• -Durchstechflasche mit Wirkstoff: Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50)
• +Durchstechflasche mit Wirkstoff: Poly(D,L-lactide-coglycolide) (50-60:40-50), Poly(D,L-lactide-coglycolide) (50:50)
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Signifor LAR zur Behandlung des Morbus Cushing beträgt 10 mg alle 4 Wochen (28 Tage). Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 10mg bis auf maximal 40mg alle 28 Tage gesteigert werden.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Signifor LAR zur Behandlung des Morbus Cushing beträgt 10 mg alle 4 Wochen (28 Tage). Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 10 mg bis auf maximal 40 mg alle 28 Tage gesteigert werden.
• -Zu einem Wechsel von subkutan appliziertem Pasireotid auf Signifor LAR bzw. umgekehrt liegen keine Daten vor. Da Signifor (s.c.) und Signifor LAR nicht bioäquivalent sind, können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden (siehe „Warnhinweise / Vorsichtsmassnahmen“). Die Maximaldosis liegt auch in diesem Fall bei 40mg alle 28 Tage.
• +Zu einem Wechsel von subkutan appliziertem Pasireotid auf Signifor LAR bzw. umgekehrt liegen keine Daten vor. Da Signifor (s.c.) und Signifor LAR nicht bioäquivalent sind, können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden (siehe «Warnhinweise / Vorsichtsmassnahmen»). Die Maximaldosis liegt auch in diesem Fall bei 40 mg alle 28 Tage.
• -Akromegalie: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg alle 4 Wochen, die Maximaldosis 40 mg alle 4 Wochen (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Morbus-Cushing: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg alle 4 Wochen, die Maximaldosis 20 mg alle 4 Wochen (s. „Pharmakokinetik“).
• +Akromegalie: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg alle 4 Wochen, die Maximaldosis 40 mg alle 4 Wochen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Morbus-Cushing: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg alle 4 Wochen, die Maximaldosis 20 mg alle 4 Wochen (s. «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe „Pharmakokinetik“).
• +Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei wiederholten intramuskulären Injektionen sollte die Injektionsstelle zwischen dem linken und rechten Musculus glutaeus alterniert werden (siehe „Sonstige Hinweise“ / „Hinweise für die Handhabung“).
• +Bei wiederholten intramuskulären Injektionen sollte die Injektionsstelle zwischen dem linken und rechten Musculus glutaeus alterniert werden (siehe «Sonstige Hinweise» / «Hinweise für die Handhabung»).
• -Zur Therapie des Morbus Cushing steht Pasireotid sowohl als Signifor® für die zweimal tägliche subkutane Applikation (in Einzeldosen von 300-900µg) als auch als Signifor LAR für die einmal monatliche intramuskuläre Anwendung (in Dosen von 10-40mg) zur Verfügung. Daten zu einem Wechsel zwischen den beiden Darreichungsformen liegen nicht vor. Wird die Therapie von Pasireotid s.c. auf Pasireotid i.m. (oder umgekehrt) umgestellt, so sollte der Patient in den ersten 2-3 Monaten besonders sorgfältig bezüglich seines Ansprechens auf die Therapie sowie bezüglich einer möglichen Verschlechterung des Glucosestoffwechsels überwacht werden.
• +Zur Therapie des Morbus Cushing steht Pasireotid sowohl als Signifor® für die zweimal tägliche subkutane Applikation (in Einzeldosen von 300-900 µg) als auch als Signifor LAR für die einmal monatliche intramuskuläre Anwendung (in Dosen von 10-40 mg) zur Verfügung. Daten zu einem Wechsel zwischen den beiden Darreichungsformen liegen nicht vor. Wird die Therapie von Pasireotid s.c. auf Pasireotid i.m. (oder umgekehrt) umgestellt, so sollte der Patient in den ersten 2-3 Monaten besonders sorgfältig bezüglich seines Ansprechens auf die Therapie sowie bezüglich einer möglichen Verschlechterung des Glucosestoffwechsels überwacht werden.
