• -Kapsel: Kapselinhalt: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollpflanzen hergestellt), Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat; Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171).
• -Filmtablette: Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollpflanzen hergestellt), Natriumlaurylsulfat (E 487), Povidon, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat; Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E 171), Macrogol, Talk, farbige Eisenoxide (E 172).
• +Kapsel: Kapselinhalt: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollpflanzen hergestellt), Natriumlaurylsulfat (E 487), Magnesiumstearat; Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E 171); Drucktinte: Schellack, Propylenglycol (E 1520), schwarzes Eisenoxid (E 172). Gesamtgehalt Natrium pro Kapsel: 2,73 mg.
• +Filmtablette: Tablettenkern: Lactose-Monohydrat (Lactose: 26,6 mg/140 mg Filmtbl., 53,2 mg/280 mg Filmtbl., 79,8 mg/420 mg Filmtbl. und 106,4 mg/560 mg Filmtbl.), Croscarmellose-Natrium (aus gentechnisch veränderten Baumwollpflanzen hergestellt), Natriumlaurylsulfat (E 487), Povidon, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat; Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E 171), Macrogol, Talk, farbige Eisenoxide (E 172). Gesamtgehalt Natrium pro Filmtablette: 1,14 mg/140 mg Filmtbl., 2,28 mg/280 mg Filmtbl., 3,42 mg/420 mg Filmtbl. und 4,56 mg/560 mg Filmtbl.
• -Behandlung erwachsener Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL):
• +Als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit CLL:
• -·die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder
• -·die eine 17p-Deletion oder eine TP53-Mutation aufweisen
• +·die eine 17p-Deletion oder eine TP53-Mutation aufweisen oder
• +·die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben
• +Als Kombinationstherapie
• +·mit Rituximab zur Behandlung nicht vorbehandelter erwachsener CLL Patienten ≤70 Jahre ohne 17p-Deletion und ohne TP53-Mutation (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• -Behandlung erwachsener Patienten mit Morbus Waldenström, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten, welche für eine Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen.
• +Als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit MW:
• +·die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder
• +·zur Erstlinien-Therapie bei Patienten, welche für eine Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen.
• +Als Kombinationstherapie
• +·mit Rituximab ab der ersten Linie zur Behandlung erwachsener Patienten mit symptomatischem MW (Rituximab Dosierung siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Wenn IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab verabreicht wird, sollte IMBRUVICA vor Rituximab verabreicht werden, wenn die Gabe am selben Tag erfolgt.
• +Die empfohlene Dosierung von Rituximab in Kombination mit IMBRUVICA zur Behandlung von CLL beträgt 50 mg/m2 an Tag 1 des ersten Zyklus der Kombinationstherapie, 325 mg/m2 an Tag 2 des ersten Zyklus und 500 mg/m2 an Tag 1 der 5 anschliessenden Zyklen (insgesamt 6 Zyklen, zu je 28 Tagen).
• +Die empfohlene Dosierung von Rituximab in Kombination mit IMBRUVICA zur Behandlung von MW beträgt 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 1–4), gefolgt von einem 12-wöchigen Rituximab-freien Therapieintervall und einem anschliessenden zweiten dosisgleichen Zyklus mit einmal wöchentlicher Rituximab-Gabe über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 17–20), d.h. insgesamt 8 Infusionen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die entsprechende Fachinformation des kombinierten Präparates ist zu berücksichtigen.
• +
• -Infektionen (einschliesslich Sepsis, bakterieller, viraler und Pilzinfektionen) wurden bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten beobachtet. Einige dieser Infektionen erforderten eine stationäre Behandlung bzw. verliefen tödlich. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen sollte eine Prophylaxe entsprechend den geltenden Therapiestandards erwogen werden. Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten sind Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) und Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, auch wenn ein Kausalzusammenhang nicht gezeigt wurde. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome (Fieber, Schüttelfrost, Schwäche, Verwirrtheit, Erbrechen und Ikterus) überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• +Infektionen (einschliesslich Sepsis, bakterieller, viraler und mykotischer Infektionen) wurden bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten beobachtet. Einige dieser Infektionen erforderten eine stationäre Behandlung und verliefen tödlich. Die meisten Patienten mit einer letal verlaufenden Infektion hatten zudem eine Neutropenie. Die Patienten sollen auf Fieber, Neutropenie und Infektionen überwacht werden und bei Bedarf soll eine geeignete antiinfektiöse Therapie eingeleitet werden. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen sollte eine Prophylaxe entsprechend den geltenden Therapiestandards erwogen werden.
