• +Lynparza Kapseln (50 mg) dürfen nicht Milligramm per Milligramm durch Lynparza-Tabletten (100 mg und 150 mg) ausgetauscht werden aufgrund von Unterschieden in der Dosierung und der Bioverfügbarkeit der jeweiligen Darreichungsform. Die spezifischen Dosierungsempfehlungen für die jeweilige Darreichungsform müssen daher eingehalten werden.
• -Hat eine Patientin vergessen, eine Dosis Lynparza einzunehmen, ist die nächste normale Dosis zur üblichen Zeit einzunehmen.
• +Wurde die Einnahme einer Dosis Lynparza vergessen, ist die nächste normale Dosis zur üblichen Zeit einzunehmen.
• -Zur Behandlung unerwünschter Ereignisse kann die Therapie mit Lynparza unterbrochen und eine Dosisanpassung erwogen werden.
• +Zur Minderung unerwünschter Ereignisse kann die Therapie mit Lynparza unterbrochen und eine Dosisanpassung erwogen werden.
• -Sollte eine weitere endgültige Dosisanpassung erforderlich sein, kann die Reduktion auf 100 mg zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 200 mg pro Tag) erwogen werden.
• +Sollte eine weitere Dosisanpassung erforderlich sein, wird die Reduktion auf 100 mg zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 200 mg pro Tag) empfohlen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung starker und moderater CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und anderweitige Mittel sollten in Erwägung gezogen werden. Ist die Anwendung eines starken oder moderaten CYP3A-Inhibitors unabdingbar, so wird empfohlen, die Lynparza Dosis bei einem starken CYP3A-Inhibitor auf 150 mg zweimal täglich zu reduzieren (entsprechend einer Gesamtdosis von 300 mg am Tag) oder bei einem moderaten CYP3A-Inhibitor auf 200 mg zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 400 mg am Tag) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung starker oder moderater CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und anderweitige Mittel sollten in Erwägung gezogen werden. Ist die Anwendung eines starken oder moderaten CYP3A-Inhibitors unabdingbar, so wird empfohlen, die Lynparza Dosis bei einem starken CYP3A-Inhibitor auf 150 mg zweimal täglich zu reduzieren (entsprechend einer Gesamtdosis von 300 mg am Tag) oder bei einem moderaten CYP3A-Inhibitor auf 200 mg zweimal täglich (entsprechend einer Gesamtdosis von 400 mg am Tag) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Bei Patientinnen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 31–50 ml/min) wird eine Lynparza Dosis von 300 mg zweimal täglich empfohlen (entsprechend einer Gesamtdosis von 600 mg am Tag). Die Anwendung von Lynparza wird bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) nicht empfohlen, da für diese Patientinnen keine Daten vorliegen. Lynparza kann bei Patientinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >51-80 ml/min) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patientinnen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 31–50 ml/min) wird eine Lynparza Dosis von 300 mg zweimal täglich empfohlen (entsprechend einer Gesamtdosis von 600 mg am Tag). Die Anwendung von Lynparza wird bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patientinnen nicht erwiesen sind. Lynparza kann bei Patientinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >51-80 ml/min) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patientinnen, die Olaparib erhielten, wurde hämatologische Toxizität beobachtet, darunter klinische Diagnosen und/oder Laborbefunde einer im Allgemeinen leichten bis mittelschweren (entsprechend Grad 1 oder 2 nach CTCAE) Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Lymphopenie. Die Behandlung mit Lynparza darf erst begonnen werden, wenn die Patientin von der hämatologischen Toxizität einer früheren Chemotherapie genesen ist (Konzentration von Hämoglobin, Thrombozyten und Neutrophile innerhalb des Normbereichs oder entsprechend Grad 1 nach CTCAE). Ein grosses Blutbild zu Beginn der Behandlung, gefolgt von monatlichem Monitoring in den ersten 12 Behandlungsmonaten und anschliessend in regelmässigen Abständen, wird empfohlen. Es wird empfohlen, die Patientinnen auf klinisch bedeutsame Veränderungen während der Behandlung zu überwachen.
• -Beim Auftreten von schwerer hämatologischer Toxizität oder wenn bei einer Patientin Bluttransfusionen erforderlich werden, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen und entsprechende hämatologische Untersuchungen durchzuführen. Wenn die Blutparameter auch nach vierwöchigem Absetzen von Lynparza klinisch auffällig bleiben, wird eine Knochenmarkuntersuchung und/oder zytogenetische Untersuchung des Blutes empfohlen.
• +Bei Patientinnen, die Lynparza erhielten, wurde hämatologische Toxizität beobachtet, darunter Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Lymphopenie. Die Behandlung mit Lynparza darf erst begonnen werden, wenn sich die Patientin von der hämatologischen Toxizität einer früheren Chemotherapie erholt hat (Konzentration von Hämoglobin, Thrombozyten und Neutrophile innerhalb des Normbereichs oder entsprechend Grad 1 nach CTCAE). Ein grosses Blutbild zu Beginn der Behandlung, gefolgt von monatlichem Monitoring in den ersten 12 Behandlungsmonaten und anschliessend in regelmässigen Abständen, wird empfohlen.
