• -Wirkstoff: Pasireotidum (ut Pasireotidi Pamoas).
• +Wirkstoff: Pasireotidum (ut Pasireotidi Pamoas)
• -Durchstechflasche mit Wirkstoff: copoly (dl-lactidum-glycolidum).
• +Durchstechflasche mit Wirkstoff: copoly (dl-lactidum-glycolidum)
• -Signifor LAR 20 mg - 20 mg Pasireotid (als Pamoat).
• -Signifor LAR 40 mg - 40 mg Pasireotid (als Pamoat).
• -Signifor LAR 60 mg - 60 mg Pasireotid (als Pamoat).
• +Signifor LAR 10 mg – 10 mg Pasireotid (als Pamoat)
• +Signifor LAR 20 mg – 20 mg Pasireotid (als Pamoat)
• +Signifor LAR 30 mg – 30 mg Pasireotid (als Pamoat)
• +Signifor LAR 40 mg – 40 mg Pasireotid (als Pamoat)
• +Signifor LAR 60 mg – 60 mg Pasireotid (als Pamoat)
• -Signifor LAR ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit Akromegalie, bei denen eine chirurgische Behandlung oder Radiotherapie ungeeignet oder nicht wirksam ist und/oder andere medizinische Therapien nicht den gewünschten Behandlungserfolg erzielt haben.
• +·Behandlung der Akromegalie bei Patienten, bei denen eine chirurgische Behandlung oder Radiotherapie ungeeignet oder nicht wirksam ist und/oder andere medizinische Therapien nicht den gewünschten Behandlungserfolg erzielt haben.
• +·Behandlung des Morbus Cushing, wenn alle nicht-medikamentösen Therapiealternativen gemäss geltenden Standards ausgeschöpft sind
• +
• -Signifor LAR sollte nur von einer geübten medizinischen Fachperson verabreicht werden.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Signifor LAR beträgt 40 mg alle 4 Wochen als tiefe intramuskuläre Injektion.
• -Die Dosis kann auf maximal 60 mg erhöht werden bei Patienten, deren GH- und/oder IGF-1-Spiegel nach 3 Monaten Behandlung mit Signifor LAR 40 mg noch nicht vollständig unter Kontrolle sind.
• -Das Management von vermuteten unerwünschten Wirkungen oder einer Überreaktion auf die Behandlung (IGF-1< untere Grenze des Normbereiches) kann eine Dosisreduktion von Signifor LAR erforderlich machen. Die Dosis kann entweder vorübergehend oder dauerhaft in Schritten von 20 mg reduziert werden.
• -
• +Signifor LAR sollte nur von einer geübten medizinischen Fachperson durch tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
• +Akromegalie
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Signifor LAR beträgt 40 mg alle 4 Wochen.
• +Bei Patienten, deren GH- und/oder IGF-1-Spiegel nach 3 Monaten Behandlung mit Signifor LAR 40 mg noch nicht vollständig unter Kontrolle sind, kann die Dosis auf maximal 60 mg erhöht werden.
• +Bei Auftreten (vermuteter) unerwünschter Wirkungen oder einer Überreaktion auf die Behandlung (IGF-1< untere Grenze des Normbereiches) kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Die Dosis kann dabei in Schritten von 20 mg entweder vorübergehend oder dauerhaft reduziert werden.
• +Morbus Cushing
• +Anwendung bei Patienten, welche bisher nicht mit Pasireotid behandelt wurden
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Signifor LAR zur Behandlung des Morbus Cushing beträgt 10 mg alle 4 Wochen (28 Tage). Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis in Schritten von 10 mg bis auf maximal 40 mg alle 28 Tage gesteigert werden.
• +Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen oder Hinweisen auf einen Hypocortisolismus kann eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung der Behandlung oder das Absetzen von Signifor LAR erfordern.
• +Wechsel von subkutan appliziertem Pasireotid
• +Zu einem Wechsel von subkutan appliziertem Pasireotid auf Signifor LAR bzw. umgekehrt liegen keine Daten vor. Da Signifor (s.c.) und Signifor LAR nicht bioäquivalent sind, können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Maximaldosis liegt auch in diesem Fall bei 40 mg alle 28 Tage.
• +Vorgehen bei vergessener Applikation
• +
• -Die Suspension von Signifor LAR darf erst unmittelbar vor der Verabreichung zubereitet werden.
• +Die Suspension darf erst unmittelbar vor der Verabreichung zubereitet werden.
• -Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit mittelschwer beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 20 mg alle 4 Wochen, die empfohlene Höchstdosis 40 mg alle 4 Wochen (siehe «Pharmakokinetik»). Signifor LAR sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) ist Signifor LAR kontraindiziert.
• +Moderate Leberinsuffizienz (Child Pugh B):
• +Akromegalie: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg alle 4 Wochen, die Maximaldosis 40 mg alle 4 Wochen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Morbus-Cushing: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg alle 4 Wochen, die Maximaldosis 20 mg alle 4 Wochen (s. «Pharmakokinetik»).
• +Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Signifor sollten nur von Ärzten durchgeführt werden, welche Erfahrung in der Therapie dieser Krankheitsbilder besitzen.
• +Zur Therapie des Morbus Cushing steht Pasireotid sowohl als Signifor® für die zweimal tägliche subkutane Applikation (in Einzeldosen von 300-900µg) als auch als Signifor LAR für die einmal monatliche intramuskuläre Anwendung (in Dosen von 10-40 mg) zur Verfügung. Daten zu einem Wechsel zwischen den beiden Darreichungsformen liegen nicht vor. Wird die Therapie von Pasireotid s.c. auf Pasireotid i.m. (oder umgekehrt) umgestellt, so sollte der Patient in den ersten 2-3 Monaten besonders sorgfältig bezüglich seines Ansprechens auf die Therapie sowie bezüglich einer möglichen Verschlechterung des Glucosestoffwechsels überwacht werden.
• +Hypocortisolismus
• +Die Behandlung mit Signifor führt zu einer schnellen Unterdrückung der Sekretion von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon). Eine schnelle Unterdrückung von ACTH kann zu einem vorübergehenden Hypocortisolismus führen mit den Symptomen Schwäche, Ermüdung, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyponatriämie oder Hypoglykämie bis hin zur akuten Nebennierenrindeninsuffizienz. In den Studien bei Morbus Cushing wurden Fälle eines Hypocortisolismus insbesondere während der ersten beiden Behandlungsmonate berichtet. Die Patienten sollten daher regelmässig überwacht und über mögliche Symptome eines Hypocortisolismus informiert werden. Falls sich ein Hypocortisolismus manifestiert, kann eine Dosisreduktion bzw. ein Unterbruch oder Abbruch der Therapie mit Signifor LAR und/oder eine temporäre Glukokortikoid-Substitution oder erforderlich sein.
• -Unter Behandlung mit Pasireotid ist mit Veränderungen der Glukoseregulation zu rechnen. Hyperglykämien, erhöhter Nüchternblutzucker und ein Anstieg des HbA1c sowie weniger häufig Hypoglykämien, wurden in klinischen Studien beobachtet. Frequenz und Schweregrad von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Hyperglykämie waren in den zwei pivotalen Studien bei Patienten mit Akromegalie unter intramuskulär verabreichtem Pasireotid höher als unter dem aktiven Komparator.
• -Das Auftreten einer Hyperglykämie ist mit einer verminderten Ausschüttung von Insulin und Inkretinhormonen (d.h. Glukagon-ähnliches Peptid-1 [GLP-1] und Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Bei prädiabetischer Stoffwechsellage oder manifestem Diabetes mellitus ist der Grad der Glucosedysregulation ausgeprägter.
• -Für weitere Informationen siehe Rubrik «unerwünschte Wirkungen».