• +Nach der Anwendung von Ibrutinib wurden Fälle invasiver mykotischer Infektionen beobachtet, darunter Fälle von Aspergillose, Kryptokokkose und Infektionen mit Pneumocystis jiroveci. Einige der berichteten Fälle invasiver mykotischer Infektionen waren mit tödlichem Ausgang assoziiert.
• +Nach der Anwendung von Ibrutinib bei Patienten mit vorangehender oder gleichzeitiger immunsuppressiver Therapie wurde über Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf berichtet. Bei Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen ist bei der Differentialdiagnose eine PML in Betracht zu ziehen. Besteht Verdacht auf eine PML, sollen geeignete diagnostische Untersuchungen durchgeführt und die Behandlung unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde. Wenn Zweifel bestehen, sollen eine Überweisung an einen Neurologen und geeignete diagnostische Verfahren für den Nachweis einer PML einschliesslich einer MRT-Untersuchung, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Liquortests auf DNA des JC-Virus und wiederholte neurologische Untersuchungen in Erwägung gezogen werden.
• +Anämie vom Grad 3 oder 4 trat bei 10,7% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) und bei 5,9% der Patienten in den Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) auf.
• -Bei Patienten unter IMBRUVICA wurden Vorhofflimmern, Vorhofflattern und Fälle ventrikulärer Tachyarrhythmie, zum Teil mit tödlichem Ausgang, beschrieben, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie, akuten Infektionen und Herzrhythmusstörungen in der Krankengeschichte. Eine klinische Überwachung der Patienten hinsichtlich Herzrhythmusstörungen sollte in regelmässigen Zeitabständen erfolgen. Patienten, welche Arrhythmiesymptome (z.B. Palpitationen, Benommenheit, Synkope, thorakale Beschwerden oder neu eine Dyspnoe) entwickeln, sollten klinisch und wenn angezeigt, mit einem EKG untersucht werden. Bei persistierenden Herzrhythmusstörungen sollten Risiken und Nutzen der Behandlung mit IMBRUVICA abgewogen und die Richtlinien zur Dosisanpassung befolgt werden.
• +Bei Patienten unter IMBRUVICA wurden Vorhofflimmern, Vorhofflattern und Fälle ventrikulärer Tachyarrhythmie, zum Teil mit tödlichem Ausgang, beschrieben, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie, akuten Infektionen und Herzrhythmusstörungen in der Krankengeschichte.
• +Vorhofflimmern aller Schweregrade resp. vom Grad 3 oder 4 trat bei 14,7% resp. 12,0% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) und bei 5,8% resp. 3,3% der Patienten in den Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) auf.
• +Eine klinische Überwachung der Patienten hinsichtlich Herzrhythmusstörungen sollte in regelmässigen Zeitabständen erfolgen. Patienten, welche Arrhythmiesymptome (z.B. Palpitationen, Benommenheit, Synkope, thorakale Beschwerden oder neu eine Dyspnoe) entwickeln, sollten klinisch und wenn angezeigt, mit einem EKG untersucht werden. Bei persistierenden Herzrhythmusstörungen sollten Risiken und Nutzen der Behandlung mit IMBRUVICA abgewogen und die Richtlinien zur Dosisanpassung befolgt werden.
• +Virus-Reaktivierung
• +Bei Patienten, die IMBRUVICA erhalten, wurde über Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung einschliesslich Todesfälle berichtet. Der Hepatitis-B-Virus (HBV)-Status soll vor der Einleitung der Behandlung mit IMBRUVICA bestimmt werden. Bei Patienten mit positivem Testergebnis für eine HBV-Infektion wird das Konsultieren eines in der Behandlung von Hepatitis B erfahrenen Arztes empfohlen. Bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie soll vor Behandlungsbeginn ein Spezialist für Lebererkrankungen konsultiert werden und der Patient soll in Übereinstimmung mit den lokalen medizinischen Standards überwacht und behandelt werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.
