• -Jede Durchstechflasche enthält:
• +Jede Durchstechflasche enthält
• -Signifor LAR ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit Akromegalie, bei denen eine chirurgische Behandlung oder Radiotherapie ungeeignet oder nicht wirksam ist, und/oder andere medizinische Therapien nicht den gewünschten Behandlungserfolg erzielten.
• +Signifor LAR ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit Akromegalie, bei denen eine chirurgische Behandlung oder Radiotherapie ungeeignet oder nicht wirksam ist und/oder andere medizinische Therapien nicht den gewünschten Behandlungserfolg erzielt haben.
• -Allgemeine Zielgruppe
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Signifor LAR beträgt 40 mg als tiefe intramuskuläre Injektion, die alle 4 Wochen (q28d) verabreicht wird.
• +Signifor LAR sollte nur von einer geübten medizinischen Fachperson verabreicht werden.
• +Dosierung
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Signifor LAR beträgt 40 mg alle 4 Wochen als tiefe intramuskuläre Injektion.
• -Das Management von vermuteten unerwünschten Wirkungen kann eine Dosisreduktion von Signifor LAR erforderlich machen. Die Dosis kann entweder vorübergehend oder dauerhaft in Schritten von 20 mg reduziert werden.
• -Spezielle Patientengruppen
• +Das Management von vermuteten unerwünschten Wirkungen oder einer Überreaktion auf die Behandlung (IGF-1< untere Grenze des Normbereiches) kann eine Dosisreduktion von Signifor LAR erforderlich machen. Die Dosis kann entweder vorübergehend oder dauerhaft in Schritten von 20 mg reduziert werden.
• +Wenn eine Dosis Signifor LAR versäumt wurde, so sollte die Injektion so bald wie möglich nachgeholt werden. Die nächste Injektion erfolgt dann wieder nach 4 Wochen (d.h. unter Umständen kann sich der vorgesehene Wochentag der Injektion verändern).
• +Art der Anwendung
• +Signifor LAR muss als tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
• +Die Suspension von Signifor LAR darf erst unmittelbar vor der Verabreichung zubereitet werden.
• +Bei wiederholten intramuskulären Injektionen sollte die Injektionsstelle zwischen dem linken und rechten Musculus glutaeus alterniert werden (siehe «Sonstige Hinweise»/«Hinweise für die Handhabung»).
• +Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig.
• +Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit mittelschwer beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 20 mg alle 4 Wochen und die empfohlene Höchstdosis 40 mg alle 4 Wochen (siehe «Pharmakokinetik»). Signifor LAR sollte bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh C) nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit mittelschwer beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 20 mg alle 4 Wochen, die empfohlene Höchstdosis 40 mg alle 4 Wochen (siehe «Pharmakokinetik»). Signifor LAR sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht.
• -Daten über die Anwendung von Signifor bei Patienten über 65 Jahre sind limitiert. Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung notwendig ist.
• -Anwendung
• -Signifor LAR sollte nur von einer geübten medizinischen Fachperson durch tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Die Suspension von Signifor LAR darf erst unmittelbar vor der Verabreichung zubereitet werden. Die Injektionsstelle sollte bei wiederholten intramuskulären Injektionen zwischen dem linken und rechten Musculus glutaeus alterniert werden (siehe «Sonstige Hinweise»/«Hinweise für die Handhabung»).
• -
• +Daten über die Anwendung von Signifor bei Patienten über 65 Jahre sind limitiert. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung notwendig ist.
• -Bei schwer beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh C).
• +Schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C).
• -Unter Behandlung mit Pasireotid ist mit Veränderungen der Glukoseregulation zu rechnen. Hyperglykämie, erhöhter Nüchternblutzucker und ein Anstieg von HbA1c, weniger häufig Hypoglykämie, wurden in klinischen Studien mit Pasireotid beobachtet. Grad und Frequenz von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit Hyperglykämie waren in den zwei pivotalen Studien in Patienten mit Akromegalie höher mit intramuskulär verabreichtem Pasireotid als mit der aktiven Kontrolle.
• -Das Entstehen einer Hyperglykämie ist mit einer verminderten Ausschüttung von Insulin und Inkretinhormonen (d.h. Glukagon-ähnliches Peptid-1 [GLP-1] und Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Der Grad der Glucosederegulation ist ausgeprägter bei prädiabetischer Stoffwechsellage und manifestem Diabetes mellitus. Für weitere Informationen s. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
• -Der Blutzuckerstatus (Nüchternblutzucker und HbA1c) sollte vor Behandlungsbeginn abgeklärt werden und regelmässig während der Behandlung überwacht werden. Eine Selbstüberwachung der Blutglukose- und Nüchternblutzucker/HbA1c-Werte sollte während der ersten drei Behandlungsmonate wöchentlich und danach periodisch in klinisch angemessenen Intervallen sowie wöchentlich während der ersten vier bis sechs Wochen nach einer Dosiserhöhung erfolgen. Die Nüchternblutzucker-Werte sollten bis drei Wochen und die HbA1c-Werte bis drei Monate nach Ende der Behandlung überwacht werden.
• -Akromegaliepatienten, die eine Hyperglykämie entwickelten, schienen im Allgemeinen auf antidiabetische Therapien anzusprechen.
• -Falls eine Hyperglykämie auftritt, ist die prompte Einleitung oder Anpassung einer Therapie der Hyperglykämie mit Inkretinen, Insulinsecretagoga und/oder Insulin angezeigt. Falls die Hyperglykämie trotz geeigneten medizinischen Massnahmen nicht kontrolliert werden kann, soll die Signifor Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden. Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie (definiert als HbA1c Werte >8% unter antidiabetischer Behandlung) haben ein grösseres Risiko, eine schwere Hyperglykämie und dazugehörige Komplikationen zu entwickeln (z.B. Ketoacidosis). In Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie sollten Diabetes Kontrolle und Überwachung vor und während der Behandlung intensiviert werden.
• +Unter Behandlung mit Pasireotid ist mit Veränderungen der Glukoseregulation zu rechnen. Hyperglykämien, erhöhter Nüchternblutzucker und ein Anstieg des HbA1c sowie weniger häufig Hypoglykämien, wurden in klinischen Studien beobachtet. Frequenz und Schweregrad von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Hyperglykämie waren in den zwei pivotalen Studien bei Patienten mit Akromegalie unter intramuskulär verabreichtem Pasireotid höher als unter dem aktiven Komparator.
• +Das Auftreten einer Hyperglykämie ist mit einer verminderten Ausschüttung von Insulin und Inkretinhormonen (d.h. Glukagon-ähnliches Peptid-1 [GLP-1] und Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Bei prädiabetischer Stoffwechsellage oder manifestem Diabetes mellitus ist der Grad der Glucosedysregulation ausgeprägter.
• +Für weitere Informationen siehe Rubrik «unerwünschte Wirkungen».
• +Der Blutzuckerstatus (Nüchternglukose und HbA1c) sollte vor Behandlungsbeginn abgeklärt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden. Eine Selbstmessunng der Blutglukose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels sollte während der ersten drei Behandlungsmonate wöchentlich, danach periodisch in klinisch angemessenen Intervallen sowie wöchentlich während der ersten vier bis sechs Wochen nach einer Dosissteigerung erfolgen. Der Nüchternblutzucker sollte bis drei Wochen, das HbA1c bis drei Monate nach Ende der Behandlung überwacht werden.
• +Falls eine Hyperglykämie auftritt, ist die prompte Einleitung oder Anpassung einer Therapie der Hyperglykämie mit Inkretinen, Insulinsecretagoga und/oder Insulin angezeigt. Akromegaliepatienten, die eine Hyperglykämie entwickelten, schienen im Allgemeinen auf antidiabetische Therapien anzusprechen.
• +Falls die Hyperglykämie trotz geeigneten medizinischen Massnahmen nicht kontrolliert werden kann, soll die Pasireotid-Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden. Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie (definiert als HbA1c Werte >8% unter antidiabetischer Behandlung) haben ein grösseres Risiko, eine schwere Hyperglykämie und dazugehörige Komplikationen zu entwickeln (z.B. Ketoacidose). Bei Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie sollten Überwachung und Management des Diabetes vor und während der Behandlung intensiviert werden.
• -Unter der Behandlung mit Pasireotid wurden Bradykardien beobachtet. Patienten mit Herzerkrankungen und/oder Risikofaktoren für Bradykardie, wie z.B. eine Vorgeschichte von klinisch signifikanter Bradykardie, eines akuten Herzinfarkts oder Mobitz Typ II Block, Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), instabiler Angina, ventrikulärer Tachykardie oder Kammerflimmern müssen sorgfältig überwacht werden. Dosisanpassungen von Medikamenten wie Betablocker, Kalziumkanalblocker oder Substanzen, die das Elektrolyt-Gleichgewicht kontrollieren, können nötig sein.
• -In zwei Studien an gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass Pasireotid das QT-Intervall im EKG verlängert (siehe auch Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Phase-III-Studien bei Akromegaliepatienten wiesen zwischen Signifor LAR und den Somatostatin-Analoga, die als aktive Vergleichssubstanzen herangezogen wurden, keine klinisch bedeutenden Unterschiede bezüglich der Ereignisse der QT-Verlängerung auf. Alle QT-bezogenen Ereignisse waren vorübergehend und lösten sich ohne therapeutische Intervention wieder auf.
• -«Torsade de pointes» Episoden wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien in anderen Patientenpopulationen.
• -Bei Patienten mit signifikantem Risiko hinsichtlich einer Verlängerung des QT-Intervalls soll Pasireotid mit Vorsicht angewendet werden, so z.B. bei:
• +Unter der Behandlung mit Pasireotid wurden Bradykardien beobachtet. Patienten mit Herzerkrankungen und/oder Risikofaktoren für eine Bradykardie müssen sorgfältig überwacht werden. Hierzu gehören: klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese, Mobitz Typ II-Block, Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), Z.n. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern in der Anamnese. Dosisanpassungen von Arzneimitteln wie Betablockern, Kalziumkanalblockern oder Substanzen, die das Elektrolyt-Gleichgewicht kontrollieren, können nötig sein.