• -Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer Ketoazidose unter Behandlung mit Pasireotid berichtet, unabhängig davon, ob bei den Patienten bereits vor Therapiebeginn ein Diabetes vorgelegen hatte. In einigen Fällen lagen prädisponierende Faktoren vor, wie akute Erkrankungen, Infektionen, Erkrankungen des Pankreas (z. B. Pankreasmalignome oder Operationen am Pankreas) oder Alkoholabusus. Alle Patienten mit Symptomen, die auf eine schwere metabolische Azidose hindeuten, sollten auf eine Ketoazidose untersucht werden. Diese Symptome sind häufig unspezifisch und umfassen z.B. übermässigen Durst, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, ungewohnte Müdigkeit bzw. Erschöpfung sowie Verwirrtheit. Der Patient muss auf das Risiko (und insbesondere die Risikoerhöhung z.B. durch exzessiven Alkoholkonsum oder längeres Fasten) und die möglichen Symptome einer Ketoazidose hingewiesen werden. Er muss angewiesen werden, bei Auftreten entsprechender Symptome unverzüglich einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.
• +Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer Ketoazidose unter Behandlung mit Pasireotid berichtet, unabhängig davon, ob bei den Patienten bereits vor Therapiebeginn ein Diabetes vorgelegen hatte. In einigen Fällen lagen prädisponierende Faktoren vor, wie akute Erkrankungen, Infektionen, Erkrankungen des Pankreas (z.B. Pankreasmalignome oder Operationen am Pankreas) oder Alkoholabusus. Alle Patienten mit Symptomen, die auf eine schwere metabolische Azidose hindeuten, sollten auf eine Ketoazidose untersucht werden. Diese Symptome sind häufig unspezifisch und umfassen z.B. übermässigen Durst, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, ungewohnte Müdigkeit bzw. Erschöpfung sowie Verwirrtheit. Der Patient muss auf das Risiko (und insbesondere die Risikoerhöhung z.B. durch exzessiven Alkoholkonsum oder längeres Fasten) und die möglichen Symptome einer Ketoazidose hingewiesen werden. Er muss angewiesen werden, bei Auftreten entsprechender Symptome unverzüglich einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.
• -Bei Patienten mit erhöhten Transaminaseen sollten diese durch eine zweite Leberfunktionsanalyse bestätigt werden. Bei diesen Patienten sollte – ggf. auch nach Absetzen von Signifor LAR – die Leberfunktion häufig kontrolliert werden, bis die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn wieder erreicht sind.
• +Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen sollten diese durch eine zweite Leberfunktionsanalyse bestätigt werden. Bei diesen Patienten sollte – ggf. auch nach Absetzen von Signifor LAR – die Leberfunktion häufig kontrolliert werden, bis die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn wieder erreicht sind.
• -Eine Cholelithiasis ist eine bekannte unerwünschte Wirkung bei der Langzeit-Behandlung mit Somatostatin-Analoga und wurde in klinischen Studien mit Pasireotid häufig beobachtet. Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Signifor LAR und anschliessend in 6- 12monatigen Intervallen eine Sonographie der Gallenblase durchzuführen. Eine Cholelithiasis bei mit Signifor LAR behandelten Patienten ist weitgehend asymptomatisch; symptomatische Konkremente sollten entsprechend gängiger klinischer Praxis behandelt werden. Nach der Markteinführung wurde auch über Fälle einer Cholangitis unter Behandlung mit Signifor LAR berichtet, die in der Mehrzahl als Komplikation einer Cholelithiasis angegeben wurden.
• +Eine Cholelithiasis ist eine bekannte unerwünschte Wirkung bei der Langzeit-Behandlung mit Somatostatin-Analoga und wurde in klinischen Studien mit Pasireotid häufig beobachtet. Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Signifor LAR und anschliessend in 6-12monatigen Intervallen eine Sonographie der Gallenblase durchzuführen. Eine Cholelithiasis bei mit Signifor LAR behandelten Patienten ist weitgehend asymptomatisch; symptomatische Konkremente sollten entsprechend gängiger klinischer Praxis behandelt werden. Nach der Markteinführung wurde auch über Fälle einer Cholangitis unter Behandlung mit Signifor LAR berichtet, die in der Mehrzahl als Komplikation einer Cholelithiasis angegeben wurden.
• -In zwei Studien an gesunden Probanden zeigte sich unter Pasireotid eine Verlängerung des QT-Intervalls im EKG (siehe auch „Eigenschaften/Wirkungen“). Die klinische Bedeutung dieser Verlängerung ist unbekannt. Bei 2 von 201 Patienten wurde eine QTcF von >500 ms gemessen. Diese Episoden waren sporadisch, traten ein einziges Mal auf und blieben ohne klinische Konsequenzen. Torsade de pointes wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien an Patienten mit Morbus Cushing oder Akromegalie.