• -Der Blutzuckerstatus (Nüchternglukose und HbA1c) sollte vor Behandlungsbeginn abgeklärt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden. Eine Selbstmessunng der Blutglukose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels sollte während der ersten drei Behandlungsmonate wöchentlich, danach periodisch in klinisch angemessenen Intervallen sowie wöchentlich während der ersten vier bis sechs Wochen nach einer Dosissteigerung erfolgen. Der Nüchternblutzucker sollte bis drei Wochen, das HbA1c bis drei Monate nach Ende der Behandlung überwacht werden.
• -Falls eine Hyperglykämie auftritt, ist die prompte Einleitung oder Anpassung einer Therapie der Hyperglykämie mit Inkretinen, Insulinsecretagoga und/oder Insulin angezeigt. Akromegaliepatienten, die eine Hyperglykämie entwickelten, schienen im Allgemeinen auf antidiabetische Therapien anzusprechen.
• -Falls die Hyperglykämie trotz geeigneten medizinischen Massnahmen nicht kontrolliert werden kann, soll die Pasireotid-Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden. Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie (definiert als HbA1c Werte >8% unter antidiabetischer Behandlung) haben ein grösseres Risiko, eine schwere Hyperglykämie und dazugehörige Komplikationen zu entwickeln (z.B. Ketoacidose). Bei Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie sollten Überwachung und Management des Diabetes vor und während der Behandlung intensiviert werden.
• -Kardiovaskuläre Ereignisse
• -Unter der Behandlung mit Pasireotid wurden Bradykardien beobachtet. Patienten mit Herzerkrankungen und/oder Risikofaktoren für eine Bradykardie müssen sorgfältig überwacht werden. Hierzu gehören: klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese, Mobitz Typ II-Block, Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), Z.n. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern in der Anamnese. Dosisanpassungen von Arzneimitteln wie Betablockern, Kalziumkanalblockern oder Substanzen, die das Elektrolyt-Gleichgewicht kontrollieren, können nötig sein.
• -In zwei Studien an gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass Pasireotid das QT-Intervall im EKG verlängert (siehe auch Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Phase-III-Studien bei Akromegaliepatienten wiesen zwischen Signifor LAR und den Somatostatin-Analoga, die als aktive Komparatoren eingesetzt wurden, keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich einer QT-Verlängerung auf. Alle QT-bezogenen Ereignisse waren ohne therapeutische Intervention spontan reversibel.
• -«Torsade de pointes»-Episoden wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien in anderen Patientenpopulationen.
• -Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls soll Pasireotid mit Vorsicht angewendet werden, so z.B. bei:
• -·kongenitalem Long-QT-Syndrom
• -·klinisch signifikanter Herzerkrankung, wie kürzlichem Myokardinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch signifikanter Bradykardie
• -·Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Substanzen einnehmen, die dafür bekannt sind, dass sie zu einer QT-Verlängerung führen
• -·Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie
• -Vor Beginn der Behandlung mit Signifor LAR wird empfohlen, ein EKG als Ausgangsbefund zu erstellen. 21 Tage nach Therapiebeginn und immer, wenn es klinisch angebracht ist, ist die Überwachung hinsichtlich eines möglichen Einflusses auf das QTc-Intervall ratsam.
• -Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie müssen vor der Behandlung mit Signifor LAR korrigiert werden und sollten während der Therapie periodisch überwacht werden.
• +Unter Behandlung mit Pasireotid ist mit Veränderungen der Glukoseregulation zu rechnen. Erhöhter Nüchternblutzucker, Hyperglykämien und ein Anstieg des HbA1c sowie weniger häufig Hypoglykämien wurden in klinischen Studien sowohl bei Morbus Cushing als auch bei Akromegalie beobachtet, und bei bis zu 5% der Patienten wurde die Studie aus diesem Grund abgebrochen. Das Auftreten einer Hyperglykämie ist mit einer verminderten Ausschüttung von Insulin und Inkretinhormonen (d.h. Glukagon-ähnliches Peptid-1 [GLP-1] und Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Bei prädiabetischer Stoffwechsellage oder manifestem Diabetes mellitus ist der Grad der Glucosedysregulation ausgeprägter. Ein Anstieg von Nüchternglukose und HbA1c wurde dabei insbesondere während der ersten Behandlungsmonate beobachtet, danach kam es zu keinem weiteren Anstieg.
• +Der Blutzuckerstatus (Nüchternglukose und HbA1c) sollte vor Behandlungsbeginn abgeklärt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden. Eine Selbstmessung der Blutglukose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels sollte während der ersten 2-3 Behandlungsmonate wöchentlich, danach periodisch in klinisch angemessenen Intervallen sowie wöchentlich während der ersten vier bis sechs Wochen nach einer Dosissteigerung erfolgen.
• +Nach Absetzen von Pasireotid sinken Nüchternglukose und HbA1c üblicherweise ab, können jedoch gegenüber den Ausgangswerten erhöht bleiben. Der Nüchternblutzucker sollte daher bis drei Wochen, das HbA1c bis drei Monate nach Ende der Behandlung überwacht werden.
• +Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie (definiert als HbA1c >8% unter antidiabetischer Behandlung) haben ein höheres Risiko, eine schwere Hyperglykämie und dazugehörige Komplikationen (z.B. Ketoacidose) zu entwickeln. Bei Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie sollten daher Überwachung und Management des Diabetes vor und während der Behandlung intensiviert werden.
• +Falls eine Hyperglykämie auftritt, ist die prompte Einleitung oder Anpassung einer Therapie der Hyperglykämie mit Inkretinen, Insulinsecretagoga und/oder Insulin angezeigt. Falls die Hyperglykämie trotz geeigneter medizinischer Massnahmen nicht kontrolliert werden kann, soll die Pasireotid-Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden.
• +In den beiden pivotalen Studien bei Akromegalie waren Frequenz und Schweregrad von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Hyperglykämie unter intramuskulär verabreichtem Pasireotid höher als unter dem aktiven Komparator. Akromegaliepatienten, die eine Hyperglykämie entwickelten, schienen im Allgemeinen auf eine antidiabetische Therapie anzusprechen.
• -Unter der Behandlung mit Pasireotid werden häufig vorübergehende, leichte Erhöhungen der Aminotransferasen beobachtet. In einigen Fällen wurde eine gleichzeitige Erhöhung der ALT (Alaninaminotransferase) auf mehr als 3× ULN (Upper Limit Normal = obere Grenze des Normbereichs) und der Bilirubin-Werte auf mehr als 2× ULN beobachtet.
• -Eine Kontrolle der Leberfunktion wird vor Beginn der Behandlung mit Signifor LAR, nach den ersten 2 bis 3 Behandlungswochen und anschliessend monatlich während 3 Behandlungsmonaten empfohlen. Danach sollte die Leberfunktion jeweils dann geprüft werden, wenn es klinisch erforderlich scheint.
• -Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen sollten häufige Leberfunktionstests durchgeführt werden, bis die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn wieder erreicht sind.
• +Unter Behandlung mit Pasireotid werden häufig vorübergehende, leichte Erhöhungen der Aminotransferasen beobachtet. In einigen Fällen wurde eine gleichzeitige Erhöhung der ALT auf mehr als 3× ULN (Upper Limit Normal = obere Grenze des Normbereichs) und der Bilirubin-Werte auf mehr als 2× ULN beobachtet.
• +Eine Kontrolle der Leberfunktion wird vor Beginn der Behandlung mit Signifor LAR, nach den ersten 2-3 Behandlungswochen und anschliessend monatlich während 3 Behandlungsmonaten empfohlen. Danach sollte die Leberfunktion jeweils dann überprüft werden, wenn dies klinisch erforderlich scheint.
• +Bei Patienten mit erhöhten Transaminaseen sollten diese durch eine zweite Leberfunktionsanalyse bestätigt werden. Bei diesen Patienten sollte – ggf. auch nach Absetzen von Signifor LAR – die Leberfunktion häufig kontrolliert werden, bis die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn wieder erreicht sind.
