nach 12 Monaten analysiert. Die Prozentzahl der Patienten, die eine biochemische Kontrolle erreichten, betrug 31.3% und 19.2% für intramuskuläres Pasireotid LAR bzw. Octreotid LAR, (p = 0.007). Eine biochemische Kontrolle wurde in der Studie in beiden Armen früh erreicht (d.h. in Monat 3).
• -In einer Studie an vorbehandelten, unzureichend kontrollierten Akromegalie-Patienten (definiert als Patienten mit einer mittleren GH-Konzentration auf einem 5-Punkte-Profil über eine Dauer von 2 Stunden von >2.5 Mikrogramm/l und einem geschlechts- und altersangepassten IGF-1>1.3 x der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN); die Patienten mussten während mindestens 6 Monaten vor der Randomisierung mit der maximal indizierten Dosis von Sandostatin LAR (30 mg) oder Lanreotid ATG (120 mg) behandelt worden sein) wurde entweder Pasireotid 40 mg (n=65) oder 60 mg (n=65) oder die vorhergehende Medikation (n=68) verabreicht. Zwei Drittel der Patienten hatten eine Operation hinter sich. Der mittlere Ausgangswert des GH betrug 17.6 Mikrogramm/l, 12.1 Mikrogramm/l bzw. 9.5 Mikrogramm/l in der Gruppe mit 40 mg, jener mit 60 mg und der aktiven Kontrollgruppe. Die mittleren IGF-1-Werte lagen zu Studienbeginn bei 2.6, 2.8 bzw. 2.9 x ULN.
• +In einer Studie an vorbehandelten, unzureichend kontrollierten Akromegalie-Patienten (definiert als Patienten mit einer mittleren GH-Konzentration auf einem 5-Punkte-Profil über eine Dauer von 2 Stunden von >2.5 Mikrogramm/l und einem geschlechts- und altersangepassten IGF-1 >1.3 x der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN); die Patienten mussten während mindestens 6 Monaten vor der Randomisierung mit der maximal indizierten Dosis von Sandostatin LAR (30 mg) oder Lanreotid ATG (120 mg) behandelt worden sein) wurde entweder Pasireotid 40mg (n=65) oder 60 mg (n=65) oder die vorhergehende Medikation (n=68) verabreicht. Zwei Drittel der Patienten hatten eine Operation hinter sich. Der mittlere Ausgangswert des GH betrug 17.6 Mikrogramm/l, 12.1 Mikrogramm/l bzw. 9.5 Mikrogramm/l in der Gruppe mit 40 mg, jener mit 60 mg und der aktiven Kontrollgruppe. Die mittleren IGF-1-Werte lagen zu Studienbeginn bei 2.6, 2.8 bzw. 2.9 x ULN.
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Signifor LAR wurden in einer multizentrischen, doppelblinden, 1:1 randomisierten Phase III-Studie untersucht an n=150 Patienten mit nach Adenomresektion persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing sowie Patienten, für welche eine Hypophysen-Operation nicht in Frage kam. Eingeschlossen wurden Patienten, welche ein mittleres freies 24-Stunden-Cortisol im Urin (mUFC) zwischen ≥1.5 und ≤5x ULN aufwiesen. Die Patienten wurden über 12 Monate behandelt und erhielten zunächst entweder 10 mg oder 30 mg Signifor LAR i.m. alle 28 Tage.
• -Nach vier Monaten Behandlung erhielten Patienten mit einem durchschnittlichen UFC ≤1,5 x ULN weiterhin die Dosis, zu der sie randomisiert worden waren. Bei Patienten, bei welchen das durchschnittliche UFC nach 4 Monaten bei >1,5 x ULN lag, wurde die Dosis von 10 mg auf 30 mg bzw. von 30 mg auf 40 mg erhöht. Falls das UFC weiterhin bei >1x ULN lag, konnte nach 7 und 9 Monaten eine weitere Dosissteigerung erfolgen, wobei die Maximaldosis mit 40 mg festgelegt war. Im Falle einer Unverträglichkeit konnte die Dosierung jederzeit nach unten angepasst werden, wobei die minimal mögliche Dosis bei 5 mg lag.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, bei welchen sich nach 7monatiger Behandlung die durchschnittlichen UFC-Werte normalisiert hatten (d.h. UFC ≤ULN; = «Responder»), unabhängig von einer eventuellen Dosissteigerung in Monat 4. Patienten, die vor Monat 4 ausschieden, wurden als Non-Responder gewertet.