• +In zwei Studien an gesunden Probanden zeigte sich unter Pasireotid eine Verlängerung des QT-Intervalls im EKG (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Die klinische Bedeutung dieser Verlängerung ist unbekannt. Bei 2 von 201 Patienten wurde eine QTcF von >500 ms gemessen. Diese Episoden waren sporadisch, traten ein einziges Mal auf und blieben ohne klinische Konsequenzen. Torsade de pointes wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien an Patienten mit Morbus Cushing oder Akromegalie.
• -Pasireotid scheint ein Substrat des Efflux-Transporters p-Glykoprotein (p-Gp) zu sein. Allerdings ist Pasireotid weder Inhibitor noch Induktor von p-Gp. Pasireotid ist weder Substrat des Efflux-Transporters BCRP (breast cancer resistance protein) noch der Influx- Transporter OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 oder 2B1. In klinisch relevanten Konzentrationen wird von Pasireotid keine Hemmung von UGT1A1 (Uridine Diphosphate Glucuronosyltransferase 1A1), des Influx-Transporters OAT1 oder OAT3, von OATP 1B1 oder 1B3, von OCT1 oder OCT2, des Efflux-Transporters P-gp, BCRP, MRP2 (Multi-Drug Resistance Protein 2) oder BSEP (Bile Salt Export Pump) erwartet.
• +Pasireotid scheint ein Substrat des Efflux-Transporters p-Glykoprotein (p-Gp) zu sein. Allerdings ist Pasireotid weder Inhibitor noch Induktor von p-Gp. Pasireotid ist weder Substrat des Efflux-Transporters BCRP (breast cancer resistance protein) noch der Influx- Transporter OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 oder 2B1. In klinisch relevanten Konzentrationen wird von Pasireotid keine Hemmung von UGT1A1 (Uridine Diphosphate Glucuronosyltransferase 1A1), des Influx-Transporters OAT1 oder OAT3, von OATP 1B1 oder 1B3, von OCT1 oder OCT2, des Efflux-Transporters Pgp, BCRP, MRP2 (Multi-Drug Resistance Protein 2) oder BSEP (Bile Salt Export Pump) erwartet.
• -Der Einfluss eines P-gp-Inhibitors auf die Pharmakokinetik von Pasireotid, verabreicht als Signifor s.c.-Injektion, wurde bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil untersucht. Es wurde keine Veränderung der Rate oder des Ausmasses der Pasireotid-Bioverfügbarkeit festgestellt.
• +Der Einfluss eines Pgp-Inhibitors auf die Pharmakokinetik von Pasireotid, verabreicht als Signifor s.c.-Injektion, wurde bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil untersucht. Es wurde keine Veränderung der Rate oder des Ausmasses der Pasireotid-Bioverfügbarkeit festgestellt.
• -Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Studien an Tieren bei s.c-Verabreichung haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Da das potentielle Risiko für den Menschen unbekannt ist, sollte Signifor LAR bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• +Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Studien an Tieren bei s.c.-Verabreichung haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Da das potentielle Risiko für den Menschen unbekannt ist, sollte Signifor LAR bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Häufig: beeinträchtigte Glukosetoleranz, erhöhtes HbA1c, verminderter Appetit., Blutglukose erhöht
• +Häufig: beeinträchtigte Glukosetoleranz, erhöhtes HbA1c, verminderter Appetit, Blutglukose erhöht
• +Nicht bekannt: Steatorrhoe, Stuhlverfärbung
• +
• -* **Sinusbradykardie schliesst Bradykardie ein
• +***Sinusbradykardie schliesst Bradykardie ein
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥20 %), bei denen ein Zusammenhang mit der Behandlung vermutet wurde, waren Hyperglykämie, Diarrhoe, Cholelithiasis und Diabetes mellitus. Störungen des Glukosestoffwechsels führten dabei bei knapp 5% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥20%), bei denen ein Zusammenhang mit der Behandlung vermutet wurde, waren Hyperglykämie, Diarrhoe, Cholelithiasis und Diabetes mellitus. Störungen des Glukosestoffwechsels führten dabei bei knapp 5% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.