• +In zwei Studien an gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass Pasireotid das QT-Intervall im EKG verlängert (siehe auch Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Phase-III-Studien bei Akromegaliepatienten wiesen zwischen Signifor LAR und den Somatostatin-Analoga, die als aktive Komparatoren eingesetzt wurden, keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich einer QT-Verlängerung auf. Alle QT-bezogenen Ereignisse waren ohne therapeutische Intervention spontan reversibel.
• +«Torsade de pointes»-Episoden wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien in anderen Patientenpopulationen.
• +Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls soll Pasireotid mit Vorsicht angewendet werden, so z.B. bei:
• -·unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung, einschliesslich kürzlichem Myokardinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch signifikanter Bradykardie
• +·klinisch signifikanter Herzerkrankung, wie kürzlichem Myokardinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch signifikanter Bradykardie
• -Vor Beginn der Behandlung mit Signifor LAR wird empfohlen, ein EKG als Ausgangsbefund zu erstellen. 21 Tage nach Therapiebeginn und immer, wenn es klinisch angebracht ist, ist die Überwachung hinsichtlich einer möglichen Wirkung auf das QTc-Intervall ratsam. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie müssen vor der Behandlung mit Signifor LAR korrigiert werden und sollten während der Therapie periodisch überwacht werden.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Signifor LAR wird empfohlen, ein EKG als Ausgangsbefund zu erstellen. 21 Tage nach Therapiebeginn und immer, wenn es klinisch angebracht ist, ist die Überwachung hinsichtlich eines möglichen Einflusses auf das QTc-Intervall ratsam.
• +Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie müssen vor der Behandlung mit Signifor LAR korrigiert werden und sollten während der Therapie periodisch überwacht werden.
• -Unter der Behandlung mit Pasireotid werden bei Patienten häufig vorübergehende, leichte Erhöhungen der Aminotransferasen beobachtet. In einigen Fällen wurde eine gleichzeitige Erhöhung der ALT (Alaninaminotransferase) auf mehr als 3× ULN (Upper Limit Normal = obere Grenze des Normalbereichs) und der Bilirubin-Werte auf mehr als 2× ULN beobachtet («Unerwünschte Wirkungen»).
• -Eine Überwachung der Leberfunktion wird vor Beginn der Behandlung mit Signifor LAR, nach den ersten 2 bis 3 Behandlungswochen und anschliessend monatlich während 3 Behandlungsmonaten empfohlen. Danach sollte die Leberfunktion jeweils dann geprüft werden, wenn es klinisch erforderlich scheint.
• -Bei Patienten mit erhöhten Transaminasewerten sollten häufig Leberfunktionstests durchgeführt werden, bis die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn wieder erreicht werden. Die Behandlung mit Signifor LAR sollte abgebrochen werden, wenn der Patient einen Ikterus oder andere Anzeichen einer klinisch signifikanten Leberfunktionsstörung entwickelt sowie auch im Falle einer anhaltenden Erhöhung der AST (Aspartat-Aminotransferase) oder wenn ALT auf Werte von 5× ULN oder mehr steigen oder falls eine Erhöhung der ALT- oder AST-Werte über 3× ULN vorliegt bei gleichzeitiger Bilirubin-Erhöhung über 2× ULN. Nach einem Abbruch der Therapie mit Signifor LAR sollten die Patienten bis zur Genesung überwacht werden. Die Behandlung sollte nicht wieder aufgenommen werden, wenn der Verdacht besteht, dass die Leberfunktionsstörungen mit Signifor LAR in Zusammenhang stehen.
• -Gallenblase und damit zusammenhängende Ereignisse
• -Die Bildung von Gallensteinen ist eine bekannte unerwünschte Wirkung bei der Langzeit-Behandlung mit Somatostatin-Analoga und wurde in klinischen Studien mit Pasireotid häufig beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Signifor LAR und anschliessend in 6- bis 12-monatigen Abständen Ultraschalluntersuchungen der Gallenblase durchzuführen. Das Auftreten von Gallensteinen bei mit Signifor LAR behandelten Patienten ist weitgehend asymptomatisch; symptomatische Steine sollten entsprechend gängiger klinischer Praxis behandelt werden.
• +Unter der Behandlung mit Pasireotid werden häufig vorübergehende, leichte Erhöhungen der Aminotransferasen beobachtet. In einigen Fällen wurde eine gleichzeitige Erhöhung der ALT (Alaninaminotransferase) auf mehr als 3× ULN (Upper Limit Normal = obere Grenze des Normbereichs) und der Bilirubin-Werte auf mehr als 2× ULN beobachtet.
• +Eine Kontrolle der Leberfunktion wird vor Beginn der Behandlung mit Signifor LAR, nach den ersten 2 bis 3 Behandlungswochen und anschliessend monatlich während 3 Behandlungsmonaten empfohlen. Danach sollte die Leberfunktion jeweils dann geprüft werden, wenn es klinisch erforderlich scheint.
• +Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen sollten häufige Leberfunktionstests durchgeführt werden, bis die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn wieder erreicht sind.
• +In den folgenden Fällen sollte die Behandlung mit Signifor LAR abgebrochen werden:
• +·bei Auftreten eines Ikterus oder anderer Zeichen einer klinisch relevanten Leberfunktionsstörung
• +·bei anhaltender Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST) oder der ALT auf ≥5× ULN
• +·bei Anstieg von ALT oder AST auf Werte ≥3× ULN und gleichzeitiger Bilirubin-Erhöhung auf ≥2× ULN
• +Nach einem Abbruch der Therapie sollten die Patienten bis zur Wiedererstellung der Leberfunktion überwacht werden. Die Behandlung sollte nicht wieder aufgenommen werden, wenn der Verdacht besteht, dass die Leberfunktionsstörungen mit Signifor LAR in Zusammenhang stehen.
• +Unerwünschte Wirkungen an der Gallenblase
• +Eine Cholelithiasis ist eine bekannte unerwünschte Wirkung bei der Langzeit-Behandlung mit Somatostatin-Analoga und wurde in klinischen Studien mit Pasireotid häufig beobachtet. Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Signifor LAR und anschliessend in 6- bis 12-monatigen Intervallen eine Sonographie der Gallenblase durchzuführen. Eine Cholelithiasis bei mit Signifor LAR behandelten Patienten ist weitgehend asymptomatisch; symptomatische Konkremente sollten entsprechend gängiger klinischer Praxis behandelt werden.
• -Eine Defizienz an von der Hypophyse ausgeschütteten Hormonen wird häufig nach transsphenoidalen Operationen und noch häufiger nach einer Strahlentherapie der Hypophyse beobachtet. Patienten mit Akromegalie können daher eine Defizienz an einem oder mehreren Hypophysenhormonen aufweisen. Da die pharmakologische Wirkung von Pasireotid die Wirkung von Somatostatin imitiert, kann eine Hemmung anderer Hypophysenhormone neben GH/IGF-1 nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte die Hypophysenfunktion (z.B. TSH/freies T4, ACTH) vor Beginn der Behandlung mit Signifor LAR und periodisch während der Behandlung, wie klinisch erforderlich, überwacht werden.
• +Ein Mangel hypophysärer Hormone wird häufig nach transsphenoidalen Operationen und noch häufiger nach einer Strahlentherapie der Hypophyse beobachtet. Patienten mit Akromegalie können daher einen Mangel eines oder mehreres Hypophysenhormone aufweisen. Da die pharmakologische Wirkung von Pasireotid die Wirkung von Somatostatin imitiert, kann eine Hemmung anderer Hypophysenhormone neben GH/IGF-1 nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte die Hypophysenfunktion (z.B. TSH/freies T4, ACTH) vor Beginn der Behandlung mit Signifor LAR und periodisch während der Behandlung, wie klinisch erforderlich, überwacht werden.
• -Die Behandlung mit Signifor LAR kann zu einer Unterdrückung der Sekretion von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon) führen. Seltene Fälle von Hypocortisolismus wurden in klinischen Studien mit Pasireotid bei Akromegaliepatienten beobachtet. Daher wird empfohlen, Patienten zu überwachen und bezüglich der Anzeichen und Symptome eines Hypocortisolismus (z.B. Schwäche, Ermüdung, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyponatriämie oder Hypoglykämie) zu instruieren. Bei einem vorliegenden Hypocortisolismus kann eine temporäre exogene Gabe einer Steroidersatztherapie (Glukokortikoid) und/oder eine Dosisreduktion oder Unterbruch der Therapie mit Signifor LAR erforderlich sein.
• -Fruchtbarkeit
• -Der Effekt von Pasireotid auf die Fruchtbarkeit im Menschen ist unbekannt. Bei der Behandlung von Frauen in gebärfähigem Alter sollte berücksichtigt werden, dass die weibliche Fruchtbarkeit reduziert sein könnte (s. «Präklinische Daten»).
• -Anderseits kann durch die Therapie eine Senkung des GH («Growth hormone»)-Spiegels und die Normalisierung der IGF-1 («Insulin-like growth factor»)-Konzentration bei akromegalen Patientinnen erreicht werden, wodurch die Fertilität möglicherweise wiedererlangt werden kann. Falls angezeigt sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter angewiesen werden, während einer Pasireotid-Behandlung geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Die Behandlung mit Signifor LAR kann zu einer Unterdrückung der Sekretion von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon) führen. Seltene Fälle von Hypocortisolismus wurden in klinischen Studien mit Pasireotid bei Akromegaliepatienten beobachtet. Daher wird empfohlen, die Patienten zu überwachen und auf mögliche Symptome eines Hypocortisolismus (z.B. Schwäche, Ermüdung, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyponatriämie oder Hypoglykämie) hinzuweisen. Bei einem vorliegenden Hypocortisolismus kann eine temporäre Glukokortikoid-Substitution und/oder eine Dosisreduktion oder Unterbruch der Therapie mit Signifor LAR erforderlich sein.
• +Fertilität
• +Der Effekt von Pasireotid auf die Fertilität im Menschen ist unbekannt. Bei der Behandlung von Frauen in gebärfähigem Alter sollte berücksichtigt werden, dass die weibliche Fertilität reduziert sein könnte (s. «Präklinische Daten»).