• -·bei anhaltender Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST) oder der ALT auf ≥5× ULN
• +·bei anhaltender Erhöhung von AST oder ALT auf ≥5× ULN
• -Nach einem Abbruch der Therapie sollten die Patienten bis zur Wiedererstellung der Leberfunktion überwacht werden. Die Behandlung sollte nicht wieder aufgenommen werden, wenn der Verdacht besteht, dass die Leberfunktionsstörungen mit Signifor LAR in Zusammenhang stehen.
• +Die Behandlung sollte nicht wieder aufgenommen werden, wenn der Verdacht besteht, dass die Leberfunktionsstörungen mit Signifor LAR in Zusammenhang stehen.
• -Eine Cholelithiasis ist eine bekannte unerwünschte Wirkung bei der Langzeit-Behandlung mit Somatostatin-Analoga und wurde in klinischen Studien mit Pasireotid häufig beobachtet. Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Signifor LAR und anschliessend in 6- bis 12-monatigen Intervallen eine Sonographie der Gallenblase durchzuführen. Eine Cholelithiasis bei mit Signifor LAR behandelten Patienten ist weitgehend asymptomatisch; symptomatische Konkremente sollten entsprechend gängiger klinischer Praxis behandelt werden.
• +Eine Cholelithiasis ist eine bekannte unerwünschte Wirkung bei der Langzeit-Behandlung mit Somatostatin-Analoga und wurde in klinischen Studien mit Pasireotid häufig beobachtet. Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Signifor LAR und anschliessend in 6- 12monatigen Intervallen eine Sonographie der Gallenblase durchzuführen. Eine Cholelithiasis bei mit Signifor LAR behandelten Patienten ist weitgehend asymptomatisch; symptomatische Konkremente sollten entsprechend gängiger klinischer Praxis behandelt werden.
• +Kardiovaskuläre Ereignisse
• +Unter Behandlung mit Pasireotid wurden Bradykardien beobachtet. Patienten mit Herzerkrankungen und/oder Risikofaktoren für eine Bradykardie müssen sorgfältig überwacht werden. Hierzu gehören: klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese, Mobitz Typ II-Block, Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), Z.n. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern in der Anamnese. Dosisanpassungen von Arzneimitteln wie Betablockern, Kalziumkanalblockern oder Substanzen, die das Elektrolyt-Gleichgewicht kontrollieren, können erforderlich sein.
• +In zwei Studien an gesunden Probanden zeigte sich unter Pasireotid eine Verlängerung des QT-Intervalls im EKG (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Die klinische Bedeutung dieser Verlängerung ist unbekannt. Bei 2 von 201 Patienten wurde eine QTcF von >500 ms gemessen. Diese Episoden waren sporadisch, traten ein einziges Mal auf und blieben ohne klinische Konsequenzen. Torsade de pointes wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien an Patienten mit Morbus Cushing oder Akromegalie.
• +Die Phase-III-Studien bei Akromegaliepatienten wiesen zwischen Signifor LAR und den Somatostatin-Analoga, die als aktive Komparatoren eingesetzt wurden, keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich einer QT-Verlängerung auf. Alle QT-bezogenen Ereignisse waren ohne therapeutische Intervention spontan reversibel.
• +Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls soll Pasireotid mit Vorsicht angewendet werden, so z.B. bei:
• +·kongenitalem Long-QT-Syndrom
• +·klinisch relevanter Herzerkrankung, wie kürzlichem Myokardinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch relevanter Bradykardie
• +·Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Substanzen anwenden, die dafür bekannt sind, dass sie zu einer QT-Verlängerung führen
• +·Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie
• +Vor Beginn der Behandlung mit Signifor LAR wird empfohlen, ein EKG als Ausgangsbefund zu erstellen. 21 Tage nach Therapiebeginn und immer, wenn es klinisch angebracht ist, ist eine Überwachung hinsichtlich eines möglichen Einflusses auf das QTc-Intervall ratsam.
• +Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie müssen vor der Behandlung mit Signifor LAR korrigiert werden, und die Kalium- und Magnesiumspiegel sollten während der Therapie regelmässig überwacht werden.
• +
• -Ein Mangel hypophysärer Hormone wird häufig nach transsphenoidalen Operationen und noch häufiger nach einer Strahlentherapie der Hypophyse beobachtet. Patienten mit Akromegalie können daher einen Mangel eines oder mehreres Hypophysenhormone aufweisen. Da die pharmakologische Wirkung von Pasireotid die Wirkung von Somatostatin imitiert, kann eine Hemmung anderer Hypophysenhormone neben GH/IGF-1 nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte die Hypophysenfunktion (z.B. TSH/freies T4, ACTH) vor Beginn der Behandlung mit Signifor LAR und periodisch während der Behandlung, wie klinisch erforderlich, überwacht werden.
• -Hypocortisolismus
• -Die Behandlung mit Signifor LAR kann zu einer Unterdrückung der Sekretion von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon) führen. Seltene Fälle von Hypocortisolismus wurden in klinischen Studien mit Pasireotid bei Akromegaliepatienten beobachtet. Daher wird empfohlen, die Patienten zu überwachen und auf mögliche Symptome eines Hypocortisolismus (z.B. Schwäche, Ermüdung, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyponatriämie oder Hypoglykämie) hinzuweisen. Bei einem vorliegenden Hypocortisolismus kann eine temporäre Glukokortikoid-Substitution und/oder eine Dosisreduktion oder Unterbruch der Therapie mit Signifor LAR erforderlich sein.
• +Nach transsphenoidalen Operationen und vor allem nach einer Strahlentherapie der Hypophyse kommt es häufig zu einem Mangel hypophysärer Hormone. Entsprechend vorbehandelte Patienten mit Morbus Cushing oder Akromegalie können daher einen Mangel eines oder mehrerer Hypophysenhormone aufweisen. Da die pharmakologischen Effekte von Pasireotid die Wirkung von Somatostatin imitieren, kann eine Hemmung anderer Hypophysenhormone neben ACTH und GH/IGF-1 nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte die Hypophysenfunktion (z.B. TSH/freies T4, ACTH, GH/IGF-1) vor Beginn sowie regelmässig während der Behandlung mit Signifor LAR, wie klinisch angemessen, überwacht werden.
• -Der Effekt von Pasireotid auf die Fertilität im Menschen ist unbekannt. Bei der Behandlung von Frauen in gebärfähigem Alter sollte berücksichtigt werden, dass die weibliche Fertilität reduziert sein könnte (s. «Präklinische Daten»).
• -Anderseits kann durch die Therapie eine Senkung des GH («Growth hormone»)-Spiegels und eine Normalisierung der IGF-1 («Insulin-like growth factor»)-Konzentration bei akromegalen Patientinnen erreicht werden, wodurch die Fertilität möglicherweise wiedererlangt werden kann. Gegebenenfalls sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter angewiesen werden, während einer Pasireotid-Behandlung geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Tierexperimentelle Studien mit subkutan verabreichtem Pasireotid haben Auswirkungen auf die weibliche Fertilität gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Der Effekt von Pasireotid auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt. Bei der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter sollte jedoch berücksichtigt werden, dass die weibliche Fertilität reduziert sein könnte.
• +Anderseits kann die durch die Therapie erreichte Reduktion bzw. Normalisierung des Serumcortisolspiegels bzw. des GH («Growth hormone»)-Spiegels und der IGF-1 («Insulin-like growth factor»)-Konzentration möglicherweise zu einer Verbesserung der Fertilität führen.