• +Bei Auftreten von schwerer hämatologischer Toxizität oder wenn bei einer Patientin Bluttransfusionen erforderlich werden, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen Entsprechende hämatologische Untersuchungen sollten durchgeführt werden, wenn die Blutparameter nach vierwöchigem Absetzen von Lynparza auffällig bleiben.
• -Bei einer kleinen Anzahl von Patientinnen wurde myelodysplastisches Syndrom (MDS), akute myeloide Leukämie (AML) beobachtet, grösstenteils mit tödlichem Ausgang. Diese Berichte waren typisch für sekundäres MDS/therapiebedingte AML. Die Dauer der Therapie mit Olaparib bei Patientinnen, die ein sekundäres MDS/eine AML entwickelten, reichte von weniger als 6 Monate bis mehr als 2 Jahre. Bei allen Patientinnen lagen potenziell begünstigende Faktoren für die Entwicklung eines MDS/einer AML vor, da sie zuvor extensive Chemotherapien mit platinhaltigen Substanzen erhalten hatten. Viele Patientinnen hatten auch andere DNA-schädigende Substanzen und Strahlentherapie erhalten. Die Berichte handelten mehrheitlich von Trägerinnen der gBRCA Mutation und manche Patientinnen hatten eine Vorgeschichte mit zusätzlicher Krebserkrankung oder einer Knochenmarkdysplasie. Sollten unter der Behandlung mit Lynparza ein MDS und/oder eine AML bestätigt werden, wird empfohlen, die Patientinnen entsprechend zu behandeln. Wird eine zusätzliche Tumortherapie empfohlen, ist Lynparza abzusetzen.
• +Bei <1.5% der Patientinnen die in klinischen Studien Lynparza als Monotherapie erhielten (inkl. Nachbeobachtungszeitraum für Langzeitüberleben) wurde myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloide Leukämie (AML) beobachtet, grösstenteils mit tödlichem Ausgang. Mehrere potenziell begünstigende Faktoren für die Entwicklung eines MDS/einer AML lagen vor, z.B. vorhergehende Chemotherapien mit platinhaltigen oder anderen DNA-schädigenden Substanzen. Diese Berichte handelten mehrheitlich von Trägerinnen der Keimbahn BRCA Mutation und manche Patientinnen hatten eine Vorgeschichte mit zusätzlicher Krebserkrankung oder einer Knochenmarkdysplasie. Sollten unter der Behandlung mit Lynparza ein MDS und/oder eine AML bestätigt werden, wird empfohlen, Lynparza abzusetzen und die Patientinnen entsprechend zu behandeln.
• -Bei einer kleinen Anzahl von Patientinnen, die Olaparib erhielten, wurde Pneumonitis beobachtet, teilweise mit tödlichem Ausgang. Die Berichte über Pneumonitis liessen kein einheitliches klinisches Muster erkennen und erschwerend kam eine Reihe prädisponierender Faktoren hinzu (Karzinom und/oder Metastasen in den Lungen, zugrundeliegende Lungenerkrankung, Rauchen und/oder frühere Chemotherapie und Strahlentherapie). Wenn Patientinnen neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome aufweisen, wie Dyspnoe, Husten und Fieber, oder wenn eine radiologische Abnormität auftritt, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen und eine sofortige Untersuchung einzuleiten. Wird eine Pneumonitis bestätigt, ist die Behandlung mit Lynparza abzusetzen und die Patientin entsprechend zu behandeln.
• -Nierenfunktion
• -Eine Erhöhung des Serumkreatinins (~20%), welche nach Absetzen der Therapie reversibel war, wurde in nahezu allen Patientinnen beobachtet.
• -
• +Bei <1.0% der Patientinnen, die in klinischen Studien Lynparza als Monotherapie erhielten, wurde Pneumonitis beobachtet. Die Berichte über Pneumonitis liessen kein einheitliches klinisches Muster erkennen. Erschwerend kam eine Reihe prädisponierender Faktoren hinzu (Karzinom und/oder Metastasen in den Lungen, zugrundeliegende Lungenerkrankung, Rauchen und/oder frühere Chemotherapie und Strahlentherapie). Wurde Lynparza in klinischen Studien in Kombination mit anderen Therapien verwendet, wurde teilweise ein tödlicher Ausgang beobachtet. Wenn Patientinnen neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome aufweisen, wie Dyspnoe, Husten und Fieber, oder wenn eine Abnormität bei der radiologischen Untersuchung des Brustkorbs auftritt, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen und eine sofortige Untersuchung einzuleiten. Wird eine Pneumonitis bestätigt, ist die Behandlung mit Lynparza abzusetzen und die Patientin entsprechend zu behandeln.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Lynparza mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»). Falls die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken oder moderaten CYP3A-Inhibitor unabdingbar ist, sollte die Lynparza Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Lynparza mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»). Falls eine Patientin bereits Lynparza erhält und eine Behandlung mit einem starken oder moderaten CYP3A-Induktor notwendig ist, sollte sich der/die Verschreibende bewusst sein, dass die Wirksamkeit von Lynparza so deutlich reduziert werden könnte (siehe «Interaktionen»).
