• -Wirkstoff: Pasireotidum (ut Pasireotidi Pamoas)
• -Hilfsstoffe:
• -Durchstechflasche mit Wirkstoff: copoly (dl-lactidum-glycolidum)
• -Fertigspritze mit Lösungsmittel: Mannitol, Natrium-Carmellose, Poloxamer 188, Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension.
• -Pulver: Leicht gelbliches bis gelbliches Pulver in einer Durchstechflasche.
• -Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension: klare, farblose bis leicht gelbe oder leicht braune Lösung in einer Fertigspritze.
• -Jede Durchstechflasche enthält
• -Signifor LAR 10 mg – 10 mg Pasireotid (als Pamoat)
• -Signifor LAR 20 mg – 20 mg Pasireotid (als Pamoat)
• -Signifor LAR 30 mg – 30 mg Pasireotid (als Pamoat)
• -Signifor LAR 40 mg – 40 mg Pasireotid (als Pamoat)
• -Signifor LAR 60 mg – 60 mg Pasireotid (als Pamoat)
• +Wirkstoffe
• +Pasireotidum (ut Pasireotidi Pamoas).
• +Hilfsstoffe
• +Durchstechflasche mit Wirkstoff: Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
• +Fertigspritze mit Lösungsmittel: Mannitol, Natrium-Carmellose entspricht 1.5 mg Natrium Poloxamer 188, Wasser für Injektionszwecke.
• +
• -·Behandlung des Morbus Cushing, wenn alle nicht-medikamentösen Therapiealternativen gemäss geltenden Standards ausgeschöpft sind
• +·Behandlung des Morbus Cushing, wenn alle nicht-medikamentösen Therapiealternativen gemäss geltenden Standards ausgeschöpft sind.
• -Signifor LAR sollte nur von einer geübten medizinischen Fachperson durch tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
• +Signifor LAR sollte nur von einer geübten medizinischen Fachperson verabreicht werden.
• -Bei Auftreten (vermuteter) unerwünschter Wirkungen oder einer Überreaktion auf die Behandlung (IGF-1< untere Grenze des Normbereiches) kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Die Dosis kann dabei in Schritten von 20 mg entweder vorübergehend oder dauerhaft reduziert werden.
• -Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen oder Hinweisen auf einen Hypocortisolismus kann eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung der Behandlung oder das Absetzen von Signifor LAR erfordern.
• -Vorgehen bei vergessener Applikation
• -Wenn eine Dosis Signifor LAR versäumt wurde, so sollte die Injektion so bald wie möglich nachgeholt werden. Die nächste Injektion erfolgt dann wieder nach 4 Wochen (d.h. unter Umständen kann sich der vorgesehene Wochentag der Injektion verändern).
• -Art der Anwendung
• -Signifor LAR muss als tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
• -Die Suspension darf erst unmittelbar vor der Verabreichung zubereitet werden.
• -Bei wiederholten intramuskulären Injektionen sollte die Injektionsstelle zwischen dem linken und rechten Musculus glutaeus alterniert werden (siehe «Sonstige Hinweise»/«Hinweise für die Handhabung»).
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung
• -Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionseinschränkung
• -
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• +Akromegalie: Bei Auftreten (vermuteter) unerwünschter Wirkungen oder einer Überreaktion auf die Behandlung (IGF-1< untere Grenze des Normbereiches) kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Die Dosis kann dabei in Schritten von 20 mg entweder vorübergehend oder dauerhaft reduziert werden.
• +Morbus Cushing: Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen oder Hinweisen auf einen Hypocortisolismus kann eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung der Behandlung oder das Absetzen von Signifor LAR erfordern.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Daten über die Anwendung von Signifor LAR bei Patienten über 65 Jahre sind limitiert. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung notwendig ist.
• +
• -��ltere Patienten
• -Daten über die Anwendung von Signifor bei Patienten über 65 Jahre sind limitiert. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung notwendig ist.
• +Versp��tete Dosisgabe
• +Wenn eine Dosis Signifor LAR versäumt wurde, so sollte die Injektion so bald wie möglich nachgeholt werden. Die nächste Injektion erfolgt dann wieder nach 4 Wochen (d.h. unter Umständen kann sich der vorgesehene Wochentag der Injektion verändern).