• +
• -Unter Behandlung mit IMBRUVICA ist arterielle Hypertonie aufgetreten. In einer Langzeitstudie über 5 Jahre mit insgesamt 1178 Patienten, die einer Behandlung mit IMBRUVICA in der zugelassenen Dosierung zugeordnet waren, nahm die Häufigkeit der arteriellen Hypertonie über die Behandlungsdauer zu und die Prävalenzrate betrug insgesamt 20,2%. In insgesamt 10,9% der Patienten war die arterielle Hypertonie von schwerwiegendem (Grad 3) oder höherem Schweregrad. Die Patienten unter IMBRUVICA sind regelmässig hinsichtlich Blutdruck zu überwachen, und gegebenenfalls ist während der gesamten Behandlung mit IMBRUVICA eine blutdrucksenkende Therapie einzuleiten oder diese anzupassen.
• +Unter Behandlung mit IMBRUVICA ist arterielle Hypertonie aufgetreten. In einer Langzeitstudie über 5 Jahre mit insgesamt 1178 Patienten, die einer Behandlung mit IMBRUVICA in der zugelassenen Dosierung zugeordnet waren, nahm die Häufigkeit der arteriellen Hypertonie über die Behandlungsdauer zu und die Prävalenzrate betrug insgesamt 20,2%. In insgesamt 10,9% der Patienten war die arterielle Hypertonie von schwerwiegendem (Grad 3) oder höherem Schweregrad.
• +Hypertonie aller Schweregrade resp. vom Grad 3 oder 4 trat bei 20,0% resp. 13,3% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) und bei 10,3% resp. 3,7% der Patienten in den Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) auf.
• +Hypertonie aller Schweregrade resp. vom Grad 3 oder 4 trat bei 42,0% resp. 18,8% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der CLL-Studie E1912 (mediane Exposition: 34,3 Monate) auf.
• +Die Patienten unter IMBRUVICA sind regelmässig hinsichtlich Blutdruck zu überwachen, und gegebenenfalls ist während der gesamten Behandlung mit IMBRUVICA eine blutdrucksenkende Therapie einzuleiten oder diese anzupassen.
• +Hilfsstoffe
• +Lactose
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten IMBRUVICA Filmtabletten nicht anwenden.
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel oder Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Männern sollte davon abgeraten werden während der Behandlung mit IMBRUVICA und bis 3 Monate nach Beendigung der Therapie, Kinder zu zeugen oder Sperma zu spenden (siehe «Präklinische Daten – Fertilität»).
• -Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bis zur höchsten getesteten Dosis, 100 mg/kg/Tag, keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Reproduktionsleistung beobachtet.
• -Bei männlichen bzw. weiblichen Ratten entsprach der auf den AUC-Wert bezogene MOE (Margin of Exposure) bei dieser Dosisstufe dem 6- bzw. 22-fachen der mittleren im Steady State erzielten Exposition bei MCL-Patienten und dem 8- bzw. 30-fachen der mittleren im Steady State erzielten Expositionen bei CLL- oder MW-Patienten (MOE-Werte extrapoliert aus einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratten).
• +Es liegen keine klinischen Daten zu Auswirkungen von Ibrutinib auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien zeigten sich nach der Gabe von Ibrutinib keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 981 Patienten, die mit IMBRUVICA in drei klinischen Phase-II-Studien und vier randomisierten Phase-III-Studien behandelt wurden, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Patienten mit einem MCL erhielten 560 mg IMBRUVICA einmal täglich und Patienten mit einer CLL oder einem MW erhielten 420 mg IMBRUVICA einmal täglich. Alle Patienten erhielten IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren Diarrhö, Neutropenie, Blutung, Blutergüsse, muskuloskelettale Schmerzen, Hautausschläge, Übelkeit und Fieber. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3/4 (≥5%) waren: Neutropenie, Pneumonie, Thrombozytopenie und febrile Neutropenie.
• +Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 1'552 Patienten, die mit IMBRUVICA in drei klinischen Phase-II-Studien und sieben randomisierten Phase-III-Studien behandelt wurden, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Patienten mit einem MCL erhielten 560 mg IMBRUVICA einmal täglich und Patienten mit einer CLL oder einem MW erhielten 420 mg IMBRUVICA einmal täglich. Alle Patienten erhielten IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Diarrhö, Neutropenie, muskuloskelettale Schmerzen, Hautausschlag, Blutung, Thrombozytopenie, Übelkeit, Bluterguss, Fieber, Infektionen der oberen Atemwege, Arthralgie, Kopfschmerz, Lymphozytose, Bluthochdruck, periphere Ödeme, Obstipation, Infektion der Haut, Stomatitis, Erbrechen, Pneumonie, Muskelkrämpfe, Schwindel, erhöhtes Blutkreatinin, Hyperurikämie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3/4 (≥5%) waren: Neutropenie, Lymphozytose, Thrombozytopenie, Pneumonie und Bluthochdruck.
