• -Die Behandlung mit Signifor führt zu einer schnellen Unterdrückung der Sekretion von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon). Eine schnelle Unterdrückung von ACTH kann zu einem vorübergehenden Hypocortisolismus führen mit den Symptomen Schwäche, Ermüdung, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyponatriämie oder Hypoglykämie bis hin zur akuten Nebennierenrindeninsuffizienz. In den Studien bei Morbus Cushing wurden Fälle eines Hypocortisolismus insbesondere während der ersten beiden Behandlungsmonate berichtet. Die Patienten sollten daher regelmässig überwacht und über mögliche Symptome eines Hypocortisolismus informiert werden. Falls sich ein Hypocortisolismus manifestiert, kann eine Dosisreduktion bzw. ein Unterbruch oder Abbruch der Therapie mit Signifor LAR und/oder eine temporäre Glukokortikoid-Substitution oder erforderlich sein.
• +Die Behandlung mit Signifor führt zu einer schnellen Unterdrückung der Sekretion von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon). Eine schnelle Unterdrückung von ACTH kann zu einem vorübergehenden Hypocortisolismus führen mit den Symptomen Schwäche, Ermüdung, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyponatriämie oder Hypoglykämie bis hin zur akuten Nebennierenrindeninsuffizienz. In den Studien bei Morbus Cushing wurden Fälle eines Hypocortisolismus insbesondere während der ersten beiden Behandlungsmonate berichtet. Die Patienten sollten daher regelmässig überwacht und über mögliche Symptome eines Hypocortisolismus informiert werden. Falls sich ein Hypocortisolismus manifestiert, kann eine Dosisreduktion bzw. ein Unterbruch oder Abbruch der Therapie mit Signifor LAR und/oder eine temporäre Glukokortikoid-Substitution oder erforderlich sein.
• -Unter Behandlung mit Pasireotid ist mit Veränderungen der Glukoseregulation zu rechnen. Erhöhter Nüchternblutzucker, Hyperglykämien und ein Anstieg des HbA1c sowie weniger häufig Hypoglykämien wurden in klinischen Studien sowohl bei Morbus Cushing als auch bei Akromegalie beobachtet, und bei bis zu 5% der Patienten wurde die Studie aus diesem Grund abgebrochen. Das Auftreten einer Hyperglykämie ist mit einer verminderten Ausschüttung von Insulin und Inkretinhormonen (d.h. Glukagon-ähnliches Peptid-1 [GLP-1] und Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Bei prädiabetischer Stoffwechsellage oder manifestem Diabetes mellitus ist der Grad der Glucosedysregulation ausgeprägter. Ein Anstieg von Nüchternglukose und HbA1c wurde dabei insbesondere während der ersten Behandlungsmonate beobachtet, danach kam es zu keinem weiteren Anstieg.
• +Unter Behandlung mit Pasireotid ist mit Veränderungen der Glukoseregulation zu rechnen. Erhöhter Nüchternblutzucker, Hyperglykämien und ein Anstieg des HbA1c sowie weniger häufig Hypoglykämien wurden in klinischen Studien sowohl bei Morbus Cushing als auch bei Akromegalie beobachtet, und bei bis zu 5% der Patienten wurde die Studie aus diesem Grund abgebrochen. Das Auftreten einer Hyperglykämie ist mit einer verminderten Ausschüttung von Insulin und Inkretinhormonen (d.h. Glukagon-ähnlichem Peptid-1 [GLP-1] und Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Bei prädiabetischer Stoffwechsellage oder manifestem Diabetes mellitus ist der Grad der Glucosedysregulation ausgeprägter. Ein Anstieg von Nüchternglukose und HbA1c wurde dabei insbesondere während der ersten Behandlungsmonate beobachtet, danach kam es zu keinem weiteren Anstieg.
• -Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie (definiert als HbA1c >8% unter antidiabetischer Behandlung) haben ein höheres Risiko, eine schwere Hyperglykämie und dazugehörige Komplikationen (z.B. Ketoacidose) zu entwickeln. Bei Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie sollten daher Überwachung und Management des Diabetes vor und während der Behandlung intensiviert werden.