• +Anderseits kann durch die Therapie eine Senkung des GH («Growth hormone»)-Spiegels und eine Normalisierung der IGF-1 («Insulin-like growth factor»)-Konzentration bei akromegalen Patientinnen erreicht werden, wodurch die Fertilität möglicherweise wiedererlangt werden kann. Gegebenenfalls sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter angewiesen werden, während einer Pasireotid-Behandlung geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Pasireotid ist moderat an Proteine gebunden, ist metabolisch stabil und ist weder Substrat noch Hemmer oder Induktor irgendwelcher wichtigen Enzyme vom Typ CYP450.
• -Pasireotid scheint ein Substrat des Efflux-Transporters P-gb (P-glycoprotein) zu sein. Allerdings ist Pasireotid weder Inhibitor noch Inducer von P-gb. Pasireotid ist weder Substrat des Efflux-Transporters BCRP (breast cancer resistance protein) noch der Influx-Transporter OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 oder 2B1. In klinisch relevanten Konzentrationen wird von Pasireotid keine Hemmung von UGT1A1 (Uridine Diphosphate Glucuronosyltransferase 1A1), des Influx-Transporters OAT1 oder OAT3, von OATP 1B1 oder 1B3, von OCT1 oder OCT2, des Efflux-Transporters P-gp, BCRP, MRP2 (Multi-Drug Resistance Protein 2) oder BSEP (Bile Salt Export Pump) erwartet.
• -Basierend auf diesen in-vitro-Daten ist das Potential für durch Proteinbindung, Metabolismus und/oder Transporter vermittelte Interaktionen zwischen Pasireotid anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln in vivo gering.
• -Der Einfluss eines P-gp-Inhibitors auf die Pharmakokinetik von Pasireotid, verabreicht als Signifor s.c. Injektion, wurde in einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil an gesunden Probanden untersucht. Es wurde keine Veränderung der Rate oder des Ausmasses der Pasireotid-Verfügbarkeit festgestellt.
• -Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Signifor mit antiarrhythmischen Medikamenten oder Wirkstoffen welche das QT Intervall verlängern könnten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Voraussichtliche Interaktionen mit Auswirkungen auf andere Medikamente
• -Es gibt einige wenige veröffentlichte Daten, die nahelegen, dass Somatostatin-Analoga eine indirekte Wirkung haben könnten die die metabolische Clearance von Substanzen, die via CYP450 Enzyme metabolisiert werden, herabsetzt, und zwar durch Unterdrückung der Ausschüttung des Wachstumshormons. Aufgrund verfügbarer Daten kann die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche indirekte Wirkung entfalten könnte, nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Pasireotid zusammen mit Medikamenten verabreicht wird, die einen niedrigen therapeutischen Index haben und hauptsächlich via CYP3A4 metabolisiert werden.
• -Bei Hunden wurde gezeigt, dass Pasireotid den Cyclosporin Blutspiegel durch eine verminderte intestinale Absorption von Cyclosporin senkt. Es ist nicht bekannt, ob eine solche Interaktion auch beim Menschen erfolgt. Deshalb kann eine Cyclosporin-Dosisanpassung nötig sein, wenn Pasireotid und Cyclosporin zusammen verabreicht werden.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Bromocriptin mit Somatostatin-Analoga kann die Verfügbarkeit von Bromocriptin erhöht sein. Die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche Wirkung zeigen könnte, kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Pasireotid ist moderat an Proteine gebunden, metabolisch stabil und weder Substrat noch Hemmer oder Induktor wichtiger CYP450-Enzyme in der Leber.
• +Pasireotid scheint ein Substrat des Efflux-Transporters p-Glykoprotein (p-Gp) zu sein. Allerdings ist Pasireotid weder Inhibitor noch Induktor von p-Gp. Pasireotid ist weder Substrat des Efflux-Transporters BCRP (breast cancer resistance protein) noch der Influx-Transporter OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 oder 2B1. In klinisch relevanten Konzentrationen wird von Pasireotid keine Hemmung von UGT1A1 (Uridine Diphosphate Glucuronosyltransferase 1A1), des Influx-Transporters OAT1 oder OAT3, von OATP 1B1 oder 1B3, von OCT1 oder OCT2, des Efflux-Transporters P-gp, BCRP, MRP2 (Multi-Drug Resistance Protein 2) oder BSEP (Bile Salt Export Pump) erwartet.
• +Basierend auf diesen in-vitro-Daten ist das Potential für durch Proteinbindung, Metabolismus und/oder Transporter vermittelte Interaktionen zwischen Pasireotid gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln in vivo gering.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Pasireotid
• +Der Einfluss eines P-gp-Inhibitors auf die Pharmakokinetik von Pasireotid, verabreicht als Signifor s.c.-Injektion, wurde bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil untersucht. Es wurde keine Veränderung der Rate oder des Ausmasses der Pasireotid-Bioverfügbarkeit festgestellt.
• +Einfluss von Pasireotid auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Einige wenige publizierte Daten deuten darauf hin, dass Somatostatin-Analoga durch Unterdrückung der Ausschüttung des Wachstumshormons indirekt die metabolische Clearance von Substanzen reduzieren könnte, die via CYP450-Enzyme metabolisiert werden. Auf der Basis der verfügbaren Daten kann die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche indirekte Wirkung entfalten könnte, nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Pasireotid zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, die einen niedrigen therapeutischen Index haben und hauptsächlich via CYP3A4 metabolisiert werden.
• +Bei Hunden führte Pasireotid durch eine verminderte intestinale Absorption von Cyclosporin zu einer Senkung des Cyclosporin-Blutspiegels. Es ist nicht bekannt, ob eine solche Interaktion auch beim Menschen erfolgt. Eine Anpassung der Cyclosporin-Dosis kann nötig sein, wenn Pasireotid und Cyclosporin zusammen verabreicht werden.
• +Bei gleichzeitiger Gabe von Bromocriptin mit Somatostatin-Analoga kann die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin erhöht sein. Die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche Wirkung zeigen könnte, kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Signifor mit antiarrhythmischen Arzneimitteln oder Wirkstoffen, welche das QT-Intervall verlängern könnten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Studien an Tieren bei s.c Verabreichung haben Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Da das potentielle Risiko für Menschen unbekannt ist, sollte Signifor LAR bei Schwangeren nur verabreicht werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• +Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Studien an Tieren bei s.c-Verabreichung haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Da das potentielle Risiko für den Menschen unbekannt ist, sollte Signifor LAR bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Es ist nicht bekannt, ob Pasireotid in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Untersuchungen mit Pasireotid bei Ratten bei s.c. Verabreichung haben eine Ausscheidung von Pasireotid in die Milch gezeigt. Da ein Risiko für das zu stillende Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Signifor LAR stillenden Müttern nicht verabreicht werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Pasireotid in die menschliche Muttermilch übertritt. Untersuchungen mit Pasireotid bei Ratten bei s.c.-Verabreichung haben einen Übertritt von Pasireotid in die Milch gezeigt. Da ein Risiko für das zu stillende Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Signifor LAR stillenden Müttern nicht verabreicht werden.
• -Pasireotid hat keinen Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen.
• +Entsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Unter der Anwendung von Pasireotid wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel sowie selten über Hypoglykämien berichtet, welche die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen könnten. Es sollte daher bekannt sein, wie der Patient auf Signifor LAR reagiert, bevor er ein Fahrzeug steuert oder Maschinen bedient.
• -Die Sicherheitsbeurteilung basierte auf 491 Akromegaliepatienten, die Pasireotid in Phase-I-, Phase-II- und Phase-III-Studien erhielten (419 Patienten erhielten Signifor LAR und 72 Signifor s.c.). Das Sicherheitsprofil von Signifor LAR stimmt mit demjenigen der Klasse der Somatostatin-Analoga überein, abgesehen vom höheren Grad und der höheren Häufigkeit der Hyperglykämien, die unter Signifor LAR beobachtet wurden.
• -Die Wirkung und Sicherheit von Signifor LAR bei Patienten mit aktiver Akromegalie wurde durch zwei verblindete Studien mit aktiver Kontrolle untersucht. In der Studie mit Patienten die vorher nicht medikamentös behandelt wurden und bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen ist oder nicht in Frage kam, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in den Signifor LAR- und Sandostatin LAR-Armen in der Kern- und Extensions-Phase gemeldet wurden, Diarrhoe (33.1% und 40.6%), Cholelithiasis (30.9% und 36.7%), Hyperglykämie (28.1% und 7.2%) und Diabetes mellitus (19.7% und 3.9%). Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 gemäss der allgemeinen Toxizitätskriterien (CTC, Common Toxicity Criteria), die bei mehr als 2% der Patienten im Signifor LAR- oder Sandostatin LAR-Arm gemeldet wurden, waren Diabetes mellitus (4.5% und 0%), Diarrhoe (0.6% und 2.8%) und Hyperglykämie (2.2% und 0.6%).
• -In der Studie mit Patienten, bei denen keine biochemische Kontrolle (GH ≤2.5 Mikrogramm/l und normalisiertes IGF-1) durch eine Therapie mit den SSA (Somatostatin-Analoga) der ersten Generation erreicht wurde (bezeichnet als «unzureichend kontrollierte Patienten»), waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die mit Signifor LAR 40 mg, 60 mg und dem aktiven Kontrollpräparat in der 24-wöchigen Kern-Phase der Studie C2402 beobachtet wurden, Hyperglykämie (33.3%, 29.0% und 6.1%), Diabetes mellitus (19.0%, 25.8% und 4.5%) und Diarrhoe (11.1%, 19.4% und 1.5%). Unerwünschte Wirkungen vom CTC-Grad 3 oder 4, die bei mehr als 2% der Patienten in der Gruppe mit Signifor LAR 40 mg, 60 mg oder in der aktiven Kontrollgruppe gemeldet wurden, waren Hyperglykämie (11.1%, 8.1% und 0%), Diabetes mellitus (0%, 3.2% und 0%) und abdominale Schmerzen (1.6%, 0%, 0%).
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Pasireotid gemeldet und sind untenstehend aufgelistet nach MedDRA Terminologie.