• -Falls eine Patientin bereits Lynparza erhält und mit einem P-gp-Inhibitor behandelt werden muss, wird eine sorgfältige Überwachung von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit Lynparza und deren Handhabung via der Dosisreduktions-Strategie empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Lynparza mit starken oder moderaten CYP3A-Modulatoren wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Klinische Studien zu Lynparza in Kombination mit anderen antineoplastischen Substanzen, einschliesslich DNA-schädigenden Substanzen, deuten auf eine Potenzierung und Verlängerung der myelosuppressiven toxischen Wirkung hin. Die für die Monotherapie mit Lynparza empfohlene Dosis eignet sich nicht für die Kombination mit myelosuppresiven antineoplastischen Substanzen.
• -CYP3A4/5 sind die für die metabolische Clearance von Olaparib in erster Linie verantwortlichen Isoenzyme. Die gleichzeitige Verabreichung von Olaparib mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Itraconazol) führt zu einer Erhöhung der Cmax um das 1.4-fache und zur Erhöhung der AUC um das 2.7-fache. Darum wird die gleichzeitige Verwendung von Olaparib mit Itraconazol, sowie auch mit anderen starken CYP3A-Inhibitoren wie z.B. Telithromycin, Clarithromycin, Protease-Inhibitoren verstärkt durch Ritonavir oder Cobicistat, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir und Teleprevir nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Der gleichzeitige Gebrauch von Olaparib und moderaten CYP3A-Inhibitoren wie z.B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol und Verapamil wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Falls starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden müssen, sollte die Lynparza Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»)
• -Des Weiteren wird die Einnahme von Grapefruitsaft während der Olaparib Therapie nicht empfohlen.
• +CYP3A4/5 sind die für die metabolische Clearance von Olaparib in erster Linie verantwortlichen Isoenzyme. Die gleichzeitige Verabreichung von Lynparza mit einem starken CYP3A- Inhibitor (Itraconazol) führte zu einer Erhöhung der Cmax um 42% und zur Erhöhung der AUC um 170%. Darum wird die gleichzeitige Verwendung von Lynparza mit Itraconazol, sowie auch mit anderen starken CYP3A-Inhibitoren wie z.B. Telithromycin, Clarithromycin, Protease-Inhibitoren verstärkt durch Ritonavir oder Cobicistat, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir und Telaprevir nicht empfohlen.
• +Der gleichzeitige Gebrauch von Lynparza und moderaten CYP3A-Inhibitoren wie z.B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol und Verapamil wird nicht empfohlen.
• +Falls starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden müssen, sollte die Lynparza Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Des Weiteren wird die Einnahme von Grapefruitsaft während der Lynparza-Therapie nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Olaparib mit einem starken CYP3A-Induktor (Rifampicin) senkte die Olaparib Cmax um 71% und die AUC um 87%. Aus diesem Grund ist es möglich, dass CYP3A-Induktoren die klinische Wirksamkeit von Olaparib deutlich senken könnten. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Olaparib mit starken Induktoren wie z.B. Phenytoin, Rifabutin, Rifampin (Rifampicin), Rifapentin, Carbamezepin, Nevirapin, Phenobarbital und Johanniskraut (Hypericum perforatum) nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Der gleichzeitige Gebrauch von Olaparib und moderaten CYP3A-Induktoren wie z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil und Nafcillin wird nicht empfohlen. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Interaktionen mit Transportproteinen
• -Olaparib ist in vitro ein Substrat für den Efflux Transporter P-gp. Daher könnten P-gp-Inhibitoren die Olaparib Exposition erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Lynparza mit einem starken CYP3A-Induktor (Rifampicin) senkte die Olaparib Cmax um 71% und die AUC um 87%. Aus diesem Grund ist es möglich, dass CYP3A-Induktoren die klinische Wirksamkeit von Olaparib deutlich verringern könnten. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Lynparza mit starken Induktoren wie z.B. Phenytoin, Rifabutin, Rifampin (Rifampicin), Rifapentin, Carbamezepin, Nevirapin, Phenobarbital und Johanniskraut (Hypericum perforatum) nicht empfohlen.
• +Der gleichzeitige Gebrauch von Lynparza und moderaten CYP3A-Induktoren wie z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin und Modafinil wird nicht empfohlen.
• -Olaparib hemmt CYP3A4 in vitro und ist in vivo voraussichtlich ein schwacher CPY3A-Inhibitor. Daher ist Vorsicht geboten, wenn entweder sensitive CPY3A Substrate oder Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster (z.B. Simvastatin, Cyclosporin, Ergot Alkaloide, Fentanyl, Sirolimus, Tacrolimus und Quetiapin) mit Olaparib kombiniert werden.
• -In vitro wurde die Induktion von CYP1A2, 2B6 und 3A4 gezeigt, wobei CYP2B6 höchstwahrscheinlich bis zu einem klinisch relevanten Ausmass induziert wird. Das Potential von Olaparib, auch CYP2C9 und CYP2C19 induzieren zu können, kann nicht ausgeschlossen werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung kann Olaparib daher die Exposition dieser Stoffwechselenzyme gegenüber deren Substraten reduzieren. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass Olaparib durch Enzym-Induktion die Exposition von CYP3A zu Substraten reduzieren kann, könnte die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva reduziert werden, wenn diese gleichzeitig mit Olaparib verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Sowohl die Induktion als auch die Inhibition von CYP3A4 wurden in vitro gezeigt, jedoch legen physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Simulationen und klinische Daten nahe, dass der Effekt von Olaparib in vivo eine schwache Inhibition des CYP3A ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn entweder sensitive CPY3A Substrate oder Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster (z.B. Simvastatin, Cyclosporin, Ergot Alkaloide, Fentanyl, Sirolimus, Tacrolimus und Quetiapin) mit Lynparza kombiniert werden.