• +Gegebenenfalls sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter angewiesen werden, während einer Pasireotid-Behandlung geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Pasireotid scheint ein Substrat des Efflux-Transporters p-Glykoprotein (p-Gp) zu sein. Allerdings ist Pasireotid weder Inhibitor noch Induktor von p-Gp. Pasireotid ist weder Substrat des Efflux-Transporters BCRP (breast cancer resistance protein) noch der Influx-Transporter OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 oder 2B1. In klinisch relevanten Konzentrationen wird von Pasireotid keine Hemmung von UGT1A1 (Uridine Diphosphate Glucuronosyltransferase 1A1), des Influx-Transporters OAT1 oder OAT3, von OATP 1B1 oder 1B3, von OCT1 oder OCT2, des Efflux-Transporters P-gp, BCRP, MRP2 (Multi-Drug Resistance Protein 2) oder BSEP (Bile Salt Export Pump) erwartet.
• -Basierend auf diesen in-vitro-Daten ist das Potential für durch Proteinbindung, Metabolismus und/oder Transporter vermittelte Interaktionen zwischen Pasireotid gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln in vivo gering.
• +Pasireotid scheint ein Substrat des Efflux-Transporters p-Glykoprotein (p-Gp) zu sein. Allerdings ist Pasireotid weder Inhibitor noch Induktor von p-Gp. Pasireotid ist weder Substrat des Efflux-Transporters BCRP (breast cancer resistance protein) noch der Influx- Transporter OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 oder 2B1. In klinisch relevanten Konzentrationen wird von Pasireotid keine Hemmung von UGT1A1 (Uridine Diphosphate Glucuronosyltransferase 1A1), des Influx-Transporters OAT1 oder OAT3, von OATP 1B1 oder 1B3, von OCT1 oder OCT2, des Efflux-Transporters P-gp, BCRP, MRP2 (Multi-Drug Resistance Protein 2) oder BSEP (Bile Salt Export Pump) erwartet.
• +Basierend auf diesen in-vitro-Daten ist das Potential für durch Proteinbindung, Metabolismus und/oder Transporter-vermittelte Interaktionen zwischen Pasireotid und gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln in vivo gering.
• -Einige wenige publizierte Daten deuten darauf hin, dass Somatostatin-Analoga durch Unterdrückung der Ausschüttung des Wachstumshormons indirekt die metabolische Clearance von Substanzen reduzieren könnte, die via CYP450-Enzyme metabolisiert werden. Auf der Basis der verfügbaren Daten kann die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche indirekte Wirkung entfalten könnte, nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Pasireotid zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, die einen niedrigen therapeutischen Index haben und hauptsächlich via CYP3A4 metabolisiert werden.
• +Einige wenige publizierte Daten deuten darauf hin, dass Somatostatin-Analoga durch Unterdrückung der Ausschüttung des Wachstumshormons indirekt die metabolische Clearance von Substanzen reduzieren könnten, die via CYP450-Enzyme metabolisiert werden. Auf der Basis der verfügbaren Daten kann die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche indirekte Wirkung entfalten könnte, nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Pasireotid zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, die einen niedrigen therapeutischen Index haben und hauptsächlich via CYP3A4 metabolisiert werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Pasireotid in die menschliche Muttermilch übertritt. Untersuchungen mit Pasireotid bei Ratten bei s.c.-Verabreichung haben einen Übertritt von Pasireotid in die Milch gezeigt. Da ein Risiko für das zu stillende Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Signifor LAR stillenden Müttern nicht verabreicht werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Pasireotid in die menschliche Muttermilch übertritt. Untersuchungen mit s.c. appliziertem Pasireotid bei Ratten zeigten einen Übertritt von Pasireotid in die Milch. Da ein Risiko für das zu stillende Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte während der Anwendung von Signifor LAR nicht gestillt werden.
• -Die Sicherheitsbeurteilung basiert auf 491 Akromegaliepatienten, die Pasireotid in Phase-I-, Phase-II- und Phase-III-Studien erhielten (419 Patienten erhielten Signifor LAR und 72 Signifor s.c.). Das Sicherheitsprofil von Signifor LAR stimmt mit jenem der Klasse der Somatostatin-Analoga überein, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz und eines höheren Schweregrades von Hyperglykämien unter Signifor LAR.
• -Die Sicherheit von Signifor LAR bei Patienten mit aktiver Akromegalie wurde in zwei verblindeten, aktiv kontrollierten Studien untersucht. In der Studie an Patienten die vorher nicht medikamentös behandelt wurden und bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen war oder nicht in Frage kam, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in den Signifor LAR- und Sandostatin LAR-Armen gemeldet wurden, Diarrhoe (33.1% versus 40.6%), Cholelithiasis (30.9% vs. 36.7%), Hyperglykämie (28.1% vs. 7.2%) und Diabetes mellitus (19.7% vs. 3.9%). Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 gemäss der allgemeinen Toxizitätskriterien (CTC, Common Toxicity Criteria), die bei mehr als 2% der Patienten im Signifor LAR- oder Sandostatin LAR-Arm gemeldet wurden, waren Diabetes mellitus (4.5% vs. 0%), Diarrhoe (0.6% vs. 2.8%) und Hyperglykämie (2.2% vs. 0.6%).
• -In der Studie an Patienten, bei denen durch eine Therapie mit den SSA (Somatostatin-Analoga) der ersten Generation keine biochemische Kontrolle (GH ≤2.5 Mikrogramm/l und normalisiertes IGF-1) erreicht worden war (bezeichnet als «unzureichend kontrollierte Patienten»), waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter Signifor LAR 40 mg, 60 mg und dem aktiven Komparator beobachtet wurden, Hyperglykämie (33.3%, 29.0% bzw. 6.1%), Diabetes mellitus (19.0%, 25.8% bzw. 4.5%) und Diarrhoe (11.1%, 19.4% bzw. 1.5%). Unerwünschte Wirkungen vom CTC-Grad 3 oder 4, die bei mehr als 2% der Patienten in der Gruppe mit Signifor LAR 40 mg, 60 mg oder in der aktiven Kontrollgruppe gemeldet wurden, waren Hyperglykämie (11.1%, 8.1% bzw. 0%), Diabetes mellitus (0%, 3.2% bzw. 0%) und abdominale Schmerzen (1.6%, 0%, 0%).
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Pasireotid gemeldet und sind unter der entsprechenden MedDRA-Organklasse gemäss folgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100).
• +Das Sicherheitsprofil ist bei der Behandlung der Indikationen Morbus Cushing und Akromegalie weitgehend ähnlich und ausserdem jenem unter subkutan appliziertem Pasireotid vergleichbar.
• +Die nachfolgend genannten unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Pasireotid gemeldet und sind unter der entsprechenden MedDRA-Organklasse gemäss folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000).
• +Akromegalie
• +Die Sicherheitsbeurteilung basiert auf 491 Akromegaliepatienten, die Pasireotid in Studien der Phase I bis III erhielten (419 Patienten erhielten Signifor LAR und 72 Signifor s.c.).
• +Die Sicherheit von Signifor LAR bei Patienten mit aktiver Akromegalie wurde in zwei verblindeten, aktiv kontrollierten Studien untersucht. In der Studie an Patienten, die vorher nicht medikamentös behandelt wurden und bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen war oder nicht in Frage kam, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in den Signifor LAR- und Sandostatin LAR-Armen gemeldet wurden, Diarrhoe (33.1% versus 40.6%), Cholelithiasis (30.9% vs. 36.7%), Hyperglykämie (28.1% vs. 7.2%) und Diabetes mellitus (19.7% vs. 3.9%). Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 gemäss der allgemeinen Toxizitätskriterien (CTC, Common Toxicity Criteria), die bei mehr als 2% der Patienten im Signifor LAR- oder Sandostatin LAR-Arm gemeldet wurden, waren Diabetes mellitus (4.5% vs. 0%), Diarrhoe (0.6% vs. 2.8%) und Hyperglykämie (2.2% vs. 0.6%). Störungen des Glukosestoffwechsels führten bei knapp 3% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.