• +Kombinationstherapie
• +Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥10%, alle Grade), die mit einer mindestens 5% höheren Rate im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) im Vergleich zu den IMBRUVICA-Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) berichtet wurden, waren: infusionsbedingte Reaktionen, Arthralgie, Bluthochdruck, Asthenie, Dyspepsie, Vorhofflimmern, Bronchitis, Influenza und Ekchymose.
• +Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3/4 (≥5%), die mit einer mindestens 2% höheren Rate im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) im Vergleich zu den IMBRUVICA-Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) berichtet wurden, waren: Bluthochdruck, Pneumonie, Vorhofflimmern, Anämie und Hyponatriämie.
• +Alle Grade unerwünschter Ereignisse von Katarakt trat bei 6,7% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) und bei 3,4% der Patienten in den Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) auf.
• +Ein Wiederaufflammen (Flare) des Tumors in Form einer IgM-Erhöhung trat bei 8% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA auf.
• +Infusionsbedingte Reaktionen vom Grad 3 oder 4 wurden bei 1 % der im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA behandelten Patienten festgestellt.
• +Im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der CLL-Studie E1912 (mediane Exposition: 34,3 Monate) traten alle Grade resp. Grad 3/4 von Bluthochdruck bei 42,0% resp. 18,8% der Patienten und bei 10,3% resp. 3,7% der Patienten in den Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) auf; Vorhofflimmern trat bei 8,0% resp. 3,1% im Vergleich zu 5,8% resp. 3,3% auf und erhöhtes Blutkreatinin bei 36,1% resp. 0,9% im Vergleich zu 4,1% resp. 0%.
• -Sehr häufig: Pneumonie (16%)*†, Infektionen der oberen Atemwege (19%), Sinusitis (11%)*, Infektion der Haut (10%)*.
• -Häufig: Sepsis*†, Harnwegsinfektion.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Sehr häufig: Pneumonie (14%)*†, Infektionen der oberen Atemwege (20%), Infektion der Haut (15%)*.
• +Häufig: Sepsis*†, Harnwegsinfektion, Sinusitis*.
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Sehr häufig: Neutropenie (30%), Thrombozytopenie (20%).
• -Häufig: Febrile Neutropenie, Leukozytose, Lymphozytose.
• -Gelegentlich: Leukostasesyndrom.
• +Sehr häufig: Neutropenie (38%)*, Thrombozytopenie (32%)*, Lymphozytose (19%)*.
• +Häufig: Febrile Neutropenie, Leukozytose.
• +Selten: Leukostasesyndrom.
• -Häufig: Tumorlyse-Syndromb, Hyperurikämie.
• +Sehr häufig: Hyperurikämie (10%).
• +Häufig: Hypokaliämie.
• +Gelegentlich: Tumorlyse-Syndromb.
• -Sehr häufig: Kopfschmerz (13%).
• -Häufig: Schwindel, periphere Neuropathie*b.
• +Sehr häufig: Kopfschmerz (19%), Schwindel (12%).
• +Häufig: periphere Neuropathie*b.
• -Häufig: Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachyarrhythmie*†b.
• +Häufig: Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachyarrhythmie*†b, Herzinsuffizienz*†b.
• -Sehr häufig: Blutung (30%)*†, Bluterguss (22%)*.
• -Häufig: Subdurales Hämatom†, Nasenbluten, Petechien, Bluthochdruck*.
• +Sehr häufig: Blutung (32%)*†, Bluterguss (25%)*, Bluthochdruck (18%)*.
• +Häufig: Nasenbluten, Petechien.
• +Gelegentlich: Subdurales Hämatom†.
• -Sehr häufig: Diarrhö (41%), Erbrechen (14%), Stomatitis (13%)*, Übelkeit (27%), Obstipation (16%).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Einzelfälle: Leberversagen*a.
• +Sehr häufig: Diarrhö (42%), Erbrechen (14%), Stomatitis (14%)*, Übelkeit (28%), Obstipation (16%).
• +Leberund Gallenerkrankungen
• +Sehr selten: Leberversagen*a†.
• -Sehr häufig: Hautausschlag (22%)*.
• +Sehr häufig: Hautausschlag (35%)*.
• -Sehr häufig: Arthralgie (12%), Muskelkrämpfe (14%), muskuloskelettale Schmerzen (28%)*.