• +In vitro wurde eine Induktion von CYP1A2 und 2B6 gezeigt, wobei CYP2B6 höchstwahrscheinlich bis zu einem klinisch relevanten Ausmass induziert wird. Bei gleichzeitiger Verabreichung kann Lynparza daher die Exposition dieser Stoffwechselenzyme gegenüber deren Substraten reduzieren.
• -Da Olaparib in vitro den Efflux Transporter P-gp (IC50 = 76µM) hemmt, kann nicht ausgeschlossen werden, dass Olaparib in klinisch relevantem Ausmass mit P-gp Substraten (z.B. Simvastatin, Pravastatin, Dabigatran, Digoxin, Colchicin) interagiert. Eine angemessene klinische Überwachung wird bei Patienten empfohlen, welche diese Medikation gleichzeitig verabreicht bekommen.
• -Es wurde gezeigt, dass Olaparib in vitro als Inhibitor von OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 und MATE2K agiert. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt, aber es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Olaparib die Exposition von Substraten gegenüber OATP1B1 (z.B. Bosentan, Glibenclamid, Repaglinid, Statinen und Valsartan), gegenüber OCT1 (z.B. Metformin), gegenüber OTC2 (z.B. Serum Kreatinin), gegenüber OAT3 (z.B. Furosemid und Methodextrat), gegenüber MATE1 (z.B. Metformin und Cisplatin) und gegenüber MATE2K (z.B. Metformin) erhöht. Vor allem ist Vorsicht geboten, wenn Olaparib in Kombination mit Statinen verabreicht wird.
• +Es wurde gezeigt, dass Olaparib in vitro als Inhibitor von OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 und MATE2K agiert. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt, aber es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Lynparza die Exposition von Substraten gegenüber OATP1B1 (z.B. Bosentan, Glibenclamid, Repaglinid, Statinen und Valsartan), gegenüber OCT1 (z.B. Metformin), gegenüber OTC2 (z.B. Serum Kreatinin), gegenüber OAT3 (z.B. Furosemid und Methodextrat), gegenüber MATE1 (z.B. Metformin und Cisplatin) und gegenüber MATE2K (z.B. Metformin) erhöht. Vor allem ist Vorsicht geboten, wenn Lynparza in Kombination mit Statinen verabreicht wird.
• -Die Auswirkungen von Nahrungsaufnahme auf die Einnahme von Olaparib wurden untersucht. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung verlangsamte die Absorptionsgeschwindigkeit (Tmax 2 Stunden verspätet) und erhöhte das Ausmass der Absorption von Olaparib (AUC wurde um ungefähr 20% erhöht).
• +Die Auswirkungen von Nahrungsaufnahme auf die Einnahme von Lynparza wurden untersucht. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung verlangsamte die Absorptionsgeschwindigkeit (Tmax 2 Stunden verspätet) und erhöhte das Ausmass der Absorption von Olaparib (AUC wurde um ungefähr 20% erhöht).
• -Olaparib ist aufgrund des teratogenen und klastogenen Potentials während einer Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Präklinische Daten»). Es gibt keine Studien bei schwangeren Frauen.
• +Lynparza ist aufgrund des teratogenen und klastogenen Potentials während einer Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Präklinische Daten»). Es gibt keine Studien bei schwangeren Frauen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen, die schwanger werden können, müssen während der Behandlung mit Lynparza und über einen Zeitraum von einem Monat nach der letzten Verabreichung eine wirksame Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden. Vor der Behandlung, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und ein Monat nach der letzten Verabreichung ist bei allen prämenopausalen Frauen ein Schwangerschaftstest durchzuführen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Olaparib bei gleichzeitiger Anwendung die Exposition von CYP3A-Substraten durch Enzym-Induktion reduzieren kann. Die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Olaparib verringert sein (siehe «Interaktionen»).
• +Kontrazeption und Schwangerschaftstest
• +Frauen, die schwanger werden können, müssen während der Behandlung mit Lynparza und über einen Zeitraum von einem Monat nach der letzten Verabreichung eine wirksame Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden. Vor der Behandlung, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und ein Monat nach der letzten Verabreichung ist bei allen gebärfähigen Frauen ein Schwangerschaftstest durchzuführen.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Olaparib auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen durchgeführt. Unter der Behandlung mit Lynparza wurden jedoch Asthenie, Fatigue und Schwindel beobachtet. Für Patientinnen, bei denen diese Symptome auftreten, ist beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Olaparib auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen durchgeführt. Unter der Behandlung mit Lynparza wurden jedoch Asthenie, Fatigue und Schwindel beobachtet. Beim Auftreten dieser Symptome, ist beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Olaparib am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (62,4%), Erbrechen (36,2%), Diarrhö (24,5%), Dyspepsie (16,1%), Fatigue (61,5%), Kopfschmerzen (18,0%), Dysgeusie (14,3%), verminderter Appetit (21,8%), Schwindel (13,1%), Anämie (43,1%), Neutropenie (13,6%), Lymphopenie (44,1%), eine Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens (43,9%) und eine Erhöhung des Kreatinins (97,2%).