• +Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer Ketoazidose unter Behandlung mit Pasireotid berichtet, unabhängig davon, ob bei den Patienten bereits vor Therapiebeginn ein Diabetes vorgelegen hatte. In einigen Fällen lagen prädisponierende Faktoren vor, wie akute Erkrankungen, Infektionen, Erkrankungen des Pankreas (z. B. Pankreasmalignome oder Operationen am Pankreas) oder Alkoholabusus. Alle Patienten mit Symptomen, die auf eine schwere metabolische Azidose hindeuten, sollten auf eine Ketoazidose untersucht werden. Diese Symptome sind häufig unspezifisch und umfassen z.B. übermässigen Durst, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, ungewohnte Müdigkeit bzw. Erschöpfung sowie Verwirrtheit. Der Patient muss auf das Risiko (und insbesondere die Risikoerhöhung z.B. durch exzessiven Alkoholkonsum oder längeres Fasten) und die möglichen Symptome einer Ketoazidose hingewiesen werden. Er muss angewiesen werden, bei Auftreten entsprechender Symptome unverzüglich einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.
• +Bei Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie (definiert durch HbA1c-Werte >8% unter antidiabetischer Behandlung) sollten Überwachung und Management des Diabetes vor und während der Behandlung mit Signifor LAR intensiviert werden.
• -Bei Patienten mit erhöhten Transaminaseen sollten diese durch eine zweite Leberfunktionsanalyse bestätigt werden. Bei diesen Patienten sollte – ggf. auch nach Absetzen von Signifor LAR – die Leberfunktion häufig kontrolliert werden, bis die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn wieder erreicht sind.
• +Bei Patienten mit erhöhten Transaminaseen sollten diese durch eine zweite Leberfunktionsanalyse bestätigt werden. Bei diesen Patienten sollte – ggf. auch nach Absetzen von Signifor LAR – die Leberfunktion häufig kontrolliert werden, bis die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn wieder erreicht sind.
• -Eine Cholelithiasis ist eine bekannte unerwünschte Wirkung bei der Langzeit-Behandlung mit Somatostatin-Analoga und wurde in klinischen Studien mit Pasireotid häufig beobachtet. Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Signifor LAR und anschliessend in 6- 12monatigen Intervallen eine Sonographie der Gallenblase durchzuführen. Eine Cholelithiasis bei mit Signifor LAR behandelten Patienten ist weitgehend asymptomatisch; symptomatische Konkremente sollten entsprechend gängiger klinischer Praxis behandelt werden.
• +Eine Cholelithiasis ist eine bekannte unerwünschte Wirkung bei der Langzeit-Behandlung mit Somatostatin-Analoga und wurde in klinischen Studien mit Pasireotid häufig beobachtet. Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Signifor LAR und anschliessend in 6- 12monatigen Intervallen eine Sonographie der Gallenblase durchzuführen. Eine Cholelithiasis bei mit Signifor LAR behandelten Patienten ist weitgehend asymptomatisch; symptomatische Konkremente sollten entsprechend gängiger klinischer Praxis behandelt werden. Nach der Markteinführung wurde auch über Fälle einer Cholangitis unter Behandlung mit Signifor LAR berichtet, die in der Mehrzahl als Komplikation einer Cholelithiasis angegeben wurden.
• -In zwei Studien an gesunden Probanden zeigte sich unter Pasireotid eine Verlängerung des QT-Intervalls im EKG (siehe auch „Eigenschaften/Wirkungen“). Die klinische Bedeutung dieser Verlängerung ist unbekannt. Bei 2 von 201 Patienten wurde eine QTcF von >500 ms gemessen. Diese Episoden waren sporadisch, traten ein einziges Mal auf und blieben ohne klinische Konsequenzen. Torsade de pointes wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien an Patienten mit Morbus Cushing oder Akromegalie.
• +In zwei Studien an gesunden Probanden zeigte sich unter Pasireotid eine Verlängerung des QT-Intervalls im EKG (siehe auch „Eigenschaften/Wirkungen“). Die klinische Bedeutung dieser Verlängerung ist unbekannt. Bei 2 von 201 Patienten wurde eine QTcF von >500 ms gemessen. Diese Episoden waren sporadisch, traten ein einziges Mal auf und blieben ohne klinische Konsequenzen. Torsade de pointes wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien an Patienten mit Morbus Cushing oder Akromegalie.