• +Sehr häufig: Arthralgie (20%), Muskelkrämpfe (14%), muskuloskelettale Schmerzen (37%)*.
• -Sehr häufig: Fieber (20%), periphere Ödeme (14%).
• +Sehr häufig: Fieber (22%), periphere Ödeme (18%).
• +Untersuchungen
• +Sehr häufig: erhöhtes Blutkreatinin (11%).
• -Von den 981 Patienten, die mit IMBRUVICA bei B-Zell-Malignomen behandelt wurden, brachen 5% die Behandlung primär aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Diese schlossen Pneumonie, Vorhofflimmern und Blutung ein. Unerwünschte Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei etwa 5% der Patienten auf.
• +Von den 1'552 Patienten, die mit IMBRUVICA bei B-Zell-Malignomen behandelt wurden, brachen 6% die Behandlung primär aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu Therapieabbruch führten, schlossen Pneumonie, Vorhofflimmern, Thrombozytopenie, Blutung, Neutropenie, Hautausschlag und Arthralgie ein. Unerwünschte Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei etwa 8% der Patienten auf.
• -Von den 981 Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, waren 62% 65 Jahre alt oder älter.
• -Pneumonien vom Grad 3 oder höher traten häufiger bei älteren Patienten auf, die mit IMBRUVICA behandelt wurden (13% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 7% der Patienten <65 Jahre).
• +Von den 1'552 Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, waren 52% 65 Jahre alt oder älter.
• +Pneumonien vom Grad 3 oder höher traten häufiger bei älteren Patienten auf, die mit IMBRUVICA behandelt wurden (12% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 5% der Patienten <65 Jahre) und ebenso Thrombozytopenie (12% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 6% der Patienten <65 Jahre).
• -Nach Einleitung der Behandlung wurde bei den meisten der mit IMBRUVICA als Einzelwirkstoff behandelten CLL/SLL-Patienten (66%), eine vorübergehende Phase mit erhöhten Lymphozytenwerten (d.h. Zunahme von ≥50% über Baseline und einer absoluten Lymphozytenzahl >5'000/µl), häufig mit einer Reduktion der Lymphadenopathie einhergehend, beobachtet. Dieser Effekt wurde auch bei einigen (35%) der mit IMBRUVICA behandelten MCL-Patienten beobachtet. Die beobachtete Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt und sollte bei Abwesenheit von sonstigen klinischen Symptomen nicht als Krankheitsprogression angesehen werden. Bei beiden Erkrankungen setzt die Lymphozytose typischerweise während des ersten Monates der Therapie mit IMBRUVICA ein und klingt unter der Behandlung nach einer medianen Dauer von 8,0 Wochen bei Patienten mit MCL und 14 Wochen bei Patienten mit CLL/SLL (Bereich 0,1 bis 104 Wochen) ab.
• -Bei Verabreichung von IMBRUVICA zusammen mit einer Chemoimmuntherapie traten Lymphozytosen selten auf (7% unter IMBRUVICA + BR versus 6% unter Placebo + BR).
• +Nach Einleitung der Behandlung mit IMBRUVICA als Einzelwirkstoff wurde bei den meisten der behandelten CLL/SLL-Patienten (66%), eine vorübergehende Phase mit erhöhten Lymphozytenwerten (d.h. Zunahme von ≥50% über Baseline und einer absoluten Lymphozytenzahl >5'000/µl), häufig mit einer Reduktion der Lymphadenopathie einhergehend, beobachtet. Dieser Effekt wurde auch bei einigen (35%) der mit IMBRUVICA behandelten MCL-Patienten beobachtet. Die beobachtete Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt und sollte bei Abwesenheit von sonstigen klinischen Symptomen nicht als Krankheitsprogression angesehen werden. Bei beiden Erkrankungen setzt die Lymphozytose typischerweise während des ersten Monates der Therapie mit IMBRUVICA ein und klingt unter der Behandlung nach einer medianen Dauer von 8,0 Wochen bei Patienten mit MCL und 14 Wochen bei Patienten mit CLL/SLL (Bereich 0,1 bis 104 Wochen) ab.
• +Bei Verabreichung von IMBRUVICA in Kombination traten Lymphozytosen selten auf (7% unter IMBRUVICA + BR versus 6% unter Placebo + BR).