• -Sehr häufig: Hyperglykämie (47%, Diabetes melllitus (21%)
• +Sehr häufig: Hyperglykämie (47%, Diabetes mellitus (21%)
• +Nicht bekannt: Steatorrhoe, Stuhlverfärbung
• +
• -Im Falle einer Überdosierung ist mit dem vermehrten Auftreten der unter „unerwünschte Wirkungen“ genannten Symptome und Laborveränderungen zu rechnen. In klinischen Studien wurden bei gesunden Probanden Dosen bis zu 2.1 mg zweimal täglich verabreicht; dabei wurde vor allem über Diarrhoe berichtet.
• +Im Falle einer Überdosierung ist mit dem vermehrten Auftreten der unter «Unerwünschte Wirkungen» genannten Symptome und Laborveränderungen zu rechnen. In klinischen Studien wurden bei gesunden Probanden Dosen bis zu 2.1 mg zweimal täglich verabreicht; dabei wurde vor allem über Diarrhoe berichtet.
• -Der Effekt von subkutan appliziertem Pasireotid auf das QT- Intervall wurde in zwei QT-Studien untersucht. In beiden Studien wurde ein Effekt von Pasireotid auf das QT-Intervall beobachtet. In der Studie mit einer Dosierung von zweimal täglich 1950 µg betrug die maximale mittlere placebo-bereinigte QTcF-Verlängerung 17,5 ms (90%CI: 15.53; 19.38). In der anderen Studie wurde unter Dosen von zweimal täglich 600 µg bzw. 1950 µg eine mittlere, placebo-bereinigte QTcI-Verlängerung von13.19 ms (90%CI: 11.38; 15.01) bzw. 16.12 ms (90%CI: 14.30; 17.95 ms) gemessen. Unter beiden Dosierungen kam es zu einer Reduktion der Pulsfrequenz, mit einer maximalen Abweichung im Vergleich zu Placebo nach 1 Stunde für Pasireotid 600 µg zweimal täglich (–10.39 bpm) und nach 30 Minuten für Pasireotid 1950 µg zweimal täglich (–14.91 bpm).
• +Der Effekt von subkutan appliziertem Pasireotid auf das QT-Intervall wurde in zwei QT-Studien untersucht. In beiden Studien wurde ein Effekt von Pasireotid auf das QT-Intervall beobachtet. In der Studie mit einer Dosierung von zweimal täglich 1950 µg betrug die maximale mittlere placebo-bereinigte QTcF-Verlängerung 17,5 ms (90%CI: 15.53; 19.38). In der anderen Studie wurde unter Dosen von zweimal täglich 600 µg bzw. 1950 µg eine mittlere, placebo-bereinigte QTcI-Verlängerung von13.19 ms (90%CI: 11.38; 15.01) bzw. 16.12 ms (90%CI: 14.30; 17.95 ms) gemessen. Unter beiden Dosierungen kam es zu einer Reduktion der Pulsfrequenz, mit einer maximalen Abweichung im Vergleich zu Placebo nach 1 Stunde für Pasireotid 600 µg zweimal täglich (–10.39 bpm) und nach 30 Minuten für Pasireotid 1950 µg zweimal täglich (–14.91 bpm).
• -In einer Studie an vorbehandelten, unzureichend kontrollierten Akromegalie-Patienten (definiert als Patienten mit einer mittleren GH-Konzentration auf einem 5-Punkte-Profil über eine Dauer von 2 Stunden von >2.5 Mikrogramm/l und einem geschlechts- und altersangepassten IGF-1 >1.3 x der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN); die Patienten mussten während mindestens 6 Monaten vor der Randomisierung mit der maximal indizierten Dosis von Sandostatin LAR (30 mg) oder Lanreotid ATG (120 mg) behandelt worden sein) wurde entweder Pasireotid 40mg (n=65) oder 60 mg (n=65) oder die vorhergehende Medikation (n=68) verabreicht. Zwei Drittel der Patienten hatten eine Operation hinter sich. Der mittlere Ausgangswert des GH betrug 17.6 Mikrogramm/l, 12.1 Mikrogramm/l bzw. 9.5 Mikrogramm/l in der Gruppe mit 40 mg, jener mit 60 mg und der aktiven Kontrollgruppe. Die mittleren IGF-1-Werte lagen zu Studienbeginn bei 2.6, 2.8 bzw. 2.9 x ULN.