• -Die nachfolgend genannten unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Pasireotid gemeldet und sind unter der entsprechenden MedDRA-Organklasse gemäss folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1‘000 bis <1/100); selten (≥1/10‘000 bis <1/1000).
• +Die nachfolgend genannten unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Pasireotid gemeldet und sind unter der entsprechenden MedDRA-Organklasse gemäss folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1‘000 bis <1/100); selten (≥1/10‘000 bis <1/1000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Die Sicherheit von Signifor LAR bei Patienten mit aktiver Akromegalie wurde in zwei verblindeten, aktiv kontrollierten Studien untersucht. In der Studie an Patienten, die vorher nicht medikamentös behandelt wurden und bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen war oder nicht in Frage kam, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in den Signifor LAR- und Sandostatin LAR-Armen gemeldet wurden, Diarrhoe (33.1% versus 40.6%), Cholelithiasis (30.9% vs. 36.7%), Hyperglykämie (28.1% vs. 7.2%) und Diabetes mellitus (19.7% vs. 3.9%). Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 gemäss der allgemeinen Toxizitätskriterien (CTC, Common Toxicity Criteria), die bei mehr als 2% der Patienten im Signifor LAR- oder Sandostatin LAR-Arm gemeldet wurden, waren Diabetes mellitus (4.5% vs. 0%), Diarrhoe (0.6% vs. 2.8%) und Hyperglykämie (2.2% vs. 0.6%). Störungen des Glukosestoffwechsels führten bei knapp 3% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.
• -In der Studie an Patienten, bei denen durch eine Therapie mit Somatostatin-Analoga der ersten Generation keine biochemische Kontrolle (GH ≤2.5 Mikrogramm/l und normalisiertes IGF-1) erreicht worden war (bezeichnet als "unzureichend kontrollierte Patienten"), waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter Signifor LAR 40 mg, 60 mg und dem aktiven Komparator beobachtet wurden, Hyperglykämie (33.3%, 29.0% bzw. 6.1%), Diabetes mellitus (19.0%, 25.8% bzw. 4.5%) und Diarrhoe (11.1%, 19.4% bzw. 1.5%). Unerwünschte Wirkungen vom CTC-Grad 3 oder 4, die bei mehr als 2% der Patienten in der Gruppe mit Signifor LAR 40 mg, 60 mg oder in der aktiven Kontrollgruppe gemeldet wurden, waren Hyperglykämie (11.1%, 8.1% bzw. 0%), Diabetes mellitus (0%, 3.2% bzw. 0%) und abdominale Schmerzen (1.6%, 0%, 0%). Störungen des Glukosestoffwechsels führten bei knapp 5% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.
• +Die Sicherheit von Signifor LAR bei Patienten mit aktiver Akromegalie wurde in zwei verblindeten, aktiv kontrollierten Studien untersucht. In der Studie an Patienten, die vorher nicht medikamentös behandelt wurden und bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen war oder nicht in Frage kam, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in den Signifor LAR- und Sandostatin LAR-Armen gemeldet wurden, Diarrhoe (33.1% versus 40.6%), Cholelithiasis (30.9% vs. 36.7%), Hyperglykämie (28.1% vs. 7.2%) und Diabetes mellitus (19.7% vs. 3.9%). Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 gemäss der allgemeinen Toxizitätskriterien (CTC, Common Toxicity Criteria), die bei mehr als 2% der Patienten im Signifor LAR- oder Sandostatin LAR-Arm gemeldet wurden, waren Diabetes mellitus (4.5% vs. 0%), Diarrhoe (0.6% vs. 2.8%) und Hyperglykämie (2.2% vs. 0.6%). Störungen des Glukosestoffwechsels führten bei knapp 3% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.