• -Haupt-Sekundärendpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 7 Monaten mUFC-Responder waren und bei denen bis zu diesem Zeitpunkt keine Dosiserhöhung erfolgt war. Weitere Sekundärendpunkte waren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten in 24-Stunden-UFC-Test, Plasma-ACTH, Serumcortisolspiegel und klinischen Symptomen des Morbus Cushing sowie gesundheitsbezogene Lebensqualität (gemäss SF-12v2 und CushingQoL). Als Kriterium für die Wirksamkeit war definiert, dass die unter Grenze des 95%-Konfidenzintervalles für die Responserate bei >15% liegen müsste. Dieses Kriterium wurde in beiden Dosisgruppen erfüllt. In der 10 mg-Gruppe lag die Ansprechrate nach 7 Monaten bei 41.9% (95% KI: 30.5-53.9%), in der 30 mg-Gruppe bei 40.8% (95% KI: 29.7-52.7%). Die Reduktion des UFC blieb über den gesamten Behandlungszeitraum erhalten. Anhand des durchschnittlichen Baseline-UFC wurden zwei Strata unterschieden: Bei Patienten mit einem UFC zwischen 1.5 und 2xULN lag die Ansprechrate in beiden Dosisgruppen bei 52% (95%-KI 31-72%). Bei Patienten mit einem UFC >2xULN war die Ansprechrate hingegen 37% in der 10 mg-Gruppe (95%-KI 23-52%) und 35% in der 30 mg-Gruppe (95%-KI 22-50%).
• -Bei 31 von 74 Patienten des 10 mg-Armes sowie bei 28 von 76 Patienten des 30 mg-Armes erfolgte in Monat 4 eine Dosissteigerung. Im Haupt-Sekundärendpunkt (d.h. dem Anteil der Responder ohne vorausgehende Dosissteigerung) fand sich nach 7 Monaten ein Ansprechen in der 10 mg-Gruppe bei 28.4% (95% KI: 18.5-40.1%), in der 30 mg-Gruppe bei 31.6% (95% KI: 21.4-43.3%) der Patienten.
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Signifor LAR wurden in einer multizentrischen, doppelblinden, 1:1 randomisierten Phase III-Studie untersucht an n=150 Patienten mit nach Adenomresektion persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing sowie Patienten, für welche eine Hypophysen-Operation nicht in Frage kam. Eingeschlossen wurden Patienten, welche ein mittleres freies 24-Stunden-Cortisol im Urin (mUFC) zwischen ≥1.5 und ≤5x ULN aufwiesen. Die Patienten wurden über 12 Monate behandelt und erhielten zunächst entweder 10mg oder 30mg Signifor LAR i.m. alle 28 Tage.
• +Nach vier Monaten Behandlung erhielten Patienten mit einem durchschnittlichen UFC ≤1,5 x ULN weiterhin die Dosis, zu der sie randomisiert worden waren. Bei Patienten, bei welchen das durchschnittliche UFC nach 4 Monaten bei >1,5 x ULN lag, wurde die Dosis von 10 mg auf 30 mg bzw. von 30 mg auf 40 mg erhöht. Falls das UFC weiterhin bei >1x ULN lag, konnte nach 7 und 9 Monaten eine weitere Dosissteigerung erfolgen, wobei die Maximaldosis mit 40mg festgelegt war. Im Falle einer Unverträglichkeit konnte die Dosierung jederzeit nach unten angepasst werden, wobei die minimal mögliche Dosis bei 5mg lag.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, bei welchen sich nach 7monatiger Behandlung die durchschnittlichen UFC-Werte normalisiert hatten (d.h. UFC ≤ULN; = „Responder“), unabhängig von einer eventuellen Dosissteigerung in Monat 4. Patienten, die vor Monat 4 ausschieden, wurden als Non-Responder gewertet.