• +In einer Studie an vorbehandelten, unzureichend kontrollierten Akromegalie-Patienten (definiert als Patienten mit einer mittleren GH-Konzentration auf einem 5-Punkte-Profil über eine Dauer von 2 Stunden von >2.5 Mikrogramm/l und einem geschlechts- und altersangepassten IGF-1 >1.3 x der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN); die Patienten mussten während mindestens 6 Monaten vor der Randomisierung mit der maximal indizierten Dosis von Sandostatin LAR (30 mg) oder Lanreotid ATG (120 mg) behandelt worden sein) wurde entweder Pasireotid 40 mg (n=65) oder 60 mg (n=65) oder die vorhergehende Medikation (n=68) verabreicht. Zwei Drittel der Patienten hatten eine Operation hinter sich. Der mittlere Ausgangswert des GH betrug 17.6 Mikrogramm/l, 12.1 Mikrogramm/l bzw. 9.5 Mikrogramm/l in der Gruppe mit 40 mg, jener mit 60 mg und der aktiven Kontrollgruppe. Die mittleren IGF-1-Werte lagen zu Studienbeginn bei 2.6, 2.8 bzw. 2.9 x ULN.
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Signifor LAR wurden in einer multizentrischen, doppelblinden, 1:1 randomisierten Phase III-Studie untersucht an n=150 Patienten mit nach Adenomresektion persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing sowie Patienten, für welche eine Hypophysen-Operation nicht in Frage kam. Eingeschlossen wurden Patienten, welche ein mittleres freies 24-Stunden-Cortisol im Urin (mUFC) zwischen ≥1.5 und ≤5x ULN aufwiesen. Die Patienten wurden über 12 Monate behandelt und erhielten zunächst entweder 10mg oder 30mg Signifor LAR i.m. alle 28 Tage.
• -Nach vier Monaten Behandlung erhielten Patienten mit einem durchschnittlichen UFC ≤1,5 x ULN weiterhin die Dosis, zu der sie randomisiert worden waren. Bei Patienten, bei welchen das durchschnittliche UFC nach 4 Monaten bei >1,5 x ULN lag, wurde die Dosis von 10 mg auf 30 mg bzw. von 30 mg auf 40 mg erhöht. Falls das UFC weiterhin bei >1x ULN lag, konnte nach 7 und 9 Monaten eine weitere Dosissteigerung erfolgen, wobei die Maximaldosis mit 40mg festgelegt war. Im Falle einer Unverträglichkeit konnte die Dosierung jederzeit nach unten angepasst werden, wobei die minimal mögliche Dosis bei 5mg lag.
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Signifor LAR wurden in einer multizentrischen, doppelblinden, 1:1 randomisierten Phase III-Studie untersucht an n=150 Patienten mit nach Adenomresektion persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing sowie Patienten, für welche eine Hypophysen-Operation nicht in Frage kam. Eingeschlossen wurden Patienten, welche ein mittleres freies 24-Stunden-Cortisol im Urin (mUFC) zwischen ≥1.5 und ≤5x ULN aufwiesen. Die Patienten wurden über 12 Monate behandelt und erhielten zunächst entweder 10 mg oder 30 mg Signifor LAR i.m. alle 28 Tage.
• +Nach vier Monaten Behandlung erhielten Patienten mit einem durchschnittlichen UFC ≤1,5 x ULN weiterhin die Dosis, zu der sie randomisiert worden waren. Bei Patienten, bei welchen das durchschnittliche UFC nach 4 Monaten bei >1,5 x ULN lag, wurde die Dosis von 10 mg auf 30 mg bzw. von 30 mg auf 40 mg erhöht. Falls das UFC weiterhin bei >1x ULN lag, konnte nach 7 und 9 Monaten eine weitere Dosissteigerung erfolgen, wobei die Maximaldosis mit 40 mg festgelegt war. Im Falle einer Unverträglichkeit konnte die Dosierung jederzeit nach unten angepasst werden, wobei die minimal mögliche Dosis bei 5 mg lag.