• -Häufigkeiten wurden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100).
• +Die Sicherheitsbeurteilung basiert auf 491 Akromegaliepatienten, die Pasireotid in Phase-I-, Phase-II- und Phase-III-Studien erhielten (419 Patienten erhielten Signifor LAR und 72 Signifor s.c.). Das Sicherheitsprofil von Signifor LAR stimmt mit jenem der Klasse der Somatostatin-Analoga überein, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz und eines höheren Schweregrades von Hyperglykämien unter Signifor LAR.
• +Die Sicherheit von Signifor LAR bei Patienten mit aktiver Akromegalie wurde in zwei verblindeten, aktiv kontrollierten Studien untersucht. In der Studie an Patienten die vorher nicht medikamentös behandelt wurden und bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen war oder nicht in Frage kam, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in den Signifor LAR- und Sandostatin LAR-Armen gemeldet wurden, Diarrhoe (33.1% versus 40.6%), Cholelithiasis (30.9% vs. 36.7%), Hyperglykämie (28.1% vs. 7.2%) und Diabetes mellitus (19.7% vs. 3.9%). Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 gemäss der allgemeinen Toxizitätskriterien (CTC, Common Toxicity Criteria), die bei mehr als 2% der Patienten im Signifor LAR- oder Sandostatin LAR-Arm gemeldet wurden, waren Diabetes mellitus (4.5% vs. 0%), Diarrhoe (0.6% vs. 2.8%) und Hyperglykämie (2.2% vs. 0.6%).
• +In der Studie an Patienten, bei denen durch eine Therapie mit den SSA (Somatostatin-Analoga) der ersten Generation keine biochemische Kontrolle (GH ≤2.5 Mikrogramm/l und normalisiertes IGF-1) erreicht worden war (bezeichnet als «unzureichend kontrollierte Patienten»), waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter Signifor LAR 40 mg, 60 mg und dem aktiven Komparator beobachtet wurden, Hyperglykämie (33.3%, 29.0% bzw. 6.1%), Diabetes mellitus (19.0%, 25.8% bzw. 4.5%) und Diarrhoe (11.1%, 19.4% bzw. 1.5%). Unerwünschte Wirkungen vom CTC-Grad 3 oder 4, die bei mehr als 2% der Patienten in der Gruppe mit Signifor LAR 40 mg, 60 mg oder in der aktiven Kontrollgruppe gemeldet wurden, waren Hyperglykämie (11.1%, 8.1% bzw. 0%), Diabetes mellitus (0%, 3.2% bzw. 0%) und abdominale Schmerzen (1.6%, 0%, 0%).
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Pasireotid gemeldet und sind unter der entsprechenden MedDRA-Organklasse gemäss folgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100).
• -Endokrine Störungen
• -Häufig: Nebenniereninsuffizienz, Blutcortisol reduziert.
• -Metabolismus und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hyperglykämie, Diabetes mellitus.
• -Häufig: Diabetes mellitus Typ 2, Beeinträchtigte Glukosetoleranz.
• +Endokrine Erkrankungen
• +Häufig: Nebennierenrindeninsuffizienz, Cortisol im Serum reduziert.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: Hyperglykämie (28-33%), Diabetes mellitus (19-26%).
• +Häufig: beeinträchtigte Glukosetoleranz, erhöhtes HbA1c.
• -Häufig: Sinusbradykardie; QT Verlängerung.
• +Häufig: Sinusbradykardie; QT-Verlängerung.
• -Sehr häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen.
• -Häufig: Bauchblähungen, Übelkeit.
• +Sehr häufig: Diarrhoe (11-33%), Bauchschmerzen (5-13%).
• +Häufig: Flatulenz, Übelkeit.
• -Sehr häufig: Cholelithiasis.
• -Häufig: ALT erhöht, Blutamylase erhöht.
• -Haut und Unterhautgewebestörungen
• -Sehr häufig: Haarausfall.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Verhärtung, Unwohlsein, Hämatom, Pruritus, Schwellung an der Injektionsstelle).
• +Sehr häufig: Cholelithiasis (10-31%).
• +Häufig: ALT erhöht, Serumamylase erhöht.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Alopezie (2-16%).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Induration, Beschwerden, Hämatom, Pruritus, Schwellung).
• -Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Blutglukose erhöht, Glykosyliertes Hämoglobin erhöht.
• +Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Blutglukose erhöht.
• -Bei der ersten Studie erreichten die mittleren Nüchternblutzucker/HämoglobinA1c (NBZ- und HbA1c)-Spiegel innerhalb der ersten 3 Monate Behandlung mit Signifor LAR einen Höchststand. Der mittlere absolute Anstieg der NBZ- und HbA1c-Werte war für alle Patienten, die mit Signifor LAR behandelt wurden, ähnlich und unabhängig von den Ausgangswerten. Es wurden bei 9.7% bzw. 0.6% der mit Signifor LAR bzw. mit der Kontrolle behandelten Patienten erhöhte Nüchtern-Glukosespiegel von Grad 3 und bei 0.6% bzw. 0% der Patienten solche von Grad 4 berichtet.
• -Diabetes mellitus führte bei 3 (1.7%) versus 2 (1.1%) Patienten und Hyperglykämie bei 2 (1.1%) vs. 0 Patienten im Signifor LAR-Arm bzw. Kontroll-Arm zu einem Studienabbruch.
• -In der zweiten Studie mit inadäquat kontrollierten Patienten wurde bei 14.3% bzw. 17.7% der Patienten, die mit Signifor LAR 40 mg bzw. 60 mg behandelt wurden, und bei keinem Patienten in der aktiven Kontrollgruppe erhöhte Nüchtern-Glukosespiegel vom CTC-Grad 3 gemeldet. Unerwünschte Wirkungen, die in Zusammenhang mit Hyperglykämie standen, führten nur im Signifor LAR-Arm bei 6 Patienten (4.6%) zu einem Studienabbruch (2 Patienten (1.5%) in der 40 mg-Gruppe und 4 Patienten (3.1%) in der 60 mg-Gruppe).
• -Die Erhöhung von Nüchtern-Plasmaglukose und HbA1c, die unter der Signifor LAR-Behandlung beobachtet wurden, sind nach Absetzen der Therapie reversibel, wie durch eine rasche Abnahme der NBZ- und HbA1c-Spiegel bei Patienten gezeigt wurde, die vom Signifor LAR-Arm in den Sandostatin LAR-Arm in der Extensions-Phase der Studie C2305 gewechselt waren.
• -In Studie C2402 wurden bei 14.3% bzw. 17.7% der Patienten, die mit Signifor LAR 40 mg bzw. 60 mg behandelt wurden, und bei keinem Patienten in der aktiven Kontrollgruppe erhöhte Nüchtern-Glukosespiegel vom CTC-Grad 3 gemeldet. Unerwünschte Wirkungen, die in Zusammenhang mit Hyperglykämie standen, führten nur im Signifor LAR-Arm bei 6 Patienten (4.6%) zu einem Studienabbruch (2 Patienten (1.5%) in der 40 mg-Gruppe und 4 Patienten (3.1%) in der 60 mg-Gruppe).
• -Es wird empfohlen, die Blutglukosespiegel der Patienten, die mit Signifor LAR behandelt werden, zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gastrointestinale Störungen
• -Bei der Verwendung von Signifor LAR wurden häufig gastrointestinale Störungen beobachtet. Diese Ereignisse waren in der Regel von geringem Schweregrad, erforderten keine Massnahmen und verbesserten sich im Laufe der Behandlung. Gastrointestinale Störungen waren bei unzureichend kontrollierten Patienten weniger häufig im Vergleich zu therapienaiven Patienten.
• +In der ersten Studie erreichten die mittleren Nüchternblutzucker/HämoglobinA1c (NBZ- und HbA1c)-Spiegel innerhalb der ersten 3 Monate Behandlung mit Signifor LAR einen Höchststand. Der mittlere absolute Anstieg der NBZ- und HbA1c-Werte war für alle Patienten, die mit Signifor LAR behandelt wurden, ähnlich und unabhängig von den Ausgangswerten. Es wurden bei 9.6% bzw. 0.6% der mit Signifor LAR bzw. mit der Kontrolle behandelten Patienten erhöhte Nüchtern-Glukosespiegel von Grad 3 und bei 0.6% bzw. 0% der Patienten solche von Grad 4 berichtet. Diabetes mellitus führte bei 3 (1.7%) versus 2 (1.1%) Patienten und Hyperglykämie bei 2 (1.1%) vs. 0 Patienten im Signifor LAR-Arm bzw. Kontroll-Arm zu einem Studienabbruch.
• +In der zweiten Studie an inadäquat kontrollierten Patienten wurde bei 14.3% bzw. 17.7% der Patienten, die mit Signifor LAR 40 mg bzw. 60 mg behandelt wurden, und bei keinem Patienten in der aktiven Kontrollgruppe erhöhte Nüchtern-Glukosespiegel vom CTC-Grad 3 gemeldet.
• +Unerwünschte Wirkungen, die in Zusammenhang mit Hyperglykämie standen, führten nur im Signifor LAR-Arm bei 6 Patienten (4.8%) zu einem Studienabbruch (2 Patienten (1.6%) in der 40 mg-Gruppe und 4 Patienten (3.2%) in der 60 mg-Gruppe)Es wird empfohlen, die Blutglukosespiegel der Patienten, die mit Signifor LAR behandelt werden, zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Gastorintestinale Störungen
• +Bei der Verwendung von Signifor LAR wurden häufig gastrointestinale Störungen beobachtet, die sich in der Regel im Laufe der Behandlung besserten. Gastrointestinale Störungen waren bei therapienaiven Patienten häufiger als bei unzureichend kontrollierten Patienten.
• -Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, eine dem klinischen Status des Patienten entsprechende, geeignete unterstützende Behandlung einzuleiten, bis die Symptome verschwunden sind.
• +Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, entsprechend dem klinischen Status des Patienten eine geeignete supportive Behandlung einzuleiten, bis die Symptome verschwunden sind.
• -Pasireotid (Cyclohexapeptid) ist ein Somatostatin-Analogum und bindet mit hoher Affinität an die humanen Somatostatin Rezeptoren vom Subtyp SSTR 1, 2, 3 und 5.