• +Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Lynparza Filmtabletten oder Kapseln (gepoolte Daten von 1453 Patienten mit soliden Tumoren) am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (62%), Erbrechen (36%), Diarrhö (25%), Dyspepsie (13%), Fatigue (57%), Kopfschmerzen (18%), Dysgeusie (15%), verminderter Appetit (23%), Schwindel (12%), Anämie (32%) und Neutropenie (12%).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemsa
• -Sehr häufig: Anämie (43,1%; Grad ≥3 12%), Neutropenie (13,6%; Grad ≥3 4,9%), Lymphozytopenie (44,1%; Grad ≥3 16,3%); Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens (43,9%; Grad ≥3 keine Angaben)b.
• -Häufig: Thrombozytopenie
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Anämiea (32%; Grad ≥3 14%), Neutropeniea (12%; Grad ≥3 4.6%).
• +Häufig: Thrombozytopeniea, Leukozytopeniea, Lymphozytopenie.
• +Gelegentlich: Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig: Rasha.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeita, Dermatitisa.
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (21,8%; Grad ≥3 0,5%).
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (23%; Grad ≥3 0,6%).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (18,0%; Grad ≥3 0,3%), Dysgeusie (14,3%; Grad ≥3 keine Angaben), Schwindel (13,1%; Grad ≥3 0,4%)
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (18%; Grad ≥3 0,3%), Dysgeusie (15%; Grad ≥3 keine Angaben), Schwindel (12%; Grad ≥3 0,4%).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Hustena (17%, Grad ≥3 0,2%).
• -Sehr häufig: Übelkeit (62,4%; Grad ≥3 2,7%), Erbrechen (36,2%; Grad ≥3 3,3%), Diarrhö (24,5%; Grad ≥3 1,8%), Dyspepsie (16,1%; Grad ≥3 keine Angaben).
• +Sehr häufig: Übelkeit (62%; Grad ≥3 2,0%), Erbrechen (36%; Grad ≥3 2,5%), Diarrhö (25%; Grad ≥3 1,3%), Dyspepsie (13%; Grad ≥3 keine Angaben).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwegea
• -Sehr häufig: Anstieg des Kreatininspiegels im Blut (97,2%) (Grad ≥3 0,7%)c.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege a
• +Häufig: Anstieg des Kreatininspiegels im Blut (siehe Abschnitt unten).
• -Sehr häufig: Fatigue (einschliesslich Asthenie) (61,5%; Grad ≥3 7,6%).
• -a Bezieht sich auf die Inzidenz von Laborergebnissen, nicht von berichteten unerwünschten Ereignissen.
• -b Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens vom Ausgangswert bis über die Obergrenze des Normbereichs (ULN) hinaus.
• -c Die Daten aus einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigten einen medianen Anstieg um bis zu 23% gegenüber dem Ausgangswert, der im zeitlichen Verlauf konsistent blieb und sich nach Absetzen der Behandlung ohne offensichtliche klinische Folgeerscheinungen wieder normalisierte. Zu Beginn der Studie entsprachen 90% der Patientinnen Grad 0 nach CTCAE und 10% Grad 1 nach CTCAE.
• +Sehr häufig: Fatigue (einschliesslich Asthenie) (57%; Grad ≥3 6,1%).
• +a Anämie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Anämie, Hämoglobin verringert, Anzahl der roten Blutkörperchen verringert, Erythropenie und Hämatokrit verringert; Neutropenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Neutropenie, Granulozytopenie, Granulozytenzahl verringert, Neutrophilenzahl verringert, febrile Neutropenie, neutropenische Infektion und neutropenische Sepsis; Thrombozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Thrombozytopenie, Blutplättchenzahl verringert, Blutplättchenproduktion verringert und Thrombokrit verringert; Leukopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Leukopenie und Anzahl weisser Blutkörperchen verringert; Husten schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Husten und produktiver Husten; Rash schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, pruritischer Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag und generalisiertes Erythem; Überempfindlichkeit schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Überempfindlichkeit und Arzneimittelüberempfindlichkeit; Dermatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dermatitis, allergische Dermatitis und exfoliative Dermatitis.
• +Hämatologische Toxizität
• +Anämie und andere hämatologische Toxizitäten sind in der Regel von geringem Schweregrad (CTCAE-Grad 1 oder 2), allerdings gibt es Berichte über derartige Ereignisse mit CTCAE-Grad 3 und höher. Anämie war die häufigste Nebenwirkung CTCAE-Grad ≥3, deren erstes Auftreten in den klinischen Studien in den ersten drei Behandlungsmonaten berichtet wurde. Es wurde ein Expositions-Wirkungs-Verhältnis zwischen Olaparib und dem Rückgang des Hämoglobinspiegels demonstriert. Im Rahmen der klinischen Studien mit Lynparza betrug die Häufigkeit der Veränderungen (Abnahmen) um ≥2 CTCAE-Grade im Vergleich zu Baseline 20% beim Hämoglobinspiegel, 15% bei der absoluten Anzahl an Neutrophilen, 5% bei der Thrombozytenzahl, 30% bei der Lymphozytenzahl und 20% bei der Leukozytenzahl (alle Prozentanteile sind approximativ).