• +Art der Anwendung
• +Signifor LAR muss als tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
• +Die Suspension von Signifor LAR darf erst unmittelbar vor der Verabreichung zubereitet werden.
• +Bei wiederholten intramuskulären Injektionen sollte die Injektionsstelle zwischen dem linken und rechten Musculus glutaeus alterniert werden (siehe «Sonstige Hinweise» / «Hinweise für die Handhabung»).
• -Zur Therapie des Morbus Cushing steht Pasireotid sowohl als Signifor® für die zweimal tägliche subkutane Applikation (in Einzeldosen von 300-900µg) als auch als Signifor LAR für die einmal monatliche intramuskuläre Anwendung (in Dosen von 10-40 mg) zur Verfügung. Daten zu einem Wechsel zwischen den beiden Darreichungsformen liegen nicht vor. Wird die Therapie von Pasireotid s.c. auf Pasireotid i.m. (oder umgekehrt) umgestellt, so sollte der Patient in den ersten 2-3 Monaten besonders sorgfältig bezüglich seines Ansprechens auf die Therapie sowie bezüglich einer möglichen Verschlechterung des Glucosestoffwechsels überwacht werden.
• +Zur Therapie des Morbus Cushing steht Pasireotid sowohl als Signifor® für die zweimal tägliche subkutane Applikation (in Einzeldosen von 300-900 µg) als auch als Signifor LAR für die einmal monatliche intramuskuläre Anwendung (in Dosen von 10-40 mg) zur Verfügung. Daten zu einem Wechsel zwischen den beiden Darreichungsformen liegen nicht vor. Wird die Therapie von Pasireotid s.c. auf Pasireotid i.m. (oder umgekehrt) umgestellt, so sollte der Patient in den ersten 2-3 Monaten besonders sorgfältig bezüglich seines Ansprechens auf die Therapie sowie bezüglich einer möglichen Verschlechterung des Glucosestoffwechsels überwacht werden.
• -Unter Behandlung mit Pasireotid werden häufig vorübergehende, leichte Erhöhungen der Aminotransferasen beobachtet. In einigen Fällen wurde eine gleichzeitige Erhöhung der ALT auf mehr als 3× ULN (Upper Limit Normal = obere Grenze des Normbereichs) und der Bilirubin-Werte auf mehr als 2× ULN beobachtet.
• +Unter Behandlung mit Pasireotid werden häufig vorübergehende, leichte Erhöhungen der Aminotransferasen beobachtet. In einigen Fällen wurde eine gleichzeitige Erhöhung der ALT auf mehr als 3x ULN (Upper Limit Normal = obere Grenze des Normbereichs) und der Bilirubin-Werte auf mehr als 2x ULN beobachtet.
• -·bei anhaltender Erhöhung von AST oder ALT auf ≥5× ULN
• -·bei Anstieg von ALT oder AST auf Werte ≥3× ULN und gleichzeitiger Bilirubin-Erhöhung auf ≥2× ULN
• -Die Behandlung sollte nicht wieder aufgenommen werden, wenn der Verdacht besteht, dass die Leberfunktionsstörungen mit Signifor LAR in Zusammenhang stehen.
• +·bei anhaltender Erhöhung von AST oder ALT auf ≥5x ULN
• +·bei Anstieg von ALT oder AST auf Werte ≥3x ULN und gleichzeitiger Bilirubin-Erhöhung auf ≥2x ULN
• +Die Behandlung sollte nicht wiederaufgenommen werden, wenn der Verdacht besteht, dass die Leberfunktionsstörungen mit Signifor LAR in Zusammenhang stehen.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Pasireotid
• -Der Einfluss eines P-gp-Inhibitors auf die Pharmakokinetik von Pasireotid, verabreicht als Signifor s.c.-Injektion, wurde bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil untersucht. Es wurde keine Veränderung der Rate oder des Ausmasses der Pasireotid-Bioverfügbarkeit festgestellt.
• -Einfluss von Pasireotid auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Signifor mit antiarrhythmischen Arzneimitteln oder Wirkstoffen, welche das QT-Intervall verlängern könnten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wirkung von Signifor LAR auf andere Arzneimittel
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Signifor mit antiarrhythmischen Arzneimitteln oder Wirkstoffen, welche das QT-Intervall verlängern könnten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Signifor LAR
• +Der Einfluss eines P-gp-Inhibitors auf die Pharmakokinetik von Pasireotid, verabreicht als Signifor s.c.-Injektion, wurde bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil untersucht. Es wurde keine Veränderung der Rate oder des Ausmasses der Pasireotid-Bioverfügbarkeit festgestellt.