• +Pasireotid (Cyclohexapeptid) ist ein Somatostatin-Analogum und bindet mit hoher Affinität an die humanen Somatostatin-Rezeptoren vom Subtyp SSTR 1, 2, 3 und 5.
• -Somatostatin-Rezeptoren werden in zahlreichen Geweben exprimiert, insbesondere in neuroendokrinen Tumoren, in denen Hormone einschliesslich des Wachstumshormons bei Akromegalie im Überschuss sezerniert werden. Aufgrund seines breit gefächerten Bindungsprofils bezüglich der Somatostatin-Rezeptoren hat Pasireotid das Potential, sowohl die Rezeptor-Subtypen SSTR2 als auch SSTR5 zu stimulieren, die zur Hemmung der Sekretion von GH und IGF-1 von Bedeutung sind. Daher ist es potenziell wirksamer zur Behandlung der Akromegaliepatienten im Vergleich zu anderen Somatostatin-Analoga. In primären GH-sezernierenden Hypophysenzellen der Ratte war Pasireotid in vitro 3 mal potenter als Octreotid in Bezug auf die Reduktion der GHRH-induzierten GH-Sekretion. In-vivo-Studien zeigten einen starken Hemmeffekt von Pasireotid auf GH und IGF-1. Zudem war in vivo der inhibitorische Effekt von Octreotid auf IGF-1 vorübergehend, während der inhibitorische Effekt von Pasireotid auf IGF-1 eine geringere Tachyphylaxie aufwies.
• +Somatostatin-Rezeptoren werden in zahlreichen Geweben exprimiert, insbesondere in neuroendokrinen Tumoren, in denen Hormone einschliesslich des Wachstumshormons bei Akromegalie im Überschuss sezerniert werden. Aufgrund seines breit gefächerten Bindungsprofils bezüglich der Somatostatin-Rezeptoren hat Pasireotid das Potential, sowohl die Rezeptor-Subtypen SSTR2 als auch SSTR5 zu stimulieren, die zur Hemmung der Sekretion von GH und IGF-1 von Bedeutung sind. Daher ist es potenziell wirksamer zur Behandlung von Akromegaliepatienten im Vergleich zu anderen Somatostatin-Analoga.
• +Sicherheitspharmakodynamik
• -Die Entwicklung der Hyperglykämie nach s.c. Verabreichung von Pasireotid war mit einer signifikanten Abnahme der Insulinsekretion als auch der Inkretinhormone (d.h. Glukagon-ähnliches Peptid-1 [GLP-1] und glukose-abhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Pasireotid hatte keinen Einfluss auf die Insulinempfindlichkeit. Bei gesunden Probanden war eine Inkretin-basierte Therapie (GLP-1-Agonisten und DDP-IV-Inhibitoren) zur Behandlung der Pasireotid-assoziierten Hyperglykämie am wirksamsten.
• +Die Entwicklung einer Hyperglykämie nach s.c.-Verabreichung von Pasireotid war mit einer signifikanten Abnahme sowohl der Insulinsekretion als auch der Inkretinhormone (d.h. Glukagon-ähnliches Peptid-1 [GLP-1] und glukose-abhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Pasireotid hatte keinen Einfluss auf die Insulinempfindlichkeit. Bei gesunden Probanden war eine Inkretin-basierte Therapie (GLP-1-Agonisten und DDP-IV-Inhibitoren) zur Behandlung der Pasireotid-assoziierten Hyperglykämie am wirksamsten.
• -Der Effekt von Signifor auf das QT Intervall wurde in zwei QT Studien untersucht. In beiden Studien wurde ein Effekt von Pasireotid auf das QT-Intervall beobachtet. In der einen Studie mit einer 1950 µg zweimal täglichen Dosis wurde der maximale mittlere placebo-bereinigte QTcF Wert von 17,5 ms (90%CI: 15,53; 19,38) gemessen. In der anderen Studie wurde bei den Dosen 600 µg zweimal täglich und 1950 µg zweimal täglich mittlere, placebo-bereinigte QTcI Werte von 13,19 ms (90%CI: 11,38; 15,01) respektive 16,12 ms (90%CI: 14,30; 17,95 ms) festgestellt. Bei beiden Dosen kam es zu einer Reduktion der Pulsrate, mit einer maximalen Abweichung im Vergleich zum Placebo nach 1 Stunde für Pasireotid 600 µg zweimal täglich (–10,39 bpm), und nach 30 Minuten für Pasireotid 1950 µg zweimal täglich (–14,91 bpm).
• +Der Effekt von Signifor auf das QT-Intervall wurde in zwei QT-Studien untersucht. In beiden Studien wurde ein Effekt von Pasireotid auf das QT-Intervall beobachtet. In der einen Studie mit einer Dosierung von zweimal täglich 1950 µg wurde der maximale mittlere placebo-bereinigte QTcF Wert mit 17,5 ms (90%CI: 15,53; 19,38) gemessen. In der anderen Studie lag unter Dosen von zweimal täglich 600 µg bzw. 1950 µg die mittlere, placebo-bereinigte QTcI bei 13,19 ms (90%CI: 11,38; 15,01) respektive 16,12 ms (90%CI: 14,30; 17,95 ms). Unter beiden Dosierungen kam es zu einer Reduktion der Pulsfrequenz, mit einer maximalen Abweichung im Vergleich zu Placebo nach 1 Stunde für Pasireotid 600 µg zweimal täglich (–10,39 bpm) und nach 30 Minuten für Pasireotid 1950 µg zweimal täglich (–14,91 bpm).
• -Die Verlängerung des QT-Intervalls bei der Verabreichung von Pasireotid wird nicht über eine Wirkung des hERG-Kaliumkanals vermittelt. Die kardiale Restitution, die Fähigkeit des Herzens, sich nach jedem vorhergehenden Schlag zu erholen, wurde in einem kontinuierlichen 24-Stunden-EKG gemessen, um die Wirkung von Pasireotid auf die Anfälligkeit für Arrhythmien zu bestimmen. Pasireotid verbesserte signifikant alle Restitutionsparameter in Gegenwart einer QT-Verlängerung. Dies deutet darauf hin, dass die durch Pasireotid vermittelte QT-Verlängerung möglicherweise nicht mit einem erhöhten proarrhythmischen Risiko assoziiert ist. Eine weitergehende quantitative Analyse der T-Wellen-Morphologie zeigte keine Veränderungen, die auf eine beeinträchtigte räumliche Heterogenität der kardialen Repolarisierung während der Pasireotid-Behandlung hinweisen würde.
• +Die Verlängerung des QT-Intervalls bei Verabreichung von Pasireotid wird nicht über eine Wirkung des hERG-Kaliumkanals vermittelt. Die kardiale Restitution, d.h. die Fähigkeit des Herzens, sich nach jedem vorhergehenden Schlag zu erholen, wurde in einem kontinuierlichen 24-Stunden-EKG gemessen, um die Wirkung von Pasireotid auf die Anfälligkeit für Arrhythmien zu bestimmen. Pasireotid verbesserte signifikant alle Restitutionsparameter in Gegenwart einer QT-Verlängerung. Dies deutet darauf hin, dass die durch Pasireotid vermittelte QT-Verlängerung möglicherweise nicht mit einem erhöhten proarrhythmischen Risiko assoziiert ist. Eine weitergehende quantitative Analyse der T-Wellen-Morphologie zeigte keine Veränderungen, die auf eine beeinträchtigte räumliche Heterogenität der kardialen Repolarisierung während der Pasireotid-Behandlung hinweisen würde.
• -Die Wirkung und Sicherheit von Signifor LAR bei Patienten mit aktiver Akromegalie wurde durch zwei verblindete Studien mit aktiver Kontrolle untersucht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als Vergleich des Anteils der Patienten, die eine biochemische Kontrolle (definiert als mittlere GH-Spiegel <2.5 Mikrogramm/l und Normalisierung des geschlechts- und altersadjustierten IGF-1-Wertes) erreichte.
• -In einer Studie wurden 358 Patienten eingeschlossen, bei welchen entweder eine Adenektomie erfolgt war oder Patienten, bei welchen eine Operation nicht in Frage kam (Kontraindikation, fehlende Zustimmung zur Operation). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde nach 12 Monaten bestimmt. Die Prozentzahl der Patienten, die eine biochemische Kontrolle erreichten, betrug 31.3% und 19.2% für intramuskuläres Pasireotid LAR bzw. Octreotid LAR, (p-Wert = 0.007). Eine biochemische Kontrolle wurde in der Studie in beiden Armen früh erreicht (d.h. in Monat 3). Der Anteil der Patienten mit einer Abnahme des Tumorvolumens von mehr als 20% in Monat 12 betrug für intramuskuläres Pasireotid 80.8% und für Octreotid LAR 77.4%. Bestimmungen der Lebensqualität in Monat 12 zeigten im Vergleich zum Ausgangswertstatistisch signifikante Verbesserungen der Scores des körperlichen und des psychologischen Erscheinungsbildes sowie des globalen AcroQol-Scores sowohl bei Signifor LAR als auch der Octreotid.
• -Während der Extensions-Phase wurden 74 Patienten weiter mit intramuskulärem Pasireotid und 46 Patienten weiter mit Octreotid LAR behandelt. An Monat 25 erreichten 48.6% der Patienten (36/74) in der intramuskulären Pasireotid-Gruppe und 45.7% (21/46) in der Octreotid LAR-Gruppe eine biochemische Kontrolle. Der prozentuale Anteil von Patienten welche zum gleichen Zeitpunkt einen mittleren GH-Wert von <2.5 Mikrogramm/l und eine Normalisierung der IGF-1-Werte erreicht hatten, war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Während der Extensions-Phase ging das Tumorvolumen kontinuierlich zurück und die Verbesserungen in den Anzeichen und Symptomen für Akromegalie blieben zwischen den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Die AcroQol-Scores blieben während der gesamten Extensions-Phase im intramuskulären Pasireotid-Arm numerisch höher als im Octreotid LAR-Arm.
