• -Die empfohlene Anfangsdosis von Forxiga ist 5 mg 1× täglich. Die Dosis kann bei Patienten, die Forxiga 5 mg täglich vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, auf 10 mg täglich erhöht werden. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit eingenommen werden und sind als Ganzes zu schlucken.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Forxiga ist 5 mg 1× täglich. Die Dosis kann bei Patienten, die Forxiga 5 mg täglich vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, auf 10 mg täglich erhöht werden.
• +Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit eingenommen werden und sind als Ganzes zu schlucken.
• -Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• -Die Wirksamkeit von Forxiga ist von der Nierenfunktion abhängig. Forxiga sollte nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet werden (Patienten mit einer Kreatininclearanc [CrCl] <60 ml/min oder einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate [eGFR] <60 ml/min/1.73 m2 [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit» sowie «Pharmakokinetik»]). Eine Dosisanpassung von Forxiga bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist nicht erforderlich.
• -Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion
• -Eine Dosisanpassung von Forxiga bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung soll mit einer Dosis von 5 mg angefangen werden. Erst wenn diese gut vertragen wird, kann die Dosis auf 10 mg erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Bei Patienten, deren geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) anhaltend bei <45 ml/min/1.73 m2 liegt, sollte Forxiga nicht angewendet werden, da die Wirksamkeit von Dapagliflozin von der Nierenfunktion abhängig ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit» sowie «Pharmakokinetik»).
• +In der spezifischen Wirksamkeitsstudie an Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde ausschliesslich die Dosis von 10 mg pro Tag untersucht. Bei Patienten mit einer eGFR zwischen 45 ml/min/1.73 m2 und <60 ml/min/1.73 m2 sollte eine Therapie mit Dapagliflozin mit der Dosis von 10 mg/Tag eingeleitet werden. Bei Patienten, bei welchen es unter einer Behandlung mit Dapagliflozin zu einer Abnahme der eGFR auf <60 ml/min/1.73 m2 kommt, kann die Therapie hingegen mit der bisherigen Dosierung unter engmaschiger Stoffwechselkontrolle fortgeführt werden.
• +Bei Patienten mit leichtgradiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Die 5 mg Dosis wurde nicht in einer Studie geprüft, die spezifisch die Wirksamkeit in Patienten mit einer eGFR von 45-60 ml/min/1.73 m2 untersucht hat.
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung soll mit einer Dosis von 5 mg angefangen werden. Erst wenn diese gut vertragen wird, kann die Dosis auf 10 mg erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Anwendung bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• -Die Wirksamkeit von Forxiga ist von der Nierenfunktion abhängig. Forxiga sollte nicht bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet werden (CrCl <60 ml/min oder eGFR <60 ml/min/1.73 m2). Forxiga wurde bei schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min oder eGFR <30 ml/min/1.73 m2) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) nicht untersucht.
• +Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Die Wirksamkeit von Dapagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig. Forxiga sollte daher bei Patienten, deren eGFR anhaltend <45 ml/min/1.73 m2 liegt, nicht angewendet werden. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) wurde Dapagliflozin nicht untersucht.
• +Überwachung der Nierenfunktion
• +
• -·Vor dem Therapiestart mit Dapagliflozin und danach mindestens jährlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).
• -·Vor der gleichzeitigen Verschreibung von Dapagliflozin und einem Arzneimittel, das die Nierenfunktion beeinträchtigen kann; anschliessend periodische Überprüfung.
• -·Im Falle einer Nierenfunktion, die sich einer mässigen Nierenfunktionsstörung nähert, mindestens zwei- bis viermal jährlich. Falls die Nierenfunktion unter eine CrCl 60 ml/min oder unter eine eGFR von 60 ml/min/1.73 m2 sinkt, soll die Therapie mit Dapagliflozin beendet werden.
• -Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Es liegen begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien zu Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Exposition gegenüber Dapagliflozin erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Dapagliflozin wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
• -Anwendung bei Patienten mit dem Risiko für einen Volumenmangel, Hypotension und/oder Störungen des Elektrolythaushalts
• -Aufgrund des Wirkmechanismus steigert Dapagliflozin die Diurese, verbunden mit einer mässigen Abnahme des Blutdrucks (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), die bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein kann.
• -Dapagliflozin wird nicht zur Anwendung bei Patienten empfohlen, die Schleifendiuretika erhalten oder die einen Volumenmangel haben.
• -Mit Vorsicht sollte bei Patienten vorgegangen werden, für die ein Dapagliflozin induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie zum Beispiel Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, Patienten, die eine antihypertensive Behandlung erhalten mit einer Hypotonie in der Vorgeschichte, oder ältere Patienten.
• -Bei Patienten, die Dapagliflozin erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit Dapagliflozin empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert worden ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +·vor Therapiebeginn mit Dapagliflozin
• +·bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mindestens einmal jährlich
• +·bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Nierenfunktion mindestens 2-4mal jährlich (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»)
• +·vor der gleichzeitigen Anwendung von Dapagliflozin und einem Arzneimittel, das die Nierenfunktion beeinträchtigen kann; anschliessend periodische Überprüfung.
• +Falls die eGFR dauerhaft unter 45 ml/min/1.73 m2 abfällt, soll die Therapie mit Dapagliflozin beendet werden.