• -Haupt-Sekundärendpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 7 Monaten mUFC-Responder waren und bei denen bis zu diesem Zeitpunkt keine Dosiserhöhung erfolgt war. Weitere Sekundärendpunkte waren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten in 24-Stunden-UFC-Test, Plasma-ACTH, Serumcortisolspiegel und klinischen Symptomen des Morbus Cushing sowie gesundheitsbezogene Lebensqualität (gemäss SF-12v2 und CushingQoL). Als Kriterium für die Wirksamkeit war definiert, dass die unter Grenze des 95%-Konfidenzintervalles für die Responserate bei >15% liegen müsste. Dieses Kriterium wurde in beiden Dosisgruppen erfüllt. In der 10mg-Gruppe lag die Ansprechrate nach 7 Monaten bei 41. 9 % (95 % KI: 30.5-53.9%), in der 30mg-Gruppe bei 40.8 % (95 % KI: 29.7-52.7%). Die Reduktion des UFC blieb über den gesamten Behandlungszeitraum erhalten. Anhand des durchschnittlichen Baseline-UFC wurden zwei Strata unterschieden: Bei Patienten mit einem UFC zwischen 1.5 und 2xULN lag die Ansprechrate in beiden Dosisgruppen bei 52% (95%-KI 31-72%). Bei Patienten mit einem UFC >2xULN war die Ansprechrate hingegen 37% in der 10mg-Gruppe (95%-KI 23-52%) und 35% in der 30mg-Gruppe (95%-KI 22-50%).
• -Bei 31 von 74 Patienten des 10mg-Armes sowie bei 28 von 76 Patienten des 30mg-Armes erfolgte in Monat 4 eine Dosissteigerung. Im Haupt-Sekundärendpunkt (d.h. dem Anteil der Responder ohne vorausgehende Dosissteigerung) fand sich nach 7 Monaten ein Ansprechen in der 10mg-Gruppe bei 28.4 % (95 % KI: 18.5-40.1%), in der 30mg-Gruppe bei 31.6 % (95 % KI: 21.4-43.3%) der Patienten.
• +Haupt-Sekundärendpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 7 Monaten mUFC-Responder waren und bei denen bis zu diesem Zeitpunkt keine Dosiserhöhung erfolgt war. Weitere Sekundärendpunkte waren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten in 24-Stunden-UFC-Test, Plasma-ACTH, Serumcortisolspiegel und klinischen Symptomen des Morbus Cushing sowie gesundheitsbezogene Lebensqualität (gemäss SF-12v2 und CushingQoL). Als Kriterium für die Wirksamkeit war definiert, dass die unter Grenze des 95%-Konfidenzintervalles für die Responserate bei >15% liegen müsste. Dieses Kriterium wurde in beiden Dosisgruppen erfüllt. In der 10 mg-Gruppe lag die Ansprechrate nach 7 Monaten bei 41.9% (95% KI: 30.5-53.9%), in der 30 mg-Gruppe bei 40.8% (95% KI: 29.7-52.7%). Die Reduktion des UFC blieb über den gesamten Behandlungszeitraum erhalten. Anhand des durchschnittlichen Baseline-UFC wurden zwei Strata unterschieden: Bei Patienten mit einem UFC zwischen 1.5 und 2x ULN lag die Ansprechrate in beiden Dosisgruppen bei 52% (95%-KI 31-72%). Bei Patienten mit einem UFC >2x ULN war die Ansprechrate hingegen 37% in der 10 mg-Gruppe (95%-KI 23-52%) und 35% in der 30 mg-Gruppe (95%-KI 22-50%).
• +Bei 31 von 74 Patienten des 10 mg-Armes sowie bei 28 von 76 Patienten des 30 mg-Armes erfolgte in Monat 4 eine Dosissteigerung. Im Haupt-Sekundärendpunkt (d.h. dem Anteil der Responder ohne vorausgehende Dosissteigerung) fand sich nach 7 Monaten ein Ansprechen in der 10 mg-Gruppe bei 28.4% (95% KI: 18.5-40.1%), in der 30 mg-Gruppe bei 31.6% (95% KI: 21.4-43.3%) der Patienten.
• -Nach 7 Monaten zeigte die Mehrzahl der Patienten eine Besserung oder Stabilisierung der klinischen Symptome gegenüber dem Ausgangsbefund. Die Gesichtsrötung besserte sich bei 43.5 % der Patienten, und jeweils gut ein Drittel der Patienten zeigte eine Besserung der supraklavikulären und dorsalen Fettpolster. Auch bezüglich Lebensqualität fand sich eine, statistisch allerdings nicht signifikante, Verbesserung.