• -In einer Studie mit vorbehandelten, unzureichend kontrollierten Akromegalie Patienten (definiert als Patienten mit einer mittleren GH-Konzentration auf einem 5-Punkte-Profil über eine Dauer von 2 Stunden von >2.5 Mikrogramm/l und einem geschlechts- und altersangepassten IGF-1 >1.3× der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN); die Patienten mussten während mindestens 6 Monaten vor der Randomisierung mit der maximal indizierten Dosis von Sandostatin LAR (30 mg) oder Lanreotid ATG (120 mg) behandelt worden sein) wurde entweder Pasireotid 40 mg (n=65) oder 60 mg (n=65) oder die vorhergehende Medikation (n=68) verabreicht. Zwei Drittel der Patienten hatten eine Operation hinter sich. Der mittlere Ausgangswert des GH betrug 17.6 Mikrogramm/l, 12.1 Mikrogramm/l bzw. 9.5 Mikrogramm/l in der Gruppe mit 40 mg, jener mit 60 mg und der aktiven Kontrollgruppe. Die mittleren IGF-1-Werte lagen zu Studienbeginn bei 2.6, 2.8 bzw. 2.9× ULN.
• -Der Anteil der Patienten, die eine biochemische Kontrolle in Woche 24 erreichten, belief sich auf 15.4% (pWert = 0.006) und 20.0% (p-Wert <0.0001) für intramuskuläres Pasireotid 40 mg bzw. 60 mg im Vergleich zu 0% im aktiven Kontrollarm (Octreotid LAR, Lanreotid ATG).
• -Der Anteil der Patienten, die eine Abnahme oder keine Veränderung des Tumorvolumens der Hypophyse in Woche 24 aufwiesen, betrug 81.0% bzw. 70.3% unter intramuskulärem Pasireotid 40 mg bzw. 60 mg und 50.0% in der aktiven Kontrollgruppe. Darüber hinaus erzielte ein grösserer Anteil an Patienten unter intramuskulärem Pasireotid (18.5% und 10.8% für 40 mg bzw. 60 mg) eine Abnahme des Tumorvolumens von mindestens 25% als unter dem aktiven Kontrollpräparat (1.5%). An Woche 24 waren Verbesserungen der Scores des körperlichen und psychologischen Erscheinungsbildes sowie des globalen AcroQol-Scores sowohl in der intramuskulären Pasireotid-Gruppe mit 40 mg als auch in jener mit 60 mg zu erkennen. In der Behandlungsgruppe mit intramuskulärem Pasireotid 40 mg waren diese Veränderungen beim AcroQoL-Subscore für das körperliche Erscheinungsbild statistisch signifikant. In der Gruppe mit intramuskulärem Pasireotid 60 mg waren diese Veränderungen sowohl bei den Subscores für das körperliche und das psychologische Erscheinungsbild als auch für den globalen Score statistisch signifikant. In der Octreotid LAR- und der Lanreotid ATG-Gruppe gab es keine statistisch signifikanten Veränderungen. Die mittlere Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert war in der Gruppe mit intramuskulärem Pasireotid 60 mg für alle Scores am grössten. Allerdings waren die Unterschiede in den Veränderungen in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert zwischen den Behandlungsgruppen nicht statistisch signifikant.
• +Die Wirkung und Sicherheit von Signifor LAR bei Patienten mit aktiver Akromegalie wurde durch zwei verblindete Studien mit aktiver Kontrolle untersucht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als Vergleich des Anteils der Patienten, die eine biochemische Kontrolle (definiert als mittlere GH-Spiegel <2.5 Mikrogramm/l und Normalisierung des geschlechts- und altersadjustierten IGF-1-Wertes) erreichten.
• +In einer Studie wurden 358 Patienten eingeschlossen, bei welchen entweder eine Adenektomie erfolgt war oder eine Operation nicht in Frage kam (Kontraindikation, fehlende Zustimmung zur Operation). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde nach 12 Monaten analysiert. Die Prozentzahl der Patienten, die eine biochemische Kontrolle erreichten, betrug 31.3% und 19.2% für intramuskuläres Pasireotid LAR bzw. Octreotid LAR, (p = 0.007). Eine biochemische Kontrolle wurde in der Studie in beiden Armen früh erreicht (d.h. in Monat 3).
• +Der Anteil der Patienten mit einer Abnahme des Tumorvolumens um mehr als 20% in Monat 12 betrug für intramuskuläres Pasireotid 80.8% und für Octreotid LAR 77.4%. Bestimmungen der Lebensqualität in Monat 12 zeigten im Vergleich zum Ausgangswert statistisch signifikante Verbesserungen der Scores des körperlichen und des psychologischen Erscheinungsbildes sowie des globalen AcroQol-Scores sowohl unter Signifor LAR als auch unter Octreotid.
• +Während der Extensions-Phase wurden 74 Patienten weiter mit intramuskulärem Pasireotid und 46 Patienten weiter mit Octreotid LAR behandelt. An Monat 25 erreichten 48.6% der Patienten (36/74) in der intramuskulären Pasireotid-Gruppe und 45.7% (21/46) in der Octreotid LAR-Gruppe eine biochemische Kontrolle. Der prozentuale Anteil an Patienten, welche zum gleichen Zeitpunkt einen mittleren GH-Wert von <2.5 Mikrogramm/l und eine Normalisierung der IGF-1-Werte erreicht hatten, war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Während der Extensions-Phase ging das Tumorvolumen kontinuierlich zurück, und die Verbesserung der Akromegalie-Symptome blieb zwischen den beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Die AcroQolScores blieben während der gesamten Extensions-Phase im intramuskulären Pasireotid-Arm numerisch höher als im Octreotid LAR-Arm.
• +In einer Studie an vorbehandelten, unzureichend kontrollierten Akromegalie-Patienten (definiert als Patienten mit einer mittleren GH-Konzentration auf einem 5-Punkte-Profil über eine Dauer von 2 Stunden von >2.5 Mikrogramm/l und einem geschlechts- und altersangepassten IGF-1> 1.3× der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN); die Patienten mussten während mindestens 6 Monaten vor der Randomisierung mit der maximal indizierten Dosis von Sandostatin LAR (30 mg) oder Lanreotid ATG (120 mg) behandelt worden sein) wurde entweder Pasireotid 40 mg (n=65) oder 60 mg (n=65) oder die vorhergehende Medikation (n=68) verabreicht. Zwei Drittel der Patienten hatten eine Operation hinter sich. Der mittlere Ausgangswert des GH betrug 17.6 Mikrogramm/l, 12.1 Mikrogramm/l bzw. 9.5 Mikrogramm/l in der Gruppe mit 40 mg, jener mit 60 mg und der aktiven Kontrollgruppe. Die mittleren IGF-1-Werte lagen zu Studienbeginn bei 2.6, 2.8 bzw. 2.9× ULN.
• +Der Anteil der Patienten, die eine biochemische Kontrolle in Woche 24 erreichten, belief sich auf 15.4% (p = 0.006) bzw. 20.0% (p- <0.0001) für intramuskuläres Pasireotid 40 mg bzw. 60 mg im Vergleich zu 0% im Kontrollarm (Octreotid LAR, Lanreotid ATG).
• +Der Anteil der Patienten, die eine Abnahme oder keine Veränderung des Tumorvolumens der Hypophyse in Woche 24 aufwiesen, betrug 81.0% bzw. 70.3% unter intramuskulärem Pasireotid 40 mg bzw. 60 mg und 50.0% in der Kontrollgruppe. Darüber hinaus erzielte ein grösserer Anteil an Patienten unter intramuskulärem Pasireotid (18.5% bzw. 10.8% für 40 mg bzw. 60 mg) eine Abnahme des Tumorvolumens um mindestens 25% als unter dem aktiven Komparator (1.5%). An Woche 24 waren Verbesserungen der Scores des körperlichen und psychologischen Erscheinungsbildes sowie des globalen AcroQol-Scores sowohl in der intramuskulären Pasireotid-Gruppe mit 40 mg als auch in jener mit 60 mg zu erkennen. In der Behandlungsgruppe mit intramuskulärem Pasireotid 40 mg waren diese Veränderungen beim AcroQoL-Subscore für das körperliche Erscheinungsbild gegenüber Baseline statistisch signifikant. In der Gruppe mit intramuskulärem Pasireotid 60 mg waren diese Veränderungen sowohl bei den Subscores für das körperliche und das psychologische Erscheinungsbild als auch für den globalen Score statistisch signifikant. In der Octreotid LAR- und der Lanreotid ATG-Gruppe gab es keine statistisch signifikanten Veränderungen gegenüber Baseline. Die mittlere Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert war in der Gruppe mit intramuskulärem Pasireotid 60 mg für alle Scores am grössten. Allerdings waren die Unterschiede in den Veränderungen in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert zwischen den Behandlungsgruppen nicht statistisch signifikant.
• -Die relative Bioverfügbarkeit von Pasireotid verabreicht als Signifor LAR zu Signifor als s.c. Verabreichung ist vollständig. Der Steady-State nach Verabreichung von Pasireotid als Signifor LAR wird nach drei Monaten erreicht. Nach multiplen i.m. Dosen von Signifor LAR im Abstand von 4 Wochen (q28d) liegen annähernd dosis-proportionale pharmakokinetische Expositionen im Dosisbereich von 20 mg bis 60 mg alle 4 Wochen vor.
• +Die relative Bioverfügbarkeit von Pasireotid verabreicht als Signifor LAR zu Signifor als s.c. Verabreichung ist vollständig.
• +Der Steady-State nach Verabreichung von Pasireotid als Signifor LAR wird nach drei Monaten erreicht. Nach wiederholten monatlichen Gaben von Signifor LAR weist Pasireotid eine annähernd dosis-proportionale pharmakokinetische Exposition auf.
• -Pasireotid hat ein Verteilungsvolumen (Vz/F) von >100 l. Pasireotid ist primär im Plasma (91%) zu finden. Die Plasmaproteinbindung ist moderat (88%) und ist von der Konzentration unabhängig.
• +Pasireotid hat ein Verteilungsvolumen (Vz/F) von >100 l und ist primär im Plasma (91%) zu finden. Die Plasmaproteinbindung ist moderat (88%) und von der Konzentration unabhängig.