• -Häufig: Anämie.
• +Häufig: Anämie
• -Häufig: Nebennierenrinden-Insuffizienz**, Cortisol im Serum reduziert.
• +Häufig: Nebennierenrinden-Insuffizienz**, Cortisol im Serum reduziert
• -Sehr häufig: Hyperglykämie (28-33%, Diabetes mellitus (19-26%).
• -Häufig: beeinträchtigte Glukosetoleranz, erhöhtes HbA1c, verminderter Appetit., Blutglukose erhöht.
• +Sehr häufig: Hyperglykämie (28-33%, Diabetes mellitus (19-26%)
• +Häufig: beeinträchtigte Glukosetoleranz, erhöhtes HbA1c, verminderter Appetit, Blutglukose erhöht
• -Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• +Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen
• -Häufig: Sinusbradykardie***; QT-Verlängerung.
• +Häufig: Sinusbradykardie***; QT-Verlängerung
• -Sehr häufig: Diarrhoe (11-33%), Bauchschmerzen (5-13%).
• -Häufig: Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen, Lipase erhöht, Serumamylase erhöht.
• -Leber- und Galleerkrankungen ****
• -Sehr häufig: Cholelithiasis (10-31%).
• -Häufig: Cholezystitis, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht.
• +Sehr häufig: Diarrhoe (11-33%), Bauchschmerzen (5-13%)
• +Häufig: Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen, Lipase erhöht, Serumamylase erhöht
• +Leber- und Galleerkrankungen****
• +Sehr häufig: Cholelithiasis (10-31%)
• +Häufig: Cholezystitis, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht
• -Sehr häufig: Alopezie (2-16%).
• +Sehr häufig: Alopezie (2-16%)
• -Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.
• +Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
• -Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Induration, Beschwerden, Hämatom, Pruritus, Schwellung), Müdigkeit.
• +Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Induration, Beschwerden, Hämatom, Pruritus, Schwellung), Müdigkeit
• -Häufig: Anämie.
• -Gelegentlich: Verlängerung der Prothrombinzeit.
• +Häufig: Anämie
• +Gelegentlich: Verlängerung der Prothrombinzeit
• -Häufig: Nebennierenrinden-Insuffizienz.
• +Häufig: Nebennierenrinden-Insuffizienz
• -Sehr häufig: Hyperglykämie (47%, Diabetes melllitus (21%).
• -Häufig: reduzierter Appetit, Erhöhung des HbA1c, eingeschränkte Glukosetoleranz.
• +Sehr häufig: Hyperglykämie (47%, Diabetes melllitus (21%)
• +Häufig: reduzierter Appetit, Erhöhung des HbA1c, eingeschränkte Glukosetoleranz
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
• +Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel
• -Häufig: (Sinus-)Bradykardie.
• -Gelegentlich: QT-Verlängerung.
• +Häufig: (Sinus-)Bradykardie
• +Gelegentlich: QT-Verlängerung
• -Sehr häufig: Diarrhoe (32%), Übelkeit (15%), Bauchschmerzen (14%).
• -Häufig: Erbrechen, Erhöhung der Lipase.
• -Gelegentlich: Erhöhung der Amylase.
• +Sehr häufig: Diarrhoe (32%), Übelkeit (15%), Bauchschmerzen (14%)
• +Häufig: Erbrechen, Erhöhung der Lipase
• +Gelegentlich: Erhöhung der Amylase
• -Sehr häufig: Cholelithiasis (31%).
• -Häufig: Erhöhung von Gamma-GT, ALT oder AST; Cholestase, (akute oder chronische) Cholezystitis.
• +Sehr häufig: Cholelithiasis (31%)
• +Häufig: Erhöhung von Gamma-GT, ALT oder AST; Cholestase, (akute oder chronische) Cholezystitis
• -Sehr häufig: Müdigkeit (14%).
• -Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle (z.B. Schmerzen).