• +In der Studie an Patienten, bei denen durch eine Therapie mit Somatostatin-Analoga der ersten Generation keine biochemische Kontrolle (GH ≤2.5 Mikrogramm/l und normalisiertes IGF-1) erreicht worden war (bezeichnet als «unzureichend kontrollierte Patienten»), waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter Signifor LAR 40 mg, 60 mg und dem aktiven Komparator beobachtet wurden, Hyperglykämie (33.3%, 29.0% bzw. 6.1%), Diabetes mellitus (19.0%, 25.8% bzw. 4.5%) und Diarrhoe (11.1%, 19.4% bzw. 1.5%). Unerwünschte Wirkungen vom CTC-Grad 3 oder 4, die bei mehr als 2% der Patienten in der Gruppe mit Signifor LAR 40 mg, 60 mg oder in der aktiven Kontrollgruppe gemeldet wurden, waren Hyperglykämie (11.1%, 8.1% bzw. 0%), Diabetes mellitus (0%, 3.2% bzw. 0%) und abdominale Schmerzen (1.6%, 0%, 0%). Störungen des Glukosestoffwechsels führten bei knapp 5% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.
• -Häufig: Nebennierenrindeninsuffizienz**, Cortisol im Serum reduziert.
• +Häufig: Nebennierenrinden-Insuffizienz**, Cortisol im Serum reduziert.
• -Sehr häufig: Hyperglykämie (28-33%), Diabetes mellitus (19-26%).
• -Häufig: beeinträchtigte Glukosetoleranz, erhöhtes HbA1c, verminderter Appetit, Blutglukose erhöht.
• +Sehr häufig: Hyperglykämie (28-33%, Diabetes mellitus (19-26%).
• +Häufig: beeinträchtigte Glukosetoleranz, erhöhtes HbA1c, verminderter Appetit., Blutglukose erhöht.
• -Leber- und Galleerkrankungen****
• +Leber- und Galleerkrankungen ****
• -* Über verlängerter Prothrombinzeit wurde mit Signifor in Morbus-Cushing Patienten berichtet; keine Ereignisse wurden in den Akromegalie Studien durch die Investigators in Zusammenhangt mit der Behandlung mit Signifor LAR gestellt.
• -** Nebennierenrindeninsuffizienz schliesst Hypokortisolismus ein
• +* Über verlängerter Prothrombinzeit wurde mit Signifor bei Morbus-Cushing Patienten berichtet; keine Ereignisse wurden in den Akromegalie Studien durch die Investigators in Zusammenhangt mit der Behandlung mit Signifor LAR gestellt.
• +** Nebennierenrinden-Insuffizienz schliesst Hypokortisolismus ein
• -Beschreibung von ausgewählten unerwünschten Wirkungen
• -Störungen des Glukosemetabolismus
• -In der ersten Studie erreichten die mittleren Nüchternblutzucker/HämoglobinA1c (NBZ- und HbA1c)-Spiegel innerhalb der ersten 3 Monate Behandlung mit Signifor LAR einen Höchststand. Der mittlere absolute Anstieg der NBZ- und HbA1c-Werte war für alle Patienten, die mit Signifor LAR behandelt wurden, ähnlich und unabhängig von den Ausgangswerten. Es wurden bei 9.6% bzw. 0.6% der mit Signifor LAR bzw. mit der Kontrolle behandelten Patienten erhöhte Nüchtern-Glukosespiegel von Grad 3 und bei 0.6% bzw. 0% der Patienten solche von Grad 4 berichtet. Diabetes mellitus führte bei 3 (1.7%) versus 2 (1.1%) Patienten und Hyperglykämie bei 2 (1.1%) vs. 0 Patienten im Signifor LAR-Arm bzw. Kontroll-Arm zu einem Studienabbruch.
• -In der zweiten Studie an inadäquat kontrollierten Patienten wurde bei 14.3% bzw. 17.7% der Patienten, die mit Signifor LAR 40 mg bzw. 60 mg behandelt wurden, und bei keinem Patienten in der aktiven Kontrollgruppe erhöhte Nüchtern-Glukosespiegel vom CTC-Grad 3 gemeldet.
• -Unerwünschte Wirkungen, die in Zusammenhang mit Hyperglykämie standen, führten nur im Signifor LAR-Arm bei 6 Patienten (4.8%) zu einem Studienabbruch (2 Patienten (1.6%) in der 40 mg-Gruppe und 4 Patienten (3.2%) in der 60 mg-Gruppe).
• -Es wird empfohlen, die Blutglukosespiegel der Patienten, die mit Signifor LAR behandelt werden, zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Gastorintestinale Störungen
• -Bei der Verwendung von Signifor LAR wurden häufig gastrointestinale Störungen beobachtet, die sich in der Regel im Laufe der Behandlung besserten. Gastrointestinale Störungen waren bei therapienaiven Patienten häufiger als bei unzureichend kontrollierten Patienten.
• +Morbus Cushing
• +Die nachstehend berichteten Sicherheitsdaten basieren auf einer klinischen Phase III-Studie an n=150 Patienten mit Morbus Cushing, die Anfangsdosen von 10 mg oder 30 mg Signifor LAR erhielten, mit der Möglichkeit zur Auftitration bis zu einer Maximaldosis von 40 mg alle 28 Tage. Die mediane Dauer der Exposition betrug 14.8 Monate (Range 0.9 bis 42.5 Monate) für mit der empfohlenen Anfangsdosis von 10 mg Signifor LAR behandelte Patienten und 12.5 Monate (Range 0.9 bis 45.8 Monate) für mit der Anfangsdosis von 30 mg Signifor LAR behandelte Patienten.
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥20%), bei denen ein Zusammenhang mit der Behandlung vermutet wurde, waren Hyperglykämie, Diarrhoe, Cholelithiasis und Diabetes mellitus. Störungen des Glukosestoffwechsels führten dabei bei knapp 5% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.
• +Bei einem Teil der unerwünschten Wirkungen schienen Häufigkeit und Schweregrad in der Gruppe mit der höheren Anfangsdosis von 30 mg höher zu sein.
• +Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems
• +Häufig: Anämie.
• +Gelegentlich: Verlängerung der Prothrombinzeit.
• +Endokrinologische Erkrankungen
• +Häufig: Nebennierenrinden-Insuffizienz.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: Hyperglykämie (47%, Diabetes melllitus (21%).
• +Häufig: reduzierter Appetit, Erhöhung des HbA1c, eingeschränkte Glukosetoleranz.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: (Sinus-)Bradykardie.
• +Gelegentlich: QT-Verlängerung.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• +Sehr häufig: Diarrhoe (32%), Übelkeit (15%), Bauchschmerzen (14%).
• +Häufig: Erbrechen, Erhöhung der Lipase.
• +Gelegentlich: Erhöhung der Amylase.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig: Cholelithiasis (31%).
• +Häufig: Erhöhung von Gamma-GT, ALT oder AST; Cholestase, (akute oder chronische) Cholezystitis.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Müdigkeit (14%).
• +Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle (z.B. Schmerzen).
• -Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, entsprechend dem klinischen Status des Patienten eine geeignete supportive Behandlung einzuleiten, bis die Symptome verschwunden sind.
• +Im Falle einer Überdosierung ist mit dem vermehrten Auftreten der unter «unerwünschte Wirkungen» genannten Symptome und Laborveränderungen zu rechnen. In klinischen Studien wurden bei gesunden Probanden Dosen bis zu 2.1 mg zweimal täglich verabreicht; dabei wurde vor allem über Diarrhoe berichtet. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, entsprechend dem klinischen Status des Patienten eine geeignete supportive Behandlung einzuleiten, bis die Symptome verschwunden sind.