• -Pasireotid hat sich in Mikrosomen der menschlichen Leber und Niere als metabolisch sehr stabil erwiesen. Die Clearance beträgt 4.5–8.5 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit t½ liegt bei ungefähr 16 Tagen.
• +Pasireotid hat sich in Mikrosomen der menschlichen Leber und Niere als metabolisch sehr stabil erwiesen. Die Clearance beträgt 4.5–8.5 l/h.
• -Pasireotid wird intakt hauptsächlich durch Leber-Clearance (biliäre Ausscheidung) eliminiert und nur in geringem Ausmass durch die Niere. 55,9 ± 6,63% von radioaktiv markierten Pasireotid wurden während der ersten 10 Tage nach der Verabreichung aufgefunden, wovon 48,3 ± 8,16% der Radioaktivität in den Fäzes und 7,63 ± 2,03% im Urin gemessen wurde.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Daten von Patienten mit Akromegalie im Alter von über 65 Jahren sind begrenzt, deuten aber auf keine klinisch signifikanten Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit im Vergleich zu jüngeren Patienten hin.
• +Pasireotid wird hauptsächlich unverändert über die Galle eliminiert und nur in geringem Ausmass über die Niere. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei ungefähr 16 Tagen. 55,9 ± 6,63% von radioaktiv markierten Pasireotid wurden während der ersten 10 Tage nach der Verabreichung aufgefunden, wovon 48,3 ± 8,16% der Radioaktivität in den Fäzes und 7,63 ± 2,03% im Urin gemessen wurden.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Es wurden keine Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
• +Die Pharmakokinetik von Pasireotid wurde in dieser Altersgruppe nicht untersucht.
• +Ältere Patienten
• +Populationskinetische Analysen deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Pasireotid nicht in relevanter Weise durch das Alter beeinflusst wird. Eine spezifische pharmakokinetische Studie bei Patienten ≥65 Jahren liegt jedoch nicht vor.
• -Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
• +In einer Studie an Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion sowie mit terminaler Niereninsuffizienz unterschied sich die Pharmakokinetik von Pasireotid nach Gabe einer Einzeldosis von 0.9 mg subkutan nicht relevant von jener bei Nierengesunden.
• -Bei Probanden mit Leberinsuffizienz, denen eine Einzeldosis Signifor s.c. verabreicht wurde, wurden bei mittlerer bis starker Leberinsuffizienz (Child-Pugh B und C) signifikant erhöhte Expositionen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion gefunden. In den Gruppen mit mittlerer bis starker Leberinsuffizienz waren die AUCinf um 60% bzw. 79%, die Cmax um 67% bzw. 69% erhöht und die CL/F um 37% bzw. 44% reduziert im Vergleich zur Kontrollgruppe.
• -Demographie
• -Populationspharmakokinetische Analysen von Pasireotid, verabreicht als Signifor LAR, legen nahe, dass ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter haben. Es ist keine Dosisanpassung hinsichtlich demographischer Merkmale erforderlich.
• +Bei Patienten mit Leberinsuffizienz, denen eine Einzeldosis Signifor s.c. verabreicht wurde, wurden bei mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B und C) signifikant erhöhte Expositionen im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion gefunden. In den Gruppen mit mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz waren die AUCinf um 60% bzw. 79%, die Cmax um 67% bzw. 69% erhöht und die CL/F um 37% bzw. 44% reduziert im Vergleich zur Kontrollgruppe.
• +Geschlecht, Ethnizität und Körpergewicht
• +Populationspharmakokinetische Analysen legen nahe, dass ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Signifor LAR haben.
• -Nicht-klinische Sicherheitsstudien, die mit Pasireotid als subkutane Injektion durchgeführt wurden, beinhalteten Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und Karzinogenität sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität. Zusätzlich wurden Studien zur Verträglichkeit und Toxizität bei wiederholter Verabreichung mit Pasireotid LAR bei intramuskulärer Verabreichung durchgeführt. Die meisten Befunde der wiederholten Toxizitätsstudien waren reversibel und der Pharmakologie von Pasireotid zuzuschreiben. Die Wirkungen in den präklinischen Studien wurden bei Expositionen beobachtet, die vergleichbar waren oder über der Maximalexposition der therapeutischen Dosen beim Menschen lagen.
• -In sicherheitspharmakologischen Studien (mit Pasireotid als s.c. Injektion) hatte Pasireotid keine unerwünschten Wirkungen auf respiratorische oder kardiovaskuläre Funktionen. Eine Abnahme der allgemeinen Aktivität und der Verhaltensaktivität wurde bei Mäusen bei einer Dosis von 12 mg/kg beobachtet. Dies ist äquivalent zur etwa 27-fachen geschätzten täglichen Maximaldosis für Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche.
• -Pasireotid erwies sich in zwei in vitro-Genotoxizitätstests (Ames-Test und Chromosomenaberrationstest an peripheren Humanlymphozyten) als nicht genotoxisch. Pasireotid war in einem in vivo-Mikronukleustest an Knochenmark von Ratten bei Dosen bis zu 50 mg/kg nicht genotoxisch. Dies entspricht einer Dosis, die nahezu 224-mal höher als die geschätzte Tageshöchstdosis von Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche.
• -Karzinogenitätsstudien an Ratten und transgenen Mäusen wiesen kein karzinogenes Potenzial auf.
• -In Studien mit Pasireotid als s.c. Injektion zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen erwies sich Pasireotid in materno-toxischen Dosen (entsprechend 10 (Ratte) und 5 (Kaninchen) mg/kg/Tag), die zu einer Exposition (AUC0-24 h) entsprechend der 106- bzw. 30-fachen Exposition bei der MRHD von Pasireotid LAR führten, als nicht teratogen. Bei Dosen von 10 mg/kg/Tag bei Ratten wurden vermehrt frühe/totale Resorptionen und Gliedmassen in Fehlstellung vorgefunden. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen kam es zu vermehrten Aborten, reduziertem Gewicht der Föten und daraus folgenden Veränderungen des Skeletts. Das reduzierte Gewicht der Föten und die resultierende verzögerte Knochenbildung wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (4.8-fach höhere Exposition als bei der MRHD für Pasireotid LAR) beobachtet. Bei Ratten zeigte Pasireotid in einer prä- und post-natalen Studie bis zu einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (45-fache MRHD für Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) keine Wirkung auf Wehen und Geburt. Pasireotid wird in die Milch ausgeschieden. Eine Verzögerung des physiologischen Wachstumsder Jungtiere wurde bei einer Dosis von 2 mg/kg/Tag 9-mal höher als die geschätzte Tageshöchstdosis von Signifor LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) beobachtet. Nach der Entwöhnung war die Körpergewichtszunahme der Jungtierratten, die Pasireotid ausgesetzt waren, mit derjenigen der Kontrolltiere vergleichbar, was eine Reversibilität zeigt. Pasireotid-Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (45-mal höher als die geschätzte Tagedosis von Signifor LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) hatten keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher Ratten. Wie aufgrund der Pharmakologie von Pasireotid zu erwarten ist, nahm die Fertilität weiblicher Ratten bei Tagesdosen von 0,1 mg/kg/Tag 0.5 mal die geschätzte Tageshöchstdosis von Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) ab, wie eine reduzierte Anzahl lebender Empfängnisse und Implantationsstellen zeigte. Reduzierte Anzahl Corpora lutea und anormale oder ausbleibende Zyklen wurden bei Dosen von 1 mg/kg/Tag vorgefunden.
• +Nicht-klinische Sicherheitsstudien, die mit subkutan verabreichtem Pasireotid durchgeführt wurden, beinhalteten Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und Karzinogenität sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität. Zusätzlich wurden Studien zur Verträglichkeit und Toxizität bei wiederholter Verabreichung mit Pasireotid LAR bei intramuskulärer Verabreichung durchgeführt. Die meisten Befunde der wiederholten Toxizitätsstudien waren reversibel und der Pharmakologie von Pasireotid zuzuschreiben. Die Wirkungen in den präklinischen Studien wurden bei Expositionen beobachtet, die vergleichbar waren oder über der Maximalexposition nach therapeutischen Dosen beim Menschen lagen.
• +In sicherheitspharmakologischen Studien (mit Pasireotid als s.c.-Injektion) hatte Pasireotid keine unerwünschten Wirkungen auf respiratorische oder kardiovaskuläre Funktionen. Eine Abnahme der allgemeinen Aktivität und der Verhaltensaktivität wurde bei Mäusen bei einer Dosis von 12 mg/kg beobachtet. Dies ist äquivalent zur etwa 27-fachen geschätzten täglichen Maximaldosis für Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche.
• +Pasireotid erwies sich in zwei in vitro-Genotoxizitätstests (Ames-Test und Chromosomenaberrationstest an peripheren Humanlymphozyten) als nicht genotoxisch. Pasireotid war in einem in vivo-Mikronukleustest an Knochenmark von Ratten bei Dosen bis zu 50 mg/kg nicht genotoxisch. Dies entspricht einer Dosis, die nahezu 224-mal höher ist als die geschätzte Tageshöchstdosis von Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche.
• +Karzinogenitätsstudien an Ratten und transgenen Mäusen zeigten kein karzinogenes Potenzial.
• +In Studien zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen erwies sich subkutan injiziertes Pasireotid in materno-toxischen Dosen (entsprechend 10 (Ratte) und 5 (Kaninchen) mg/kg/Tag), die zu einer Exposition (AUC0-24 h) entsprechend der 106- bzw. 30-fachen Exposition bei der MRHD von Pasireotid LAR führten, als nicht teratogen. Bei Dosen von 10 mg/kg/Tag bei Ratten wurden vermehrt frühe/totale Resorptionen und Gliedmassen in Fehlstellung vorgefunden. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen kam es zu vermehrten Aborten, reduziertem Gewicht der Föten und daraus folgenden Veränderungen des Skeletts. Das reduzierte Gewicht der Föten und die resultierende verzögerte Knochenbildung wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (4.8-fach höhere Exposition als bei der MRHD für Pasireotid LAR) beobachtet. Bei Ratten zeigte Pasireotid in einer prä- und post-natalen Studie bis zu einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (45-fache MRHD für Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) keine Wirkung auf Wehen und Geburt.