• +Die Häufigkeit der Erhöhungen des mittleren korpuskulären Volumens von niedrig bis normal bei Baseline auf über die obere Normgrenze lag bei ca. 55%. Die Werte schienen sich nach Absetzen von Olaparib zu normalisieren und keine klinischen Konsequenzen nach sich zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kreatininwert im Blut
• +In klinischen Studien mit Lynparza betrug die Häufigkeit des Anstiegs des Kreatininwertes im Blut um 1 CTCAE-Grad (>ULN to 1,5 ULN) ca. 40% und um ≥2 CTCAE-Grade (>1,5× ULN bis 5 ULN) ca. 15% im Vergleich zu Baseline (ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert). Daten aus einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigten einen medianen Anstieg bis zu 23% im Vergleich zu Baseline. Dieser blieb über die Zeit konsistent und ging nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück, ohne ersichtliche klinische Folgeerkrankungen. 90% der Patienten hatten einen CTCAE-Grad 0 bei Baseline und 10% einen CTCAE-Grad 1 bei Baseline.
• +Übelkeit und Erbrechen
• +In der Regel wurde Übelkeit sehr früh, bei der Mehrheit der Patienten mit dem ersten Auftreten innerhalb des ersten Monats der Behandlung mit Lynparza berichtet. In der Regel wurde Erbrechen früh, bei den meisten Patienten mit dem ersten Auftreten innerhalb der ersten beiden Monate der Behandlung mit Lynparza berichtet. Übelkeit und Erbrechen waren meist von vorübergehender Dauer.
• -Im Falle einer Überdosierung mit Lynparza ist keine spezielle Behandlung vorgesehen, und die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen angewendet und symptomatisch behandelt werden.
• +Die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt und im Falle einer Überdosierung mit Lynparza ist keine spezielle Behandlung vorgesehen. Im Falle einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Massnahmen angewendet und symptomatisch behandelt werden.
• -PARP werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur besteht darin, dass sich PARP nach der Modifikation des Chromatins selbst modifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für Basen-Exzisions-Reparatur-(BER-)Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation der PARP und hält sie an der DNA gefangen, wodurch die Reparatur blockiert wird. In replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. In normalen Zellen werden diese DNA-Doppelstrangbrüche über homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für die funktionsfähige Gene BRCA1 und 2 erforderlich sind. Fehlt ein funktionsfähiges BRCA1 oder 2, können DNA-Doppelstrangbrüche nicht über HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Signalwege aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Signalweg (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilität des Genoms bedingen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilität des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.
• +PARP werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur besteht darin, dass sich PARP nach der Modifikation des Chromatins selbst modifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für Basen-Exzisions-Reparatur-(BER-)Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation der PARP und hält sie an der DNA gefangen, wodurch die Reparatur blockiert wird. In replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. In normalen Zellen werden diese DNA-Doppelstrangbrüche über homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1 und 2 Proteine erforderlich sind. Bei defekter HRR (z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1/2 oder anderen Genen im HRR Signalweg), können DNA-Doppelstrangbrüche nicht über HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Mechanismen aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Prozess (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilität des Genoms verursachen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilität des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.
• -In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie (Studie 19) wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Olaparib bis zur Progression bei 265 (136 Olaparib und 129 Placebo) Patientinnen verglichen, die auf eine vorherige platinhaltige Chemotherapie angesprochen hatten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS, Progression-Free Survival) auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival), die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL, Health Related Quality of Life) und krankheitsbedingte Symptome. Ausserdem wurden exploratorische Analysen der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) und der Zeit bis zur zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST – eine Approximation des PFS2) durchgeführt.
• -Die Studie erreichte ihr primäres Ziel einer statistisch signifikanten Verlängerung des PFS für die Erhaltungs-Monotherapie mit Olaparib im Vergleich zu Placebo in der Gesamtpopulation (HR 0,35; 95%-KI 0,25–0,49; p<0,00001). Überdies wurden in einer vorab geplanten Subgruppenanalyse Patientinnen mit BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom (n=136, 51,3%) als diejenige Subgruppe ermittelt, die den grössten klinischen Nutzen aus der Erhaltungs-Monotherapie mit Olaparib zog.
• -Bei BRCA-mutierten Patientinnen (n=136) zeigte sich eine statistisch signifikante Besserung in Bezug auf das PFS, die TFST und die TSST. Die mediane Verlängerung des PFS betrug 6,9 Monate gegenüber Placebo bei mit Olaparib behandelten Patientinnen (HR 0,18; 95%-KI 0,10–0,31; p<0,00001; Median 11,2 Monate gegenüber 4,3 Monaten). Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) war bei den mit Olaparib behandelten Patientinnen 9,4 Monate länger (HR 0,33; 95%-KI 0,29–0,50; p<0,00001; Median 15,6 Monate gegenüber 6,2 Monaten). Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST) war bei den mit Olaparib behandelten Patientinnen 8,6 Monate länger (HR 0,44; 95%-KI 0,29–0,67; p<0,00013; Median 23,8 Monate gegenüber 15,2 Monaten). Der Unterschied bezüglich des OS war statistisch nicht signifikant (HR 0,73; 95%-KI 0,45–1,17; p=0,19; Median 34,9 Monate gegenüber 31,9 Monaten). Innerhalb der BRCA-mutierten Population lag die Krankheitskontrollrate nach 24 Wochen für Patientinnen in der Olaparib-Gruppe bei 57% und für Patientinnen in der Placebo-Gruppe bei 24%.