• -Das mediane Alter betrug 73 Jahre (Spanne: 65 bis 90 Jahre), 63% waren männlich, 91% Kaukasier. 91% der Patienten wiesen bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 auf, und 9% hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. In die Studie wurden 269 Patienten mit CLL (n=249) oder SLL (n=20) aufgenommen. Zu Beginn der Studie befanden sich 45% in einem fortgeschrittenen klinischen Stadium (Rai-Stadium III oder IV), 35% der Patienten wiesen mindestens einen Tumor ≥5 cm auf, 39% eine Baseline-Anämie, 23% eine Baseline-Thrombozytopenie, 65% erhöhte β2-Mikroglobulin-Spiegel >3500 µg/l, 47% eine CrCl <60 ml/min und 20% eine 11q-Deletion.
• +Das mediane Alter betrug 73 Jahre (Bereich: 65 bis 90 Jahre), 63% waren männlich, 91% Kaukasier. 91% der Patienten wiesen bei Studienbeginn einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance-Status von 0 oder 1 auf, und 9% hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. In die Studie wurden 269 Patienten mit CLL (n=249) oder SLL (n=20) aufgenommen. Zu Beginn der Studie befanden sich 45% in einem fortgeschrittenen klinischen Stadium (Rai-Stadium III oder IV), 35% der Patienten wiesen mindestens einen Tumor ≥5 cm auf, 39% eine Baseline-Anämie, 23% eine Baseline-Thrombozytopenie, 65% erhöhte β2-Mikroglobulin-Spiegel >3500 µg/l, 47% eine CrCl <60 ml/min und 20% eine 11q-Deletion.
• +Kombinationstherapie
• +Studie E1912
• +Bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL/SLL im Alter von 70 Jahren und jünger wurde eine randomisierte, multizentrische, unverblindete Phase-III-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab [IR] im Vergleich zur Standard-Chemoimmuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab [FCR] durchgeführt. Alle Patienten hatten eine Kreatinin-Clearance > 40 ml/min zu Studienbeginn. Patienten mit einer 17p-Deletion wurden ausgeschlossen. Die Patienten (n=529) wurden 2:1 randomisiert, um entweder IR oder FCR zu erhalten. IMBRUVICA wurde in einer Dosis von 420 mg pro Tag bis zur Progression der Krankheit oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität gegeben. Die Gabe von Fludarabin erfolgte in einer Dosis von 25 mg/m2 und von Cyclophosphamid in einer Dosis von 250 mg/m2, jeweils an den Tagen 1, 2 und 3 der Zyklen 1 – 6. Mit der Gabe von Rituximab wurde im IR-Arm in Zyklus 2 begonnen, im FCR-Arm in Zyklus 1. Die Dosierung war 50 mg/m2 an Tag 1 des ersten Zyklus, 325 mg/m2 an Tag 2 des ersten Zyklus und 500 mg/m2 an Tag 1 der 5 anschliessenden Zyklen, d.h. es gab insgesamt 6 Zyklen. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage.
• +Das mediane Alter war 58 Jahre (28 bis 70 Jahre), 67% waren männlich und 90% waren Kaukasier. Alle Patienten hatten zur Baseline einen ECOG-Performance-Status von 0 – 1 (98%) oder 2 (2%). Zur Baseline befanden sich 43% der Patienten im Rai-Stadium III oder IV, und 59% der Patienten hatten eine CLL/SLL mit Hochrisikofaktoren (TP53-Mutation [6%], 11q-Deletion [22%] oder nicht mutiertes IGHV [53%]).
• +Die Wirksamkeitsergebnisse für E1912 bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer in der Studie von 37 Monaten sind in der folgenden Tabelle gezeigt.
• +Tabelle: Wirksamkeitsergebnisse in Studie E1912
• +Endpunkt Ibrutinib+ Rituximab (IR) N=354 Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) N=175
• +Progressionsfreies Überleben
• +Anzahl der Ereignisse (%) 41 (12) 44 (25)
• +Krankheitsprogression 39 38
• +Todesfälle 2 6
• +Median (95%-KI), Monate NE (49,4, NE) NE (47,1, NE)
• +HR (95%-KI) 0,34 (0,22, 0,52)
• +P-Werta < 0,0001
• +aDer P-Wert wurde in einem nicht stratifizierten Log-Rang-Test berechnet. b Nach Beurteilung durch den Prüfarzt. HR = Hazard Ratio; NE = nicht evaluierbar
• +
• +Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 36,6 Monaten wurde das mediane Gesamtüberleben mit insgesamt 14 Todesfällen nicht erreicht: 4 (1%) im IR-Arm und 10 (6%) im FCR-Arm (HR 0,17 [95 % KI (0,05; 0,54)]).