• +Pasireotid wird in die Milch ausgeschieden. Eine Verzögerung des physiologischen Wachstums der Jungtiere wurde bei einer Dosis von 2 mg/kg/Tag (9-mal höher als die geschätzte Tageshöchstdosis von Signifor LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) beobachtet. Nach der Entwöhnung war die Gewichtszunahme der Jungtierratten, die Pasireotid ausgesetzt waren, jener der Kontrolltiere vergleichbar, was eine Reversibilität zeigt.
• +Pasireotid-Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (45-mal höher als die geschätzte Tagedosis von Signifor LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) hatten keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher Ratten. Wie aufgrund der Pharmakologie von Pasireotid zu erwarten ist, nahm die Fertilität weiblicher Ratten bei Tagesdosen von 0,1 mg/kg/Tag (0.5 mal die geschätzte Tageshöchstdosis von Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) ab, wie eine reduzierte Anzahl von Corpora lutea und Implantationsstellen zeigte. Anormale oder ausbleibende Zyklen wurden bei Dosen von 1 mg/kg/Tag vorgefunden.
• -Das Injektions-Kit muss auf Raumtemperatur gebracht werden. Nehmen Sie das Injektions-Kit aus dem Kühlschrank und lassen Sie das Kit mindestens 30 Minuten, aber keinesfalls länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, bevor Sie es rekonstituieren.
• +Das Injektions-Kit muss auf Raumtemperatur gebracht werden. Nehmen Sie das Injektions-Kit aus dem Kühlschrank und lassen Sie es mindestens 30 Minuten, aber keinesfalls länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, bevor Sie es rekonstituieren.
• -a.Eine Durchstechflasche mit Signifor LAR Pulver
• -b.Eine Fertigspritze mit Lösungsmittel zur Rekonstitution
• -c.Ein Adapter für die Durchstechflasche zur Rekonstitution des Arzneimittels
• -d.Eine Sicherheitsinjektionsnadel (20G × 1.5")
• +a Eine Durchstechflasche mit Signifor LAR Pulver
• +b Eine Fertigspritze mit Lösungsmittel zur Rekonstitution
• +c Ein Adapter für die Durchstechflasche zur Rekonstitution des Arzneimittels
• +d Eine Sicherheitsinjektionsnadel (20G × 1.5")
• -Schritt 1Nehmen Sie das Signifor LAR Injektions-Kit aus der Kühllagerung.VORSICHT: Es ist ausserordentlich wichtig, dass mit dem Rekonstitutionsvorgang erst begonnen wird, nachdem das Injektions-Kit Raumtemperatur erreicht hat. Lassen Sie das Kit mindestens 30 Minuten, aber keinesfalls länger als 24 Stunden vor der Rekonstitution bei Raumtemperatur stehen.Anmerkung: Das Injektions-Kit kann, falls erforderlich, wiederholt gekühlt werden. (image)
• -Schritt 2Entfernen Sie die Plastikkappe von der Durchstechflasche und desinfizieren Sie den Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer. (image)
• -Entfernen Sie die Deckelfolie der Verpackung des Adapters für die Durchstechflasche, aber nehmen Sie den Adapter NICHT aus der Verpackung heraus.Halten Sie die Verpackung des Adapters und positionieren Sie den Adapter auf der Durchstechflasche. Drücken Sie dann den Adapter vollständig herunter, bis er einschnappt. Dies ist durch ein hörbares «Klicken» erkennbar. (image)
• +Schritt 1 Nehmen Sie das Signifor LAR Injektions-Kit aus der Kühllagerung. VORSICHT: Es ist ausserordentlich wichtig, dass mit dem Rekonstitutionsvorgang erst begonnen wird, nachdem das Injektions-Kit Raumtemperatur erreicht hat. Lassen Sie das Kit mindestens 30 Minuten, aber keinesfalls länger als 24 Stunden vor der Rekonstitution bei Raumtemperatur stehen. Anmerkung: Das Injektions-Kit kann, falls erforderlich, wiederholt gekühlt werden. (image)
• +Schritt 2 Entfernen Sie die Plastikkappe von der Durchstechflasche und desinfizieren Sie den Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer. (image)
• +Entfernen Sie die Deckelfolie der Verpackung des Adapters für die Durchstechflasche, aber nehmen Sie den Adapter NICHT aus der Verpackung heraus. Halten Sie die Verpackung des Adapters und positionieren Sie den Adapter auf der Durchstechflasche. Drücken Sie dann den Adapter vollständig herunter, bis er einschnappt. Dies ist durch ein hörbares «Klicken» erkennbar. (image)
• -Schritt 3Entfernen Sie die Verschlusskappe der Fertigspritze mit dem Lösungsmittel und schrauben Sie die Spritze auf den Adapter der Durchstechflasche. (image)
• +Schritt 3 Entfernen Sie die Verschlusskappe der Fertigspritze mit dem Lösungsmittel und schrauben Sie die Spritze auf den Adapter der Durchstechflasche. (image)
• -Schritt 4VORSICHT: Halten Sie den Kolben gedrückt und schütteln Sie die Durchstechflasche während mindestens 30 Sekunden leicht in horizontaler Richtung, bis das Pulver vollständig suspendiert ist. Schütteln Sie nochmals leicht während weiteren 30 Sekunden, wenn das Pulver nicht vollständig suspendiert ist. (image)
• -Schritt 5Drehen Sie die Spritze und die Durchstechflasche um (so dass die Durchstechflasche oben ist), ziehen Sie den Kolben langsam zurück und ziehen Sie den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche in die Spritze auf. (image)
• +Schritt 4 VORSICHT: Halten Sie den Kolben gedrückt und schütteln Sie die Durchstechflasche während mindestens 30 Sekunden leicht in horizontaler Richtung, bis das Pulver vollständig suspendiert ist. Schütteln Sie nochmals leicht während weiteren 30 Sekunden, wenn das Pulver nicht vollständig suspendiert ist. (image)
• +Schritt 5 Drehen Sie Spritze und Durchstechflasche um (so dass die Durchstechflasche oben ist), ziehen Sie den Kolben langsam zurück und ziehen Sie den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche in die Spritze auf. (image)
• -Schritt 6Schrauben Sie die Sicherheitsinjektionsnadel auf die Spritze. (image)
• -Ziehen Sie die Schutzkappe in gerader Richtung von der Nadel.Um Sedimentation zu vermeiden, können sie die Spritze vorsichtig schütteln, damit Sie eine einheitliche Suspension beibehalten.Klopfen Sie mit einem Finger vorsichtig gegen die Spritze, um Luftblasen zu beseitigen, und stossen Sie diese aus der Spritze aus.Das rekonstituierte Signifor LAR ist nun zur sofortigen Verabreichung bereit. (image)
• -Schritt 7Signifor LAR darf nur durch tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden; NIEMALS intravenös.Desinfizieren Sie die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer.Stechen Sie die Nadel vollständig in den linken oder rechten Gesässmuskel (M. glutaeus) in einem Winkel von 90° zur Hautoberfläche.Ziehen Sie den Kolben langsam zurück (aspirieren), um sicherzustellen, dass kein Blutgefäss angestochen wurde (wenn ein Blutgefäss angestochen wurde, muss eine andere Injektionsstelle gewählt werden).Drücken Sie den Kolben langsam nach unten, bis die Spritze leer ist. Ziehen Sie die Nadel aus der Injektionsstelle heraus und aktivieren Sie den Nadelschutz (wie in Schritt 8 gezeigt). (image)
• -Schritt 8Aktivieren Sie den Nadelschutz gemäss einer der zwei Vorgehensweisen, die hier beschrieben werden:·Drücken Sie entweder den klappbaren Abschnitt des Nadelschutzes fest nach unten auf eine harte Oberfläche (Abbildung A).·oder schieben Sie den klappbaren Abschnitt mit Ihrem Finger nach vorne (Abbildung B). (image)
• -Ein hörbares «Klicken» bestätigt die korrekte Aktivierung.Entsorgen Sie die Spritze sofort in einem Sicherheitsbehälter. (image)
• +Schritt 6 Schrauben Sie die Sicherheitsinjektionsnadel auf die Spritze. (image)
• +Ziehen Sie die Schutzkappe in gerader Richtung von der Nadel. Um Sedimentation zu vermeiden, können sie die Spritze vorsichtig schütteln, damit Sie eine einheitliche Suspension beibehalten. Klopfen Sie mit einem Finger vorsichtig gegen die Spritze, um Luftblasen zu beseitigen, und stossen Sie diese aus der Spritze aus. Das rekonstituierte Signifor LAR ist nun zur sofortigen Verabreichung bereit. (image)
• +Schritt 7 Signifor LAR darf nur durch tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden; NIEMALS intravenös. Desinfizieren Sie die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer. Stechen Sie die Nadel vollständig in den linken oder rechten Gesässmuskel (M. glutaeus) in einem Winkel von 90° zur Hautoberfläche. Ziehen Sie den Kolben langsam zurück (aspirieren), um sicherzustellen, dass kein Blutgefäss angestochen wurde (wenn ein Blutgefäss angestochen wurde, muss eine andere Injektionsstelle gewählt werden). Drücken Sie den Kolben langsam nach unten, bis die Spritze leer ist. Ziehen Sie die Nadel aus der Injektionsstelle heraus und aktivieren Sie den Nadelschutz (wie in Schritt 8 gezeigt). (image)
• +Schritt 8 Aktivieren Sie den Nadelschutz gemäss einer der zwei Vorgehensweisen, die hier beschrieben werden: ·Drücken Sie entweder den klappbaren Abschnitt des Nadelschutzes fest nach unten auf eine harte Oberfläche (Abbildung A) ·oder schieben Sie den klappbaren Abschnitt mit Ihrem Finger nach vorne (Abbildung B). (image)
• +Ein hörbares «Klicken» bestätigt die korrekte Aktivierung. Entsorgen Sie die Spritze sofort in einem Sicherheitsbehälter. (image)
• -Januar 2015.
• +Januar 2017.