• -Hinsichtlich der von den Patientinnen berichteten Symptome oder der HRQoL, gemessen anhand der Besserungs- und Verschlechterungsraten im FOSI (FACT/NCCN Ovarian Symptom Index), TOI (Trial Outcome Index) und FACT-O total (Functional Analysis of Cancer Therapy – Ovarian total score), wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Olaparib und Placebo festgestellt.
• +In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie (Studie 19) wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Lynparza Kapseln (400 mg zweimal täglich) bis zur Progression bei 265 (136 Olaparib und 129 Placebo) Patientinnen mit high-grade serösem Ovarialkarzinom verglichen, die auf eine vorherige platinhaltige Chemotherapie angesprochen hatten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS, Progression-Free Survival) auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival). die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) und krankheitsbedingte Symptome Ausserdem wurden exploratorische Analysen der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) und der Zeit bis zur zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST – eine Approximation des PFS2) durchgeführt.
• +Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, mit einem statistisch signifikant und klinisch relevant verlängertem PFS unter der Olaparib- Erhaltungs-therapie im Vergleich zu Placebo in der Gesamtpopulation (HR 0,35; 95%-KI 0,25–0,49; p<0,00001; Median 8,4 Monate unter Olaparib versus 4,8 Monate unter Placebo).
• +Die finale OS-Analyse mit 79% Datenreife (09. Mai 2016) und einem Nachbeobachtungszeitraum von über 5 Jahren zeigte einen klinisch relevanten numerischen Überlebensvorteil zugunsten von Olaparib gegenüber Placebo in der Gesamtpopulation (Median 29,8 vs. 27,8 Monate; HR=0,73; 95%-KI, 0,55-0,95;). Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation (n=136, 51%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 34,9 für Olaparib vs. 30,2 Monate für Placebo; HR=0,62; 95%-KI, 0,42-0,93; und bei Patientinnen mit BRCA-Wild-Type (n=118, 45%) betrugen die Mediane des Gesamtüberlebens 24,5 für Olaparib vs. 26,6 Monate für Placebo; HR=0,84; 95%-KI, 0,57-1,25.
• +In einer vorab geplanten Subgruppenanalyse wurden Patientinnen mit BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom als diejenige Subgruppe ermittelt, die den grössten klinischen Nutzen aus der Erhaltungs-Monotherapie mit Olaparib zog. Es gab keine Strategie für multiples Testen in den Subgruppenanalysen, daher sind alle p-Werte als nominal zu betrachten.
• +Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation (n=136) zeigte sich eine klinisch relevante Verbesserung in Bezug auf das PFS, die TFST und die TSST. Die mediane Verlängerung des PFS betrug 6,9 Monate gegenüber Placebo bei mit Olaparib behandelten Patientinnen (HR 0,18; 95%-KI 0,10–0,31; Median 11,2 Monate gegenüber 4,3 Monaten).
• +Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) war bei den mit Olaparib behandelten Patientinnen 9,4 Monate länger gegenüber Placebo (HR 0,33; 95%-KI 0,22-0,49; Median 15,6 Monate gegenüber 6,2 Monaten). Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST) war bei den mit Olaparib behandelten Patientinnen 6,1 Monate länger gegenüber Placebo (HR 0,43; 95%-KI 0,29–0,64; Median 21,4 Monate gegenüber 15,3 Monaten).
• +Bei BRCA-Wild-Type Patientinnen zeigte sich ebenfalls eine Besserung in Bezug auf die TFST und die TSST. Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) war bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen 6,0 Monate länger (HR 0,45; 95%-KI 0,30-0,66; Median 12,9 Monate gegenüber 6,9 Monaten). Die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST) war bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen 2,3 Monate länger (HR 0,63; 95%-KI 0,43-0,94; Median 17,0 Monate gegenüber 14,7 Monaten).
• +Bei den mit Olaparib-behandelten Patientinnen blieben 28% der Patientinnen für ≥2 Jahre und 15% für ≥5 Jahre in Behandlung. Bei den mit Placebo-behandelten Patientinnen blieben 8% der Patientinnen für ≥2 Jahre und 2% für ≥5 Jahre in Behandlung. Auch die TFST und TSST war für die Olaparib-behandelten Patientinnen signifikant länger.
• -Die Proteinbindung von Olaparib beträgt ~82%. Das apparente Verteilungsvolumen von Olaparib in der Dosierung von 400 mg zweimal täglich in Kapselform liegt bei ~167 Liter.
• +Die in vitro Plasmaproteinbindung von Olaparib beträgt ca. 82% bei 10 µg/ml. Das apparente Verteilungsvolumen von Olaparib in der Dosierung von 400 mg zweimal täglich in Kapselform liegt bei ~167 Liter.
• +In vitro war die Plasmaproteinbindung von Olaparib dosisabhängig; die gebundene Fraktion betrug ca. 91% bei 1 μg/ml und ging auf 82% bei 10 μg/ml und auf 70% bei 40 μg/ml zurück. In Lösungen gereinigter Proteine betrug die an Albumin gebundene Fraktion von Olaparib ungefähr 56%. Diese war von den Olaparib-Konzentrationen unabhängig. Unter Verwendung des gleichen Tests betrug die an das saure Alpha-1-Glykoprotein gebundene Fraktion 29% bei 10 μg/ml mit einer Tendenz zu einer senkenden Bindung bei höheren Konzentrationen.