• +Haupt-Sekundärendpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 7 Monaten mUFC-Responder waren und bei denen bis zu diesem Zeitpunkt keine Dosiserhöhung erfolgt war. Weitere Sekundärendpunkte waren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten in 24-Stunden-UFC-Test, Plasma-ACTH, Serumcortisolspiegel und klinischen Symptomen des Morbus Cushing sowie gesundheitsbezogene Lebensqualität (gemäss SF-12v2 und CushingQoL). Als Kriterium für die Wirksamkeit war definiert, dass die unter Grenze des 95%-Konfidenzintervalles für die Responserate bei >15% liegen müsste. Dieses Kriterium wurde in beiden Dosisgruppen erfüllt. In der 10mg-Gruppe lag die Ansprechrate nach 7 Monaten bei 41. 9 % (95 % KI: 30.5-53.9%), in der 30mg-Gruppe bei 40.8 % (95 % KI: 29.7-52.7%). Die Reduktion des UFC blieb über den gesamten Behandlungszeitraum erhalten. Anhand des durchschnittlichen Baseline-UFC wurden zwei Strata unterschieden: Bei Patienten mit einem UFC zwischen 1.5 und 2xULN lag die Ansprechrate in beiden Dosisgruppen bei 52% (95%-KI 31-72%). Bei Patienten mit einem UFC >2xULN war die Ansprechrate hingegen 37% in der 10mg-Gruppe (95%-KI 23-52%) und 35% in der 30mg-Gruppe (95%-KI 22-50%).
• +Bei 31 von 74 Patienten des 10mg-Armes sowie bei 28 von 76 Patienten des 30mg-Armes erfolgte in Monat 4 eine Dosissteigerung. Im Haupt-Sekundärendpunkt (d.h. dem Anteil der Responder ohne vorausgehende Dosissteigerung) fand sich nach 7 Monaten ein Ansprechen in der 10mg-Gruppe bei 28.4 % (95 % KI: 18.5-40.1%), in der 30mg-Gruppe bei 31.6 % (95 % KI: 21.4-43.3%) der Patienten.
• -Nach 7 Monaten zeigte die Mehrzahl der Patienten eine Besserung oder Stabilisierung der klinischen Symptome gegenüber dem Ausgangsbefund. Die Gesichtsrötung besserte sich bei 43.5% der Patienten, und jeweils gut ein Drittel der Patienten zeigte eine Besserung der supraklavikulären und dorsalen Fettpolster. Auch bezüglich Lebensqualität fand sich eine, statistisch allerdings nicht signifikante, Verbesserung.
• +Nach 7 Monaten zeigte die Mehrzahl der Patienten eine Besserung oder Stabilisierung der klinischen Symptome gegenüber dem Ausgangsbefund. Die Gesichtsrötung besserte sich bei 43.5 % der Patienten, und jeweils gut ein Drittel der Patienten zeigte eine Besserung der supraklavikulären und dorsalen Fettpolster. Auch bezüglich Lebensqualität fand sich eine, statistisch allerdings nicht signifikante, Verbesserung.
• -In einer Studie an Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion sowie mit terminaler Niereninsuffizienz unterschied sich die Pharmakokinetik von Pasireotid nach Gabe einer Einzeldosis von 0.9 mg subkutan nicht relevant von jener bei Nierengesunden.
• +In einer Studie an Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion sowie mit terminaler Niereninsuffizienz unterschied sich die Pharmakokinetik von Pasireotid nach Gabe einer Einzeldosis von 0.9mg subkutan nicht relevant von jener bei Nierengesunden.
• -Pasireotid-Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (45-mal höher als die geschätzte Tagedosis von Signifor LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) hatten keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher Ratten. Wie aufgrund der Pharmakologie von Pasireotid zu erwarten ist, nahm die Fertilität weiblicher Ratten bei Tagesdosen von 0,1 mg/kg/Tag (0.5 mal die geschätzte Tageshöchstdosis von Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) ab, wie eine reduzierte Anzahl von Corpora lutea und Implantationsstellen zeigte. Anormale oder ausbleibende Zyklen wurden bei Dosen von 1 mg/kg/Tag vorgefunden.