• +Sehr häufig: Müdigkeit (14%)
• +Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle (z.B. Schmerzen)
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Im Falle einer Überdosierung ist mit dem vermehrten Auftreten der unter «unerwünschte Wirkungen» genannten Symptome und Laborveränderungen zu rechnen. In klinischen Studien wurden bei gesunden Probanden Dosen bis zu 2.1 mg zweimal täglich verabreicht; dabei wurde vor allem über Diarrhoe berichtet. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, entsprechend dem klinischen Status des Patienten eine geeignete supportive Behandlung einzuleiten, bis die Symptome verschwunden sind.
• +Anzeichen und Symptome
• +Im Falle einer Überdosierung ist mit dem vermehrten Auftreten der unter «unerwünschte Wirkungen» genannten Symptome und Laborveränderungen zu rechnen. In klinischen Studien wurden bei gesunden Probanden Dosen bis zu 2.1 mg zweimal täglich verabreicht; dabei wurde vor allem über Diarrhoe berichtet.
• +Behandlung
• +Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, entsprechend dem klinischen Status des Patienten eine geeignete supportive Behandlung einzuleiten, bis die Symptome verschwunden sind.
• -ATC-Code: H01CB05
• +ATC-Code
• +H01CB05
• -Pharmakodynamische Eigenschaften
• +Pharmakodynamik
• -In einer Studie an vorbehandelten, unzureichend kontrollierten Akromegalie-Patienten (definiert als Patienten mit einer mittleren GH-Konzentration auf einem 5-Punkte-Profil über eine Dauer von 2 Stunden von >2.5 Mikrogramm/l und einem geschlechts- und altersangepassten IGF-1>1.3× der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN); die Patienten mussten während mindestens 6 Monaten vor der Randomisierung mit der maximal indizierten Dosis von Sandostatin LAR (30 mg) oder Lanreotid ATG (120 mg) behandelt worden sein) wurde entweder Pasireotid 40 mg (n=65) oder 60 mg (n=65) oder die vorhergehende Medikation (n=68) verabreicht. Zwei Drittel der Patienten hatten eine Operation hinter sich. Der mittlere Ausgangswert des GH betrug 17.6 Mikrogramm/l, 12.1 Mikrogramm/l bzw. 9.5 Mikrogramm/l in der Gruppe mit 40 mg, jener mit 60 mg und der aktiven Kontrollgruppe. Die mittleren IGF-1-Werte lagen zu Studienbeginn bei 2.6, 2.8 bzw. 2.9× ULN.
• -Der Anteil der Patienten, die eine biochemische Kontrolle in Woche 24 erreichten, belief sich auf 15.4% (p = 0.006) bzw. 20.0% (p- <0.0001) für intramuskuläres Pasireotid 40 mg bzw. 60 mg im Vergleich zu 0% im Kontrollarm (Octreotid LAR , Lanreotid ATG).
• +In einer Studie an vorbehandelten, unzureichend kontrollierten Akromegalie-Patienten (definiert als Patienten mit einer mittleren GH-Konzentration auf einem 5-Punkte-Profil über eine Dauer von 2 Stunden von >2.5 Mikrogramm/l und einem geschlechts- und altersangepassten IGF-1>1.3 x der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN); die Patienten mussten während mindestens 6 Monaten vor der Randomisierung mit der maximal indizierten Dosis von Sandostatin LAR (30 mg) oder Lanreotid ATG (120 mg) behandelt worden sein) wurde entweder Pasireotid 40 mg (n=65) oder 60 mg (n=65) oder die vorhergehende Medikation (n=68) verabreicht. Zwei Drittel der Patienten hatten eine Operation hinter sich. Der mittlere Ausgangswert des GH betrug 17.6 Mikrogramm/l, 12.1 Mikrogramm/l bzw. 9.5 Mikrogramm/l in der Gruppe mit 40 mg, jener mit 60 mg und der aktiven Kontrollgruppe. Die mittleren IGF-1-Werte lagen zu Studienbeginn bei 2.6, 2.8 bzw. 2.9 x ULN.
• +Der Anteil der Patienten, die eine biochemische Kontrolle in Woche 24 erreichten, belief sich auf 15.4% (p = 0.006) bzw. 20.0% (p- <0.0001) für intramuskuläres Pasireotid 40 mg bzw. 60 mg im Vergleich zu 0% im Kontrollarm (Octreotid LAR, Lanreotid ATG).