• +Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Es liegen begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Exposition gegenüber Dapagliflozin erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Dapagliflozin wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
• +Anwendung bei Patienten mit Risiko für einen Volumenmangel, Hypotension und/oder Störungen des Elektrolythaushalts
• +Aufgrund des Wirkungsmechanismus steigert Dapagliflozin die Diurese, verbunden mit einer mässigen Abnahme des Blutdrucks (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), die bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein kann.
• +Dapagliflozin wird nicht zur Anwendung bei Patienten empfohlen, die Schleifendiuretika erhalten oder bereits einen Volumenmangel haben.
• +Bei Patienten , für die ein Dapagliflozin induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie z.B. Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, Patienten unter antihypertensiver Behandlung und Hypotonie in der Anamnese, oder bei älteren Patienten, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.
• +Bei Patienten, die Dapagliflozin erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit Dapagliflozin empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten, die unter Behandlung mit Forxiga Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atemprobleme, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert bei unter 14 mmol/l (250 mg/dl) liegt. Bei Verdacht auf Ketoazidose sollte bis zur endgültigen Abklärung ein Absetzen oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Forxiga erwogen werden.
• -Für Ketoazidose prädisponierende Faktoren umfassen eine niedrige Betazell-Funktionsreserve infolge von Pankreas-Erkrankungen (z.B. Diabetes mellitus Typ 1, Pankreatitis oder Pankreas-Operation in der Anamnese), Reduktion der Insulindosis, kohlenhydratarme Ernährung, verminderte Kalorienaufnahme oder steigender Insulinbedarf aufgrund von Infektionen, Erkrankungen oder Operationen sowie Alkoholabusus. Forxiga sollte bei diesen Patienten vorsichtig angewendet werden.
• +Bei Patienten, die unter Behandlung mit Forxiga Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atembeschwerden, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert bei unter 14 mmol/l (250 mg/dl) liegt. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte bis zur endgültigen Abklärung ein Absetzen oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Forxiga erwogen werden.
• +Für Ketoazidose prädisponierende Faktoren umfassen eine niedrige Betazell-Funktionsreserve (z.B. nach vorausgehender Pankreatitis oder Pankreas-Operation), verminderte Kalorienaufnahme, kohlenhydratarme Ernährung, Reduktion der Insulindosis oder steigender Insulinbedarf aufgrund von interkurrenten Erkrankungen (z.B. Infektionen), Operationen oder Alkoholabusus. In solchen Fällen sollte Forxiga mit Vorsicht angewendet werden.
• +Basierend auf limitierten Daten aus klinischen Studien scheint eine Ketoazidose bei Typ 1-Diabetikern häufiger aufzutreten, wenn diese mit SGLT-2-Inhibitoren behandelt werden. Dapagliflozin soll daher bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 nicht eingesetzt werden.
• -Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel erhöht und eine Behandlung mit Diuretika wahrscheinlicher sein. Patienten im Alter von ≥65 Jahren hatten unter Dapagliflozin häufiger Nebenwirkungen in Zusammenhang mit einem Volumenmangel oder mit einer Nierenfunktionseinschränkung als Patienten unter Placebo (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel erhöht und eine Behandlung mit Diuretika wahrscheinlicher sein. Patienten im Alter von ≥65 Jahren entwickelten unter Dapagliflozin häufiger unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einem Volumenmangel oder mit einer Nierenfunktionseinschränkung als Patienten unter Placebo (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit rezidivierenden mykotischen genitalen Infektionen sollte die Behandlung mit Dapagliflozin überdacht werden, um sicher zu stellen, dass der Nutzen der Therapie mit Dapagliflozin das Risiko aufwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit rezidivierenden mykotischen genitalen Infektionen sollte die Behandlung mit Dapagliflozin überdacht werden, um sicherzustellen, dass der Nutzen der Therapie das Risiko aufwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen Dapagliflozin und Blasentumor unwahrscheinlich ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinik»), wird eine Verabreichung von Dapagliflozin an Patienten, die gleichzeitig mit Pioglitazon therapiert werden, nicht empfohlen. Epidemiologische Daten von Pioglitazon lassen auf ein leichtes Ansteigen des Blasentumorrisikos unter der Therapie mit Pioglitazon schliessen.
• -Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Hypoglykämie verursachen
• -Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, etwa Sulfonylharnstoffe, können eine Hypoglykämie induzieren. Daher kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Forxiga eine Reduktion der Dosis von Insulin oder insulinotropem Wirkstoff notwendig sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen Dapagliflozin und Blasentumoren unwahrscheinlich ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinik»), wird eine Verabreichung von Dapagliflozin an Patienten, die gleichzeitig mit Pioglitazon therapiert werden, nicht empfohlen. Epidemiologische Daten von Pioglitazon lassen auf einen leichten Anstieg des Risikos für Blasentumoren unter einer Therapie mit Pioglitazon schliessen.
• +Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Hypoglykämien verursachen können
• +Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, etwa Sulfonylharnstoffe, können eine Hypoglykämie induzieren. Daher kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Forxiga eine Reduktion der Dosis von Insulin bzw. insulinotropen Wirkstoffen notwendig sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Eine Evidenz für eine Verminderung des makrovaskulären Risikos durch Forxiga oder andere Antidiabetika hat sich in klinischen Studien nicht ergeben. In einer Metaanalyse von 21 klinischen Studien war die Anwendung von Forxiga nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Für eine