• +Pasireotid-Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (45-mal höher als die geschätzte Tagedosis von Signifor LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) hatten keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher Ratten. Wie aufgrund der Pharmakologie von Pasireotid zu erwarten ist, nahm die Fertilität weiblicher Ratten bei Tagesdosen von 0,1 mg/ kg/Tag (0.5 mal die geschätzte Tageshöchstdosis von Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) ab, wie eine reduzierte Anzahl von Corpora lutea und Implantationsstellen zeigte. Anormale oder ausbleibende Zyklen wurden bei Dosen von 1 mg/kg/ Tag vorgefunden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Entfernen Sie die Deckelfolie der Verpackung des Adapters für die Durchstechflasche, aber nehmen Sie den Adapter NICHT aus der Verpackung heraus. Halten Sie die Verpackung des Adapters und positionieren Sie den Adapter auf der Durchstechflasche. Drücken Sie dann den Adapter vollständig herunter, bis er einschnappt. Dies ist durch ein hörbares «Klicken» erkennbar. (image)
• +Entfernen Sie die Deckelfolie der Verpackung des Adapters für die Durchstechflasche, aber nehmen Sie den Adapter NICHT aus der Verpackung heraus. Halten Sie die Verpackung des Adapters und positionieren Sie den Adapter auf der Durchstechflasche. Drücken Sie dann den Adapter vollständig herunter, bis er einschnappt. Dies ist durch ein hörbares "Klicken" erkennbar. (image)
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• -Schritt 7 Signifor LAR darf nur durch tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden; NIEMALS intravenös. Desinfizieren Sie die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer. Stechen Sie die Nadel vollständig in den linken oder rechten Gesässmuskel (M. glutaeus) in einem Winkel von 90° zur Hautoberfläche. Ziehen Sie den Kolben langsam zurück (aspirieren), um sicherzustellen, dass kein Blutgefäss angestochen wurde (wenn ein Blutgefäss angestochen wurde, muss eine andere Injektionsstelle gewählt werden). Drücken Sie den Kolben langsam nach unten, bis die Spritze leer ist. Ziehen Sie die Nadel aus der Injektionsstelle heraus und aktivieren Sie den Nadelschutz (wie in Schritt 8 gezeigt). (image)
• -Schritt 8 Aktivieren Sie den Nadelschutz gemäss einer der zwei Vorgehensweisen, die hier beschrieben werden: ·Drücken Sie entweder den klappbaren Abschnitt des Nadelschutzes fest nach unten auf eine harte Oberfläche (Abbildung A) ·oder schieben Sie den klappbaren Abschnitt mit Ihrem Finger nach vorne (Abbildung B). Ein hörbares «Klicken» bestätigt die korrekte Aktivierung. Entsorgen Sie die Spritze sofort in einem Sicherheitsbehälter. (image)
• +Schritt 7 Signifor LAR darf nur durch tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden; NIEMALS intravenös. Desinfizieren Sie die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer. Stechen Sie die Nadel vollständig in den linken oder rechten Gesässmuskel (M. glutaeus) in einem Winkel von 90° zur Hautoberfläche. Ziehen Sie den Kolben langsam zurück (aspirieren), um sicherzustellen, dass kein Blutgefäss angestochen wurde (wenn ein Blutgefäss angestochen wurde, muss eine andere Injektionsstelle gewählt werden). Drücken Sie den Kolben langsam nach unten, bis die Spritze leer ist. Ziehen Sie die Nadel aus der Injektionsstelle heraus und aktivieren Sie den Nadelschutz (wie in Schritt 8 gezeigt). (image)
• +Schritt 8 Aktivieren Sie den Nadelschutz gemäss einer der zwei Vorgehensweisen, die hier beschrieben werden: ·Drücken Sie entweder den klappbaren Abschnitt des Nadelschutzes fest nach unten auf eine harte Oberfläche (Abbildung A) ·oder schieben Sie den klappbaren Abschnitt mit Ihrem Finger nach vorne (Abbildung B). Ein hörbares "Klicken" bestätigt die korrekte Aktivierung. Entsorgen Sie die Spritze sofort in einem Sicherheitsbehälter. (image)
• -65148 (Swissmedic).
• +65148 (Swissmedic)
• -Signifor LAR 10 mg Pulver in einer Durchstechflasche, 2 ml Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in einer Fertigspritze. [A]
• -Signifor LAR 20 mg Pulver in einer Durchstechflasche, 2 ml Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in einer Fertigspritze. [A]
• -Signifor LAR 30 mg Pulver in einer Durchstechflasche, 2 ml Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in einer Fertigspritze. [A]
• -Signifor LAR 40 mg Pulver in einer Durchstechflasche, 2 ml Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in einer Fertigspritze. [A]
• -Signifor LAR 60 mg Pulver in einer Durchstechflasche, 2 ml Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in einer Fertigspritze. [A]
• +Signifor LAR 10 mg Pulver in einer Durchstechflasche, 2ml Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in einer Fertigspritze. [A]
• +Signifor LAR 20 mg Pulver in einer Durchstechflasche, 2ml Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in einer Fertigspritze. [A]
• +Signifor LAR 30 mg Pulver in einer Durchstechflasche, 2ml Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in einer Fertigspritze. [A]
• +Signifor LAR 40 mg Pulver in einer Durchstechflasche, 2ml Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in einer Fertigspritze. [A]
• +Signifor LAR 60 mg Pulver in einer Durchstechflasche, 2ml Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in einer Fertigspritze. [A]
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Recordati AG, 6340 Baar.
• -Februar 2020.
• +Februar 2020