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Signifor LAR wurden in einer multizentrischen, doppelblinden, 1:1 randomisierten Phase III-Studie untersucht an n=150 Patienten mit nach Adenomresektion persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing sowie Patienten, für welche eine Hypophysen-Operation nicht in Frage kam. Eingeschlossen wurden Patienten, welche ein mittleres freies 24-Stunden-Cortisol im Urin (mUFC) zwischen ≥1.5 und ≤5× ULN aufwiesen. Die Patienten wurden über 12 Monate behandelt und erhielten zunächst entweder 10 mg oder 30 mg Signifor LAR i.m. alle 28 Tage.
• -Nach vier Monaten Behandlung erhielten Patienten mit einem durchschnittlichen UFC ≤1,5× ULN weiterhin die Dosis, zu der sie randomisiert worden waren. Bei Patienten, bei welchen das durchschnittliche UFC nach 4 Monaten bei >1,5× ULN lag, wurde die Dosis von 10 mg auf 30 mg bzw. von 30 mg auf 40 mg erhöht. Falls das UFC weiterhin bei >1× ULN lag, konnte nach 7 und 9 Monaten eine weitere Dosissteigerung erfolgen, wobei die Maximaldosis mit 40 mg festgelegt war. Im Falle einer Unverträglichkeit konnte die Dosierung jederzeit nach unten angepasst werden, wobei die minimal mögliche Dosis bei 5 mg lag.
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Signifor LAR wurden in einer multizentrischen, doppelblinden, 1:1 randomisierten Phase III-Studie untersucht an n=150 Patienten mit nach Adenomresektion persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing sowie Patienten, für welche eine Hypophysen-Operation nicht in Frage kam. Eingeschlossen wurden Patienten, welche ein mittleres freies 24-Stunden-Cortisol im Urin (mUFC) zwischen ≥1.5 und ≤5x ULN aufwiesen. Die Patienten wurden über 12 Monate behandelt und erhielten zunächst entweder 10 mg oder 30 mg Signifor LAR i.m. alle 28 Tage.
• +Nach vier Monaten Behandlung erhielten Patienten mit einem durchschnittlichen UFC ≤1,5 x ULN weiterhin die Dosis, zu der sie randomisiert worden waren. Bei Patienten, bei welchen das durchschnittliche UFC nach 4 Monaten bei >1,5 x ULN lag, wurde die Dosis von 10 mg auf 30 mg bzw. von 30 mg auf 40 mg erhöht. Falls das UFC weiterhin bei >1x ULN lag, konnte nach 7 und 9 Monaten eine weitere Dosissteigerung erfolgen, wobei die Maximaldosis mit 40 mg festgelegt war. Im Falle einer Unverträglichkeit konnte die Dosierung jederzeit nach unten angepasst werden, wobei die minimal mögliche Dosis bei 5 mg lag.
• -Haupt-Sekundärendpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 7 Monaten mUFC-Responder waren und bei denen bis zu diesem Zeitpunkt keine Dosiserhöhung erfolgt war. Weitere Sekundärendpunkte waren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten in 24-Stunden-UFC-Test, Plasma-ACTH, Serumcortisolspiegel und klinischen Symptomen des Morbus Cushing sowie gesundheitsbezogene Lebensqualität (gemäss SF-12v2 und CushingQoL). Als Kriterium für die Wirksamkeit war definiert, dass die unter Grenze des 95%-Konfidenzintervalles für die Responserate bei >15% liegen müsste. Dieses Kriterium wurde in beiden Dosisgruppen erfüllt. In der 10 mg-Gruppe lag die Ansprechrate nach 7 Monaten bei 41. 9% (95% KI: 30.5-53.9%), in der 30 mg-Gruppe bei 40.8% (95% KI: 29.7-52.7%). Die Reduktion des UFC blieb über den gesamten Behandlungszeitraum erhalten. Anhand des durchschnittlichen Baseline-UFC wurden zwei Strata unterschieden: Bei Patienten mit einem UFC zwischen 1.5 und 2× ULN lag die Ansprechrate in beiden Dosisgruppen bei 52% (95%-KI 31-72%). Bei Patienten mit einem UFC >2× ULN war die Ansprechrate hingegen 37% in der 10 mg-Gruppe (95%-KI 23-52%) und 35% in der 30 mg-Gruppe (95%-KI 22-50%).