• -Somatostatin-Rezeptoren werden in zahlreichen Geweben exprimiert, insbesondere in neuroendokrinen Tumoren, in denen Hormone einschliesslich des Wachstumshormons bei Akromegalie im Überschuss sezerniert werden. Aufgrund seines breit gefächerten Bindungsprofils bezüglich der Somatostatin-Rezeptoren hat Pasireotid das Potential, sowohl die Rezeptor-Subtypen SSTR2 als auch SSTR5 zu stimulieren, die zur Hemmung der Sekretion von GH und IGF-1 von Bedeutung sind. Daher ist es potenziell wirksamer zur Behandlung von Akromegaliepatienten im Vergleich zu anderen Somatostatin-Analoga.
• +Somatostatin-Rezeptoren werden in zahlreichen Geweben exprimiert, insbesondere in Hypophysentumoren und anderen neuroendokrinen Tumoren, in denen Hormone wie ACTH oder Wachstumshormon im Überschuss sezerniert werden.
• +Akromegalie: Aufgrund seines breit gefächerten Bindungsprofils bezüglich der Somatostatin-Rezeptoren hat Pasireotid das Potential, sowohl die Rezeptor-Subtypen SSTR2 als auch SSTR5 zu stimulieren, die zur Hemmung der Sekretion von GH und IGF-1 von Bedeutung sind. Daher ist es potenziell wirksamer zur Behandlung von Akromegaliepatienten im Vergleich zu anderen Somatostatin-Analoga.
• +Morbus Cushing: Pasireotid bindet und aktiviert die hsst-Rezeptoren der corticotropen Zellen in ACTH-produzierenden Adenomen, was zur Hemmung der ACTH-Sekretion führt. Pasireotid weist dabei eine hohe Affinität zu vier der fünf hssts auf, insbesondere zu hsst5.
• +
• -Die Entwicklung einer Hyperglykämie nach s.c.-Verabreichung von Pasireotid war mit einer signifikanten Abnahme sowohl der Insulinsekretion als auch der Inkretinhormone (d.h. Glukagonähnliches Peptid-1 [GLP-1] und glukose-abhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Pasireotid hatte keinen Einfluss auf die Insulinempfindlichkeit. Bei gesunden Probanden war eine Inkretin-basierte Therapie (GLP-1-Agonisten und DDP-IV-Inhibitoren) zur Behandlung der Pasireotid-assoziierten Hyperglykämie am wirksamsten.
• +Die Entwicklung einer Hyperglykämie nach s.c.-Verabreichung von Pasireotid war mit einer signifikanten Abnahme sowohl der Insulinsekretion als auch der Inkretinhormone (d.h. Glukagon-ähnliches Peptid-1 [GLP-1] und glukose-abhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Pasireotid hatte keinen Einfluss auf die Insulinempfindlichkeit. Bei gesunden Probanden war eine Inkretin-basierte Therapie (GLP-1-Agonisten und DDP-IV-Inhibitoren) zur Behandlung der Pasireotid-assoziierten Hyperglykämie am wirksamsten.
• -Der Effekt von Signifor auf das QT-Intervall wurde in zwei QT-Studien untersucht. In beiden Studien wurde ein Effekt von Pasireotid auf das QT-Intervall beobachtet. In der einen Studie mit einer Dosierung von zweimal täglich 1950 µg wurde der maximale mittlere placebo-bereinigte QTcF Wert mit 17,5 ms (90%CI: 15,53; 19,38) gemessen. In der anderen Studie lag unter Dosen von zweimal täglich 600 µg bzw. 1950 µg die mittlere, placebo-bereinigte QTcI bei 13,19 ms (90%CI: 11,38; 15,01) respektive 16,12 ms (90%CI: 14,30; 17,95 ms). Unter beiden Dosierungen kam es zu einer Reduktion der Pulsfrequenz, mit einer maximalen Abweichung im Vergleich zu Placebo nach 1 Stunde für Pasireotid 600 µg zweimal täglich (–10,39 bpm) und nach 30 Minuten für Pasireotid 1950 µg zweimal täglich (–14,91 bpm).
• -Die vorhergesagten Peakkonzentrationen für die maximale Signifor LAR-Dosierung von 60 mg bei Akromegaliepatienten mit normaler Leberfunktion und von 40 mg bei Akromegaliepatienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz von 25.8 ng/ml bzw. 28.8 ng/ml sind den beobachteten Peakkonzentrationen unter Signifor s.c. 600 Mikrogramm zweimal täglich (24.3 ng/ml) ähnlich und liegen unterhalb der beobachteten Peakkonzentration von 1'950 Mikrogramm zweimal täglich (80.6 ng/ml).
• -Die Verlängerung des QT-Intervalls bei Verabreichung von Pasireotid wird nicht über eine Wirkung des hERG-Kaliumkanals vermittelt. Die kardiale Restitution, d.h. die Fähigkeit des Herzens, sich nach jedem vorhergehenden Schlag zu erholen, wurde in einem kontinuierlichen 24-Stunden-EKG gemessen, um die Wirkung von Pasireotid auf die Anfälligkeit für Arrhythmien zu bestimmen. Pasireotid verbesserte signifikant alle Restitutionsparameter in Gegenwart einer QT-Verlängerung. Dies deutet darauf hin, dass die durch Pasireotid vermittelte QT-Verlängerung möglicherweise nicht mit einem erhöhten proarrhythmischen Risiko assoziiert ist. Eine weitergehende quantitative Analyse der T-Wellen-Morphologie zeigte keine Veränderungen, die auf eine beeinträchtigte räumliche Heterogenität der kardialen Repolarisierung während der Pasireotid-Behandlung hinweisen würde.
• +Der Effekt von subkutan appliziertem Pasireotid auf das QT- Intervall wurde in zwei QT-Studien untersucht. In beiden Studien wurde ein Effekt von Pasireotid auf das QT-Intervall beobachtet. In der Studie mit einer Dosierung von zweimal täglich 1950 µg betrug die maximale mittlere placebo-bereinigte QTcF-Verlängerung 17,5 ms (90%CI: 15.53; 19.38). In der anderen Studie wurde unter Dosen von zweimal täglich 600 µg bzw. 1950 µg eine mittlere, placebo-bereinigte QTcI-Verlängerung von13.19 ms (90%CI: 11.38; 15.01) bzw. 16.12 ms (90%CI: 14.30; 17.95 ms) gemessen. Unter beiden Dosierungen kam es zu einer Reduktion der Pulsfrequenz, mit einer maximalen Abweichung im Vergleich zu Placebo nach 1 Stunde für Pasireotid 600 µg zweimal täglich (–10.39 bpm) und nach 30 Minuten für Pasireotid 1950 µg zweimal täglich (–14.91 bpm).
• +Die vorhergesagten Peakkonzentrationen für die maximale Signifor LAR-Dosierung von 40 mg bei Patienten mit Morbus Cushing und normaler Leberfunktion sowie von 20 mg bei mässig eingeschränkter Leberfunktion betragen 14 ng/ml bzw. 11.7 ng/ml. Beide Werte sind niedriger als die in den beiden oben genannten Studien beobachteten Peakkonzentrationen.
• +Die vorhergesagten Peakkonzentrationen für die maximale Signifor LAR-Dosierung von 60 mg bei Akromegaliepatienten mit normaler Leberfunktion und von 40 mg bei Akromegaliepatienten mit moderater Leberinsuffizienz von 25.8 ng/ml bzw. 28.8 ng/ml sind den beobachteten Peakkonzentrationen unter Signifor s.c. 600 Mikrogramm zweimal täglich (24.3 ng/ml) ähnlich und liegen unterhalb der beobachteten Peakkonzentration unter 1'950 Mikrogramm zweimal täglich (80.6 ng/ml).