• +Nach 7 Monaten zeigte die Mehrzahl der Patienten eine Besserung oder Stabilisierung der klinischen Symptome gegenüber dem Ausgangsbefund. Die Gesichtsrötung besserte sich bei 43.5% der Patienten, und jeweils gut ein Drittel der Patienten zeigte eine Besserung der supraklavikulären und dorsalen Fettpolster. Auch bezüglich Lebensqualität fand sich eine, statistisch allerdings nicht signifikante, Verbesserung.
• -Pasireotid ist vermutlich ein Substrat von P-gp, die Liquorgängigkeit ist nicht untersucht.
• +Pasireotid ist vermutlich ein Substrat von Pgp, die Liquorgängigkeit ist nicht untersucht.
• -In einer Studie an Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion sowie mit terminaler Niereninsuffizienz unterschied sich die Pharmakokinetik von Pasireotid nach Gabe einer Einzeldosis von 0.9mg subkutan nicht relevant von jener bei Nierengesunden.
• +In einer Studie an Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion sowie mit terminaler Niereninsuffizienz unterschied sich die Pharmakokinetik von Pasireotid nach Gabe einer Einzeldosis von 0.9 mg subkutan nicht relevant von jener bei Nierengesunden.
• -In Studien zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen erwies sich subkutan injiziertes Pasireotid in materno-toxischen Dosen (entsprechend 10 (Ratte) und 5 (Kaninchen) mg/kg/Tag), die zu einer Exposition (AUC0- 24 h) entsprechend der 106- bzw. 30-fachen Exposition bei der MRHD von Pasireotid LAR führten, als nicht teratogen. Bei Dosen von 10 mg/kg/Tag bei Ratten wurden vermehrt frühe/totale Resorptionen und Gliedmassen in Fehlstellung vorgefunden. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen kam es zu vermehrten Aborten, reduziertem Gewicht der Föten und daraus folgenden Veränderungen des Skeletts. Das reduzierte Gewicht der Föten und die resultierende verzögerte Knochenbildung wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (4. 8-fach höhere Exposition als bei der MRHD für Pasireotid LAR) beobachtet. Bei Ratten zeigte Pasireotid in einer prä- und post-natalen Studie bis zu einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (45-fache MRHD für Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) keine Wirkung auf Wehen und Geburt.
• +In Studien zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen erwies sich subkutan injiziertes Pasireotid in materno-toxischen Dosen (entsprechend 10 (Ratte) und 5 (Kaninchen) mg/kg/Tag), die zu einer Exposition (AUC0- 24 h) entsprechend der 106- bzw. 30-fachen Exposition bei der MRHD von Pasireotid LAR führten, als nicht teratogen. Bei Dosen von 10 mg/kg/Tag bei Ratten wurden vermehrt frühe/totale Resorptionen und Gliedmassen in Fehlstellung vorgefunden. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen kam es zu vermehrten Aborten, reduziertem Gewicht der Föten und daraus folgenden Veränderungen des Skeletts. Das reduzierte Gewicht der Föten und die resultierende verzögerte Knochenbildung wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (4.8-fach höhere Exposition als bei der MRHD für Pasireotid LAR) beobachtet. Bei Ratten zeigte Pasireotid in einer prä- und postnatalen Studie bis zu einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (45-fache MRHD für Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) keine Wirkung auf Wehen und Geburt.
• -Pasireotid-Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (45-mal höher als die geschätzte Tagedosis von Signifor LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) hatten keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher Ratten. Wie aufgrund der Pharmakologie von Pasireotid zu erwarten ist, nahm die Fertilität weiblicher Ratten bei Tagesdosen von 0,1 mg/ kg/Tag (0.5 mal die geschätzte Tageshöchstdosis von Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) ab, wie eine reduzierte Anzahl von Corpora lutea und Implantationsstellen zeigte. Anormale oder ausbleibende Zyklen wurden bei Dosen von 1 mg/kg/ Tag vorgefunden.
• +Pasireotid-Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (45-mal höher als die geschätzte Tagedosis von Signifor LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) hatten keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher Ratten. Wie aufgrund der Pharmakologie von Pasireotid zu erwarten ist, nahm die Fertilität weiblicher Ratten bei Tagesdosen von 0,1 mg/ kg/Tag (0.5mal die geschätzte Tageshöchstdosis von Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) ab, wie eine reduzierte Anzahl von Corpora lutea und Implantationsstellen zeigte. Anormale oder ausbleibende Zyklen wurden bei Dosen von 1 mg/kg/ Tag vorgefunden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Juli 2020
• +Februar 2025