• +In der Studie an Patienten, bei denen durch eine Therapie mit Somatostatin-Analoga der ersten Generation keine biochemische Kontrolle (GH ≤2.5 Mikrogramm/l und normalisiertes IGF-1) erreicht worden war (bezeichnet als "unzureichend kontrollierte Patienten"), waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter Signifor LAR 40 mg, 60 mg und dem aktiven Komparator beobachtet wurden, Hyperglykämie (33.3%, 29.0% bzw. 6.1%), Diabetes mellitus (19.0%, 25.8% bzw. 4.5%) und Diarrhoe (11.1%, 19.4% bzw. 1.5%). Unerwünschte Wirkungen vom CTC-Grad 3 oder 4, die bei mehr als 2% der Patienten in der Gruppe mit Signifor LAR 40 mg, 60 mg oder in der aktiven Kontrollgruppe gemeldet wurden, waren Hyperglykämie (11.1%, 8.1% bzw. 0%), Diabetes mellitus (0%, 3.2% bzw. 0%) und abdominale Schmerzen (1.6%, 0%, 0%). Störungen des Glukosestoffwechsels führten bei knapp 5% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.
• +Nicht bekannt: Ketoazidose
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +
• -In einer Studie wurden 358 Patienten eingeschlossen, bei welchen entweder eine Adenektomie erfolgt war oder eine Operation nicht in Frage kam (Kontraindikation, fehlende Zustimmung zur Operation). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde nach 12 Monaten analysiert. Die Prozentzahl der Patienten, die eine biochemische Kontrolle erreichten, betrug 31.3% und 19.2% für intramuskuläres Pasireotid LAR bzw. Octreotid LAR, (p = 0.007). Eine biochemische Kontrolle wurde in der Studie in beiden Armen früh erreicht (d.h. in Monat 3).
• +In einer Studie wurden 358 Patienten eingeschlossen, bei welchen entweder eine Adenektomie erfolgt war oder eine Operation nicht in Frage kam (Kontraindikation, fehlende Zustimmung zur Operation). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde nach 12 Monaten analysiert. Die Prozentzahl der Patienten, die eine biochemische Kontrolle erreichten, betrug 31.3% und 19.2% für intramuskuläres Pasireotid LAR bzw. Octreotid LAR, (p = 0.007). Eine biochemische Kontrolle wurde in der Studie in beiden Armen früh erreicht (d.h. in Monat 3).
• -In einer Studie an vorbehandelten, unzureichend kontrollierten Akromegalie-Patienten (definiert als Patienten mit einer mittleren GH-Konzentration auf einem 5-Punkte-Profil über eine Dauer von 2 Stunden von >2.5 Mikrogramm/l und einem geschlechts- und altersangepassten IGF-1 >1.3 x der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN); die Patienten mussten während mindestens 6 Monaten vor der Randomisierung mit der maximal indizierten Dosis von Sandostatin LAR (30 mg) oder Lanreotid ATG (120 mg) behandelt worden sein) wurde entweder Pasireotid 40mg (n=65) oder 60 mg (n=65) oder die vorhergehende Medikation (n=68) verabreicht. Zwei Drittel der Patienten hatten eine Operation hinter sich. Der mittlere Ausgangswert des GH betrug 17.6 Mikrogramm/l, 12.1 Mikrogramm/l bzw. 9.5 Mikrogramm/l in der Gruppe mit 40 mg, jener mit 60 mg und der aktiven Kontrollgruppe. Die mittleren IGF-1-Werte lagen zu Studienbeginn bei 2.6, 2.8 bzw. 2.9 x ULN.
• -Der Anteil der Patienten, die eine biochemische Kontrolle in Woche 24 erreichten, belief sich auf 15.4% (p = 0.006) bzw. 20.0% (p- <0.0001) für intramuskuläres Pasireotid 40 mg bzw. 60 mg im Vergleich zu 0% im Kontrollarm (Octreotid LAR, Lanreotid ATG).