• +Die Verlängerung des QT-Intervalls bei Verabreichung von Pasireotid wird nicht über eine Wirkung des hERG-Kaliumkanals vermittelt. Die kardiale Restitution, d.h. die Fähigkeit des Herzens, sich nach jedem vorhergehenden Schlag zu erholen, wurde in einem kontinuierlichen 24-Stunden-EKG untersucht, um die Wirkung von Pasireotid auf die Anfälligkeit für Arrhythmien zu bestimmen. Pasireotid verbesserte signifikant alle Restitutionsparameter in Gegenwart einer QT-Verlängerung. Dies deutet darauf hin, dass die durch Pasireotid vermittelte QT-Verlängerung möglicherweise nicht mit einem erhöhten proarrhythmischen Risiko assoziiert ist. Eine weitergehende quantitative Analyse der T-Wellen-Morphologie zeigte keine Veränderungen, die auf eine beeinträchtigte räumliche Heterogenität der kardialen Repolarisierung während der Pasireotid-Behandlung hindeuten würde.
• +Akromegalie
• +
• -In einer Studie an vorbehandelten, unzureichend kontrollierten Akromegalie-Patienten (definiert als Patienten mit einer mittleren GH-Konzentration auf einem 5-Punkte-Profil über eine Dauer von 2 Stunden von >2.5 Mikrogramm/l und einem geschlechts- und altersangepassten IGF-1> 1.3× der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN); die Patienten mussten während mindestens 6 Monaten vor der Randomisierung mit der maximal indizierten Dosis von Sandostatin LAR (30 mg) oder Lanreotid ATG (120 mg) behandelt worden sein) wurde entweder Pasireotid 40 mg (n=65) oder 60 mg (n=65) oder die vorhergehende Medikation (n=68) verabreicht. Zwei Drittel der Patienten hatten eine Operation hinter sich. Der mittlere Ausgangswert des GH betrug 17.6 Mikrogramm/l, 12.1 Mikrogramm/l bzw. 9.5 Mikrogramm/l in der Gruppe mit 40 mg, jener mit 60 mg und der aktiven Kontrollgruppe. Die mittleren IGF-1-Werte lagen zu Studienbeginn bei 2.6, 2.8 bzw. 2.9× ULN.
• -Der Anteil der Patienten, die eine biochemische Kontrolle in Woche 24 erreichten, belief sich auf 15.4% (p = 0.006) bzw. 20.0% (p- <0.0001) für intramuskuläres Pasireotid 40 mg bzw. 60 mg im Vergleich zu 0% im Kontrollarm (Octreotid LAR, Lanreotid ATG).
• +In einer Studie an vorbehandelten, unzureichend kontrollierten Akromegalie-Patienten (definiert als Patienten mit einer mittleren GH-Konzentration auf einem 5-Punkte-Profil über eine Dauer von 2 Stunden von >2.5 Mikrogramm/l und einem geschlechts- und altersangepassten IGF-1>1.3× der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN); die Patienten mussten während mindestens 6 Monaten vor der Randomisierung mit der maximal indizierten Dosis von Sandostatin LAR (30 mg) oder Lanreotid ATG (120 mg) behandelt worden sein) wurde entweder Pasireotid 40 mg (n=65) oder 60 mg (n=65) oder die vorhergehende Medikation (n=68) verabreicht. Zwei Drittel der Patienten hatten eine Operation hinter sich. Der mittlere Ausgangswert des GH betrug 17.6 Mikrogramm/l, 12.1 Mikrogramm/l bzw. 9.5 Mikrogramm/l in der Gruppe mit 40 mg, jener mit 60 mg und der aktiven Kontrollgruppe. Die mittleren IGF-1-Werte lagen zu Studienbeginn bei 2.6, 2.8 bzw. 2.9× ULN.
• +Der Anteil der Patienten, die eine biochemische Kontrolle in Woche 24 erreichten, belief sich auf 15.4% (p = 0.006) bzw. 20.0% (p- <0.0001) für intramuskuläres Pasireotid 40 mg bzw. 60 mg im Vergleich zu 0% im Kontrollarm (Octreotid LAR , Lanreotid ATG).
• +Morbus Cushing
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Signifor LAR wurden in einer multizentrischen, doppelblinden, 1:1 randomisierten Phase III-Studie untersucht an n=150 Patienten mit nach Adenomresektion persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing sowie Patienten, für welche eine Hypophysen-Operation nicht in Frage kam. Eingeschlossen wurden Patienten, welche ein mittleres freies 24-Stunden-Cortisol im Urin (mUFC) zwischen ≥1.5 und ≤5× ULN aufwiesen. Die Patienten wurden über 12 Monate behandelt und erhielten zunächst entweder 10 mg oder 30 mg Signifor LAR i.m. alle 28 Tage.
• +Nach vier Monaten Behandlung erhielten Patienten mit einem durchschnittlichen UFC ≤1,5× ULN weiterhin die Dosis, zu der sie randomisiert worden waren. Bei Patienten, bei welchen das durchschnittliche UFC nach 4 Monaten bei >1,5× ULN lag, wurde die Dosis von 10 mg auf 30 mg bzw. von 30 mg auf 40 mg erhöht. Falls das UFC weiterhin bei >1× ULN lag, konnte nach 7 und 9 Monaten eine weitere Dosissteigerung erfolgen, wobei die Maximaldosis mit 40 mg festgelegt war. Im Falle einer Unverträglichkeit konnte die Dosierung jederzeit nach unten angepasst werden, wobei die minimal mögliche Dosis bei 5 mg lag.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, bei welchen sich nach 7monatiger Behandlung die durchschnittlichen UFC-Werte normalisiert hatten (d.h. UFC ≤ULN; = «Responder»), unabhängig von einer eventuellen Dosissteigerung in Monat 4. Patienten, die vor Monat 4 ausschieden, wurden als Non-Responder gewertet.
• +Haupt-Sekundärendpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 7 Monaten mUFC-Responder waren und bei denen bis zu diesem Zeitpunkt keine Dosiserhöhung erfolgt war. Weitere Sekundärendpunkte waren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten in 24-Stunden-UFC-Test, Plasma-ACTH, Serumcortisolspiegel und klinischen Symptomen des Morbus Cushing sowie gesundheitsbezogene Lebensqualität (gemäss SF-12v2 und CushingQoL). Als Kriterium für die Wirksamkeit war definiert, dass die unter Grenze des 95%-Konfidenzintervalles für die Responserate bei >15% liegen müsste. Dieses Kriterium wurde in beiden Dosisgruppen erfüllt. In der 10 mg-Gruppe lag die Ansprechrate nach 7 Monaten bei 41. 9% (95% KI: 30.5-53.9%), in der 30 mg-Gruppe bei 40.8% (95% KI: 29.7-52.7%). Die Reduktion des UFC blieb über den gesamten Behandlungszeitraum erhalten. Anhand des durchschnittlichen Baseline-UFC wurden zwei Strata unterschieden: Bei Patienten mit einem UFC zwischen 1.5 und 2× ULN lag die Ansprechrate in beiden Dosisgruppen bei 52% (95%-KI 31-72%). Bei Patienten mit einem UFC >2× ULN war die Ansprechrate hingegen 37% in der 10 mg-Gruppe (95%-KI 23-52%) und 35% in der 30 mg-Gruppe (95%-KI 22-50%).
• +Bei 31 von 74 Patienten des 10 mg-Armes sowie bei 28 von 76 Patienten des 30 mg-Armes erfolgte in Monat 4 eine Dosissteigerung. Im Haupt-Sekundärendpunkt (d.h. dem Anteil der Responder ohne vorausgehende Dosissteigerung) fand sich nach 7 Monaten ein Ansprechen in der 10 mg-Gruppe bei 28.4% (95% KI: 18.5-40.1%), in der 30 mg-Gruppe bei 31.6% (95% KI: 21.4-43.3%) der Patienten.
• +Nach 7 Monaten fand sich in beiden Dosisgruppen eine klinisch relevante Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks in Rückenlage sowie eine Reduktion des Körpergewichts. Die Veränderungen beider Parameter waren tendenziell bei als mUFC-Responder klassifizierten Patienten stärker. Ähnliche Trends wurden nach 12 Monaten beobachtet.