• +Die PFS HR war beim Kollektiv mit nicht mutierter IGHV 0,23 [95% KI (0,13; 0,42)] und beim Kollektiv mit mutierter IGHV 0,74 [95% KI (0,28 -1,99)].
• +
• -Es wurde eine randomisierte, multizentrische offene Phase 3 Studie mit IMBRUVICA im Vergleich zu Ofatumumab (PCYC-1112-CA) bei Patienten mit CLL/SLL durchgeführt. Die Patienten (n = 391) wurden 1:1 randomisiert, um entweder 420 mg IMBRUVICA pro Tag bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptablen Toxizität oder Ofatumumab in bis zu 12 Dosen (300/2000 mg) zu erhalten. Das mittlere Alter betrug 67 Jahre (Bereich 30 bis 88 Jahre), 68% waren männlich und 90% Kaukasier. Bei allen Patienten war der basale ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose war 91 Monate, und die mittlere Anzahl von Vorbehandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 13 Behandlungen). Zu Behandlungsbeginn hatten 58% der Patienten mindestens einen Tumor von ≥5 cm. 32% der Patienten hatten eine 17p-Deletion und 31% eine 11q-Deletion.
• +Einzelwirkstoff
• +PCYC-1112-CA
• +Es wurde eine randomisierte, multizentrische offene Phase 3 Studie mit IMBRUVICA im Vergleich zu Ofatumumab bei Patienten mit CLL/SLL durchgeführt. Die Patienten (n = 391) wurden 1:1 randomisiert, um entweder 420 mg IMBRUVICA pro Tag bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptablen Toxizität oder Ofatumumab in bis zu 12 Dosen (300/2000 mg) zu erhalten. Das mittlere Alter betrug 67 Jahre (Bereich 30 bis 88 Jahre), 68% waren männlich und 90% Kaukasier. Bei allen Patienten war der basale ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose war 91 Monate, und die mittlere Anzahl von Vorbehandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 13 Behandlungen). Zu Behandlungsbeginn hatten 58% der Patienten mindestens einen Tumor von ≥5 cm. 32% der Patienten hatten eine 17p-Deletion und 31% eine 11q-Deletion.
• +Kombinationstherapie
• +Studie CLL3001
• +
• -Analysegruppe: ITT 289 289 195 196
• -Analysegruppe: ITT 289 289 195 196
• -BR = Bendamustin+Rituximab, CR = Complete Response (komplettes Ansprechen), CRi = komplettes Ansprechen mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds, nPR = noduläres partielles Ansprechen, PR = Partial Response (partielles Ansprechen).
• +BR = Bendamustin+Rituximab, CR = Complete Response (komplettes Ansprechen), CRi = komplettes Ansprechen mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds, nPR = noduläres partielles Ansprechen, PR = Partial Response (partielles Ansprechen). Mediane Studiennachbeobachtungszeit = 9 Monate
• +CLL/SLL mit Deletion 17p
• -Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer 63 64 144
• -Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer 63 64 144
• +Einzelwirkstoff
• +Studie PCYC-118E
• +Mediane Studiennachbeobachtungszeit = 14,8 Monate
• +Kombinationstherapie
• +Studie PCYC-1127-CA
• +In einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Phase-3-Studie mit Patienten mit nicht vorbehandeltem oder vorgängig behandeltem, symptomatischem und therapiebedürftigem MW wurde IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab im Vergleich zu einem Placebo in Kombination mit Rituximab untersucht (PCYC-1127-CA). Die Patienten (n=150) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 420 mg IMBRUVICA pro Tag oder ein Placebo in Kombination mit Rituximab bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Rituximab wurde wöchentlich in einer Dosierung von 375 mg/m2 über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 1–4) verabreicht, gefolgt von einem zweiten Zyklus mit wöchentlicher Rituximab-Gabe über 4 aufeinanderfolgende Wochen (Wochen 17–20).
• +Patienten mit Thrombozytenzahl < 50'000 Zellen/mm3, mit PT/INR > 1,5 x ULN, Blutungsstörungen, Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min. und mit ZNS-Beteiligung durch WM wurden von dieser Studie ausgeschlossen.