• +Haupt-Sekundärendpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 7 Monaten mUFC-Responder waren und bei denen bis zu diesem Zeitpunkt keine Dosiserhöhung erfolgt war. Weitere Sekundärendpunkte waren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten in 24-Stunden-UFC-Test, Plasma-ACTH, Serumcortisolspiegel und klinischen Symptomen des Morbus Cushing sowie gesundheitsbezogene Lebensqualität (gemäss SF-12v2 und CushingQoL). Als Kriterium für die Wirksamkeit war definiert, dass die unter Grenze des 95%-Konfidenzintervalles für die Responserate bei >15% liegen müsste. Dieses Kriterium wurde in beiden Dosisgruppen erfüllt. In der 10 mg-Gruppe lag die Ansprechrate nach 7 Monaten bei 41.9% (95% KI: 30.5-53.9%), in der 30 mg-Gruppe bei 40.8% (95% KI: 29.7-52.7%). Die Reduktion des UFC blieb über den gesamten Behandlungszeitraum erhalten. Anhand des durchschnittlichen Baseline-UFC wurden zwei Strata unterschieden: Bei Patienten mit einem UFC zwischen 1.5 und 2xULN lag die Ansprechrate in beiden Dosisgruppen bei 52% (95%-KI 31-72%). Bei Patienten mit einem UFC >2xULN war die Ansprechrate hingegen 37% in der 10 mg-Gruppe (95%-KI 23-52%) und 35% in der 30 mg-Gruppe (95%-KI 22-50%).
• -Pasireotid wird hauptsächlich unverändert über die Galle eliminiert und nur in geringem Ausmass über die Niere. Die Clearance beträgt 4.5–8.5 l/h, die Eliminationshalbwertszeit liegt bei ungefähr 16 Tagen. 55,9 ± 6,63% des radioaktiv markierten Pasireotids wurden während der ersten 10 Tage nach Applikation aufgefunden, wovon 48,3 ± 8,16% der Radioaktivität in den Faezes und 7,63 ± 2,03% im Urin gemessen wurden.
• +Pasireotid wird hauptsächlich unverändert über die Galle eliminiert und nur in geringem Ausmass über die Niere. Die Clearance beträgt 4.5 – 8.5 l/h, die Eliminationshalbwertszeit liegt bei ungefähr 16 Tagen. 55,9 ± 6,63% des radioaktiv markierten Pasireotids wurden während der ersten 10 Tage nach Applikation aufgefunden, wovon 48,3 ± 8,16% der Radioaktivität in den Faezes und 7,63 ± 2,03% im Urin gemessen wurden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Pasireotid wurde in dieser Altersgruppe nicht untersucht.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit moderater bis schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B und C) fand sich nach einer subkutanen Einzeldosis von Pasireotid eine signifikant erhöhte Exposition im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. In den Gruppen mit moderater bis schwerer Leberinsuffizienz waren die AUCinf um 60% bzw. 79% und die Cmax um 67% bzw. 69% erhöht sowie die CL/F um 37% bzw. 44% reduziert im Vergleich zur Kontrollgruppe.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +In einer Studie an Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion sowie mit terminaler Niereninsuffizienz unterschied sich die Pharmakokinetik von Pasireotid nach Gabe einer Einzeldosis von 0.9 mg subkutan nicht relevant von jener bei Nierengesunden.
• -Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung
• -In einer Studie an Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion sowie mit terminaler Niereninsuffizienz unterschied sich die Pharmakokinetik von Pasireotid nach Gabe einer Einzeldosis von 0.9 mg subkutan nicht relevant von jener bei Nierengesunden.
• -Patienten mit Leberfunktionseinschränkungen
• -Bei Patienten mit moderater bis schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B und C) fand sich nach einer subkutanen Einzeldosis von Pasireotid eine signifikant erhöhte Exposition im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. In den Gruppen mit moderater bis schwerer Leberinsuffizienz waren die AUCinf um 60% bzw. 79% und die Cmax um 67% bzw. 69% erhöht sowie die CL/F um 37% bzw. 44% reduziert im Vergleich zur Kontrollgruppe.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik von Pasireotid wurde in dieser Altersgruppe nicht untersucht.
• +Sicherheitspharmakologie
• +Mutagenität
• +Karzinogenität
• +Reproduktionstoxizität
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -d Eine Sicherheitsinjektionsnadel (20G × 1.5")
• +d Eine Sicherheitsinjektionsnadel (20G x 1.5")
• -Mai 2018.
• +Februar 2020.