• +
• -Olaparib wird extensiv metabolisiert. In vitro ist in erster Linie das Enzym CYP3A4 für die Metabolisierung von Olaparib verantwortlich. Die Metabolisierung findet hauptsächlich an der Piperazin-Carboxycyclopropyl-Ringstruktur und in geringerem Ausmass an den Fluorophenyl- und den Phathalazinon-Ringsystemen statt. Die Metabolisierung liess sich vorwiegend auf Oxidationsreaktionen zurückführen, wobei einige der entstandenen Komponenten nachfolgend mit Sulfat bzw. Glucuronsäure konjugiert werden. Im Plasma wurden 20, im Urin 37 und in den Fäzes 20 Metaboliten nachgewiesen, die mehrheitlich <1% der verabreichten Dosis darstellen. Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten waren eine ringgeöffnete Hydroxycyclopropyl-Gruppe und zwei monooxygenierte Metaboliten (jeweils ~10%), wobei es sich bei einem dieser monooxygenierten Metaboliten auch um den Hauptmetaboliten in den Ausscheidungen handelt (6% der Radioaktivität im Urin und 5% der Radioaktivität in den Fäzes). Nach oraler Verabreichung von 14C-Olaparib war der überwiegende Teil der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma (70%) auf unverändertes Olaparib zurückführen.
• -In vitro zeigte Olaparib keine oder nur eine geringe Hemmung von CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder von 2E1 und es wird auch nicht erwartet, dass Olaparib ein klinisch signifikanter, zeitabhängiger Inhibitor einer dieser P450 Enzyme sein wird.
• -In vitro Daten zeigten auch, dass Olaparib nicht als Substrat agiert für OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP oder MRP2, dass es ein schwacher Inhibitor von BCRP und kein Inhibitor von OATP1B3, OAT1 oder von MRP2 ist.
• +Olaparib wird extensiv metabolisiert. In vitro sind in erster Linie die Enzyme CYP3A4/5 für die Metabolisierung von Olaparib verantwortlich. Die Metabolisierung findet hauptsächlich an den Piperazin- und Fluorobenzyl-Ringsystemen statt und lässt sich vorwiegend auf Oxidationsreaktionen zurückführen, wobei einige der entstehenden Komponenten nachfolgend mit Sulfat bzw. Glucuronsäure konjugiert werden. Im Plasma wurden 20, im Urin 37 und in den Fäzes 20 Metaboliten nachgewiesen, die mehrheitlich <1% der verabreichten Dosis darstellen. Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten waren eine ringgeöffnete piperazin-3-ol-Gruppe und zwei monooxygenierte Metaboliten (jeweils ~10%), wobei es sich bei einem dieser monooxygenierten Metaboliten auch um den Hauptmetaboliten in den Ausscheidungen handelt (6% der Radioaktivität im Urin und 5% der Radioaktivität in den Fäzes). Nach oraler Verabreichung von 14C-Olaparib war der überwiegende Teil der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma (70%) auf unverändertes Olaparib zurückführen.
• +In vitro zeigte Olaparib keine oder nur eine geringe Hemmung von UGT2B7 oder CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder von 2E1 und es wird auch nicht erwartet, dass Olaparib ein klinisch signifikanter, zeitabhängiger Inhibitor einer dieser CYP-Enzyme sein wird. In vitro hemmte Olaparib UGT1A1. Allerdings wurde in PBPK-Simulationen keine klinische Signifikanz nachgewiesen. Auf der Grundlage der Enzymaktivitätsbewertung war Olaparib kein Induktor von CYP2C9 oder 2C19. In vitro ist Olaparib ein Substrat und Hemmer des Effluxtransporters P-gp (IC50 = 76 μM), jedoch ist eine klinische Signifikanz unwahrscheinlich.
• +In vitro Daten zeigten auch, dass Olaparib nicht als Substrat für OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP oder MRP2 agiert, dass es ein schwacher Inhibitor von BCRP und kein Inhibitor von OATP1B3, OAT1 oder von MRP2 ist.
• -Es werden ~42% der Dosis in den Fäzes und 44% im Urin, überwiegend in Form von Metaboliten, ausgeschieden. Die unveränderte Muttersubstanz beträgt in den Fäces 6% und im Urin 15%.
• +Es werden ~42% der Dosis in den Fäzes und ~44% im Urin, überwiegend in Form von Metaboliten, ausgeschieden. Die unveränderte Muttersubstanz beträgt in den Fäces 6% und im Urin 15%.
• -Studien mit menschlichen Knochenmarkszellen zeigten in ex-vivo-Assays ebenfalls, dass die direkte Exposition mit Olaparib zur Toxizität gegenüber Knochenmarkszellen führen kann.
• +Studien mit menschlichen Knochenmarkszellen zeigten in ex-vivo-Assays ebenfalls, dass die direkte Exposition mit Olaparib zur Toxizität gegenüber Knochenmarkzellen führen kann.
• -Juni 2017.
• +August 2018.