• +Nach 7 Monaten zeigte die Mehrzahl der Patienten eine Besserung oder Stabilisierung der klinischen Symptome gegenüber dem Ausgangsbefund. Die Gesichtsrötung besserte sich bei 43.5% der Patienten, und jeweils gut ein Drittel der Patienten zeigte eine Besserung der supraklavikulären und dorsalen Fettpolster. Auch bezüglich Lebensqualität fand sich eine, statistisch allerdings nicht signifikante, Verbesserung.
• +
• -Die relative Bioverfügbarkeit von Pasireotid verabreicht als Signifor LAR zu Signifor als s.c. Verabreichung ist vollständig.
• -Der Steady-State nach Verabreichung von Pasireotid als Signifor LAR wird nach drei Monaten erreicht. Nach wiederholten monatlichen Gaben von Signifor LAR weist Pasireotid eine annähernd dosis-proportionale pharmakokinetische Exposition auf.
• +Der Steady-State wird nach Verabreichung von Pasireotid als Signifor LAR innerhalb von 4 Monaten erreicht. Die Pasireotid-Exposition nach wiederholten monatlichen Gaben von Signifor LAR ist annähernd dosisproportional.
• -Pasireotid hat sich in Mikrosomen der menschlichen Leber und Niere als metabolisch sehr stabil erwiesen. Die Clearance beträgt 4.5–8.5 l/h.
• +Pasireotid erwies sich in Mikrosomen der menschlichen Leber und Niere als metabolisch sehr stabil.
• -Pasireotid wird hauptsächlich unverändert über die Galle eliminiert und nur in geringem Ausmass über die Niere. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei ungefähr 16 Tagen. 55,9 ± 6,63% von radioaktiv markierten Pasireotid wurden während der ersten 10 Tage nach der Verabreichung aufgefunden, wovon 48,3 ± 8,16% der Radioaktivität in den Fäzes und 7,63 ± 2,03% im Urin gemessen wurden.
• +Pasireotid wird hauptsächlich unverändert über die Galle eliminiert und nur in geringem Ausmass über die Niere. Die Clearance beträgt 4.5–8.5 l/h, die Eliminationshalbwertszeit liegt bei ungefähr 16 Tagen. 55,9 ± 6,63% des radioaktiv markierten Pasireotids wurden während der ersten 10 Tage nach Applikation aufgefunden, wovon 48,3 ± 8,16% der Radioaktivität in den Faezes und 7,63 ± 2,03% im Urin gemessen wurden.
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz, denen eine Einzeldosis Signifor s.c. verabreicht wurde, wurden bei mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B und C) signifikant erhöhte Expositionen im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion gefunden. In den Gruppen mit mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz waren die AUCinf um 60% bzw. 79%, die Cmax um 67% bzw. 69% erhöht und die CL/F um 37% bzw. 44% reduziert im Vergleich zur Kontrollgruppe.
• +Bei Patienten mit moderater bis schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B und C) fand sich nach einer subkutanen Einzeldosis von Pasireotid eine signifikant erhöhte Exposition im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. In den Gruppen mit moderater bis schwerer Leberinsuffizienz waren die AUCinf um 60% bzw. 79% und die Cmax um 67% bzw. 69% erhöht sowie die CL/F um 37% bzw. 44% reduziert im Vergleich zur Kontrollgruppe.
• -Populationspharmakokinetische Analysen legen nahe, dass ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Signifor LAR haben.
• +Populationspharmakokinetische Analysen legen nahe, dass Geschlecht, Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Signifor LAR haben.
• -In Studien zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen erwies sich subkutan injiziertes Pasireotid in maternotoxischen Dosen (entsprechend 10 (Ratte) und 5 (Kaninchen) mg/kg/Tag), die zu einer Exposition (AUC0-24 h) entsprechend der 106- bzw. 30-fachen Exposition bei der MRHD von Pasireotid LAR führten, als nicht teratogen. Bei Dosen von 10 mg/kg/Tag bei Ratten wurden vermehrt frühe/totale Resorptionen und Gliedmassen in Fehlstellung vorgefunden. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen kam es zu vermehrten Aborten, reduziertem Gewicht der Föten und daraus folgenden Veränderungen des Skeletts. Das reduzierte Gewicht der Föten und die resultierende verzögerte Knochenbildung wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (4.8-fach höhere Exposition als bei der MRHD für Pasireotid LAR) beobachtet. Bei Ratten zeigte Pasireotid in einer prä- und post-natalen Studie bis zu einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (45-fache MRHD für Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) keine Wirkung auf Wehen und Geburt.
• +In Studien zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen erwies sich subkutan injiziertes Pasireotid in materno-toxischen Dosen (entsprechend 10 (Ratte) und 5 (Kaninchen) mg/kg/Tag), die zu einer Exposition (AUC0- 24 h) entsprechend der 106- bzw. 30-fachen Exposition bei der MRHD von Pasireotid LAR führten, als nicht teratogen. Bei Dosen von 10 mg/kg/Tag bei Ratten wurden vermehrt frühe/totale Resorptionen und Gliedmassen in Fehlstellung vorgefunden. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen kam es zu vermehrten Aborten, reduziertem Gewicht der Föten und daraus folgenden Veränderungen des Skeletts. Das reduzierte Gewicht der Föten und die resultierende verzögerte Knochenbildung wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (4. 8-fach höhere Exposition als bei der MRHD für Pasireotid LAR) beobachtet. Bei Ratten zeigte Pasireotid in einer prä- und post-natalen Studie bis zu einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (45-fache MRHD für Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) keine Wirkung auf Wehen und Geburt.
• -Schritt 8 Aktivieren Sie den Nadelschutz gemäss einer der zwei Vorgehensweisen, die hier beschrieben werden: ·Drücken Sie entweder den klappbaren Abschnitt des Nadelschutzes fest nach unten auf eine harte Oberfläche (Abbildung A) ·oder schieben Sie den klappbaren Abschnitt mit Ihrem Finger nach vorne (Abbildung B). (image)
• -Ein hörbares «Klicken» bestätigt die korrekte Aktivierung. Entsorgen Sie die Spritze sofort in einem Sicherheitsbehälter. (image)
• +Schritt 8 Aktivieren Sie den Nadelschutz gemäss einer der zwei Vorgehensweisen, die hier beschrieben werden: ·Drücken Sie entweder den klappbaren Abschnitt des Nadelschutzes fest nach unten auf eine harte Oberfläche (Abbildung A) ·oder schieben Sie den klappbaren Abschnitt mit Ihrem Finger nach vorne (Abbildung B). Ein hörbares «Klicken» bestätigt die korrekte Aktivierung. Entsorgen Sie die Spritze sofort in einem Sicherheitsbehälter. (image)
• -Signifor LAR 20 mg Pulver in einer Durchstechflasche, Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in einer Fertigspritze. [A]
• -Signifor LAR 40 mg Pulver in einer Durchstechflasche, Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in einer Fertigspritze. [A]
• -Signifor LAR 60 mg Pulver in einer Durchstechflasche, Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in einer Fertigspritze. [A]
• +Signifor LAR 10 mg Pulver in einer Durchstechflasche, 2 ml Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in einer Fertigspritze. [A]
• +Signifor LAR 20 mg Pulver in einer Durchstechflasche, 2 ml Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in einer Fertigspritze. [A]
• +Signifor LAR 30 mg Pulver in einer Durchstechflasche, 2 ml Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in einer Fertigspritze. [A]
• +Signifor LAR 40 mg Pulver in einer Durchstechflasche, 2 ml Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in einer Fertigspritze. [A]
• +Signifor LAR 60 mg Pulver in einer Durchstechflasche, 2 ml Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in einer Fertigspritze. [A]
• -Januar 2018.
• +Mai 2018.