• +Das mediane Alter betrug 69 Jahre (Bereich: 36 bis 89 Jahre), 66% waren männlich, 79% Kaukasier. 93% der Patienten wiesen zu Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 und 7% von 2 auf. 45% der Patienten waren nicht vorbehandelt, 55% waren vorgängig behandelt worden. Seit der Diagnose waren median 52,6 Monate vergangen (nicht vorbehandelte Patienten: 6,5 Monate; vorbehandelte Patienten: 94,3 Monate). Die vorbehandelten Patienten hatten median 2 vorgängige Behandlungen erhalten (Bereich: 1 bis 6 Behandlungen). Bei Studienbeginn betrug der mediane IgM-Wert im Serum 3,2 g/dl (Bereich: 0,6 bis 8,3 g/dl), und 63% der Patienten waren anämisch (Hämoglobin ≤11 g/dl). MYD88-L265P-Mutationen lagen bei 77% der Patienten vor, bei 13% lagen keine MYD88-L265P-Mutationen vor, bei 9% konnte der Mutationsstatus nicht bestimmt werden.
• +Im IMBRUVICA+Rituximab-Arm hatten 20% der Patienten einen niedrigen MW-IPSS-Score, 44% einen mittleren Score und 36% einen hohen Score zu Studienbeginn. Im Placebo+Rituximab-Arm hatten 22,7% der Patienten einen niedrigen Score, 37,3% einen mittleren Score und 40% einen hohen MW-IPSS-Score zu Studienbeginn.
• +Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 50 Monaten werden die Wirksamkeitsergebnisse laut Beurteilung durch ein IRC zum Zeitpunkt der finalen Analyse der Studie PCYC-1127-CA in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
• +Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie PCYC-1127-CA
• +Endpunkt IMBRUVICA + Rituximab N=75 Placebo + Rituximab N=75
• +Progressionsfreies Überlebena
• +Anzahl der Ereignisse (%) 22 (29) 50 (67)
• +Median (95%-KI), Monate Nicht erreicht 20,3 (13,0; 27,6)
• +HR (95%-KI) 0,25 (0,15; 0,42)
• +Ansprechrate (CR, VGPR, PR)b (%) 57 (76,0) 23 (30,7)
• +Mediane Ansprechdauer, Monate (Bereich) Nicht erreicht (1,9+; 58,9+) Nicht erreicht (4,6; 49,7+)
• +Gesamtüberleben
• +Anzahl der Ereignisse (%) 9 (12,0) 10 (13,3)
• +Median (95%-KI) Min, Max NE (57,66; NE) (4,6+; 62,9+) NE (NE; NE) (0,5; 59,8+)
• +HR (95%-KI) 0,81 (0,33; 1,99)
• +KI = Konfidenzintervall; CR = Complete Response (komplettes Ansprechen); HR = Hazard Ratio; NE = not estimable (nicht bestimmbar); PR = Partial Response (partielles Ansprechen); VGPR = Very Good Partial Response (sehr gutes partielles Ansprechen) a Beurteilt durch die IRC. b Der Unterschied war statistisch signifikant.
• +
• -Mit Ibrutinib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.
• +In einer 6-monatigen Studie mit transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Ibrutinib bei oralen Dosen von bis zu 2'000 mg/kg/Tag (entspricht einer ungefähr 23-mal (männliche Tiere) bis 37-mal (weibliche Tiere) höheren Exposition als bei Gabe einer Dosis von 560 mg pro Tag beim Menschen) nicht karzinogen.
• +Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bis zur höchsten getesteten Dosis, 100 mg/kg/Tag [Humane Äquivalenz-dosis (HED): 16 mg/kg/Tag], keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Reproduktionsleistung beobachtet. Bei männlichen bzw. weiblichen Ratten entsprach der auf den AUC-Wert bezogene MOE (Margin of Exposure) bei dieser Dosisstufe dem 6- bzw. 22-fachen der mittleren im Steady State erzielten Exposition bei MCL-Patienten und dem 8- bzw. 30-fachen der mittleren im Steady State erzielten Expositionen bei CLL- oder MW-Patienten (MOE-Werte extrapoliert aus einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratten).
• -65173 (Kapseln), 67109 (Filmtabletten) (Swissmedic)
• +65173 (Kapseln), 67109 (Filmtabletten) (Swissmedic).
• -Janssen-Cilag AG, Zug, ZG
• +Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.
• -August 2020
• +Januar 2021.