• +In einer Studie an vorbehandelten, unzureichend kontrollierten Akromegalie-Patienten (definiert als Patienten mit einer mittleren GH-Konzentration auf einem 5-Punkte-Profil über eine Dauer von 2 Stunden von >2.5 Mikrogramm/l und einem geschlechts- und altersangepassten IGF-1 >1.3 x der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN); die Patienten mussten während mindestens 6 Monaten vor der Randomisierung mit der maximal indizierten Dosis von Sandostatin LAR (30 mg) oder Lanreotid ATG (120 mg) behandelt worden sein) wurde entweder Pasireotid 40mg (n=65) oder 60 mg (n=65) oder die vorhergehende Medikation (n=68) verabreicht. Zwei Drittel der Patienten hatten eine Operation hinter sich. Der mittlere Ausgangswert des GH betrug 17.6 Mikrogramm/l, 12.1 Mikrogramm/l bzw. 9.5 Mikrogramm/l in der Gruppe mit 40 mg, jener mit 60 mg und der aktiven Kontrollgruppe. Die mittleren IGF-1-Werte lagen zu Studienbeginn bei 2.6, 2.8 bzw. 2.9 x ULN.
• +Der Anteil der Patienten, die eine biochemische Kontrolle in Woche 24 erreichten, belief sich auf 15.4% (p = 0.006) bzw. 20.0% (p- <0.0001) für intramuskuläres Pasireotid 40 mg bzw. 60 mg im Vergleich zu 0% im Kontrollarm (Octreotid LAR , Lanreotid ATG).
• -Haupt-Sekundärendpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 7 Monaten mUFC-Responder waren und bei denen bis zu diesem Zeitpunkt keine Dosiserhöhung erfolgt war. Weitere Sekundärendpunkte waren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten in 24-Stunden-UFC-Test, Plasma-ACTH, Serumcortisolspiegel und klinischen Symptomen des Morbus Cushing sowie gesundheitsbezogene Lebensqualität (gemäss SF-12v2 und CushingQoL). Als Kriterium für die Wirksamkeit war definiert, dass die unter Grenze des 95%-Konfidenzintervalles für die Responserate bei >15% liegen müsste. Dieses Kriterium wurde in beiden Dosisgruppen erfüllt. In der 10mg-Gruppe lag die Ansprechrate nach 7 Monaten bei 41. 9 % (95 % KI: 30.5-53.9%), in der 30mg-Gruppe bei 40.8 % (95 % KI: 29.7-52.7%). Die Reduktion des UFC blieb über den gesamten Behandlungszeitraum erhalten. Anhand des durchschnittlichen Baseline-UFC wurden zwei Strata unterschieden: Bei Patienten mit einem UFC zwischen 1.5 und 2xULN lag die Ansprechrate in beiden Dosisgruppen bei 52% (95%-KI 31-72%). Bei Patienten mit einem UFC >2xULN war die Ansprechrate hingegen 37% in der 10mg-Gruppe (95%-KI 23-52%) und 35% in der 30mg-Gruppe (95%-KI 22-50%).
• +Haupt-Sekundärendpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 7 Monaten mUFC-Responder waren und bei denen bis zu diesem Zeitpunkt keine Dosiserhöhung erfolgt war. Weitere Sekundärendpunkte waren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten in 24-Stunden-UFC-Test, Plasma-ACTH, Serumcortisolspiegel und klinischen Symptomen des Morbus Cushing sowie gesundheitsbezogene Lebensqualität (gemäss SF-12v2 und CushingQoL). Als Kriterium für die Wirksamkeit war definiert, dass die unter Grenze des 95%-Konfidenzintervalles für die Responserate bei >15% liegen müsste. Dieses Kriterium wurde in beiden Dosisgruppen erfüllt. In der 10mg-Gruppe lag die Ansprechrate nach 7 Monaten bei 41. 9 % (95 % KI: 30.5-53.9%), in der 30mg-Gruppe bei 40.8 % (95 % KI: 29.7-52.7%). Die Reduktion des UFC blieb über den gesamten Behandlungszeitraum erhalten. Anhand des durchschnittlichen Baseline-UFC wurden zwei Strata unterschieden: Bei Patienten mit einem UFC zwischen 1.5 und 2xULN lag die Ansprechrate in beiden Dosisgruppen bei 52% (95%-KI 31-72%). Bei Patienten mit einem UFC >2xULN war die Ansprechrate hingegen 37% in der 10mg-Gruppe (95%-KI 23-52%) und 35% in der 30mg-Gruppe (95%-KI 22-50%).
• -Recordati AG, 6340 Baar.
• +Recordati AG, 6340 Baar
• -Februar 2020
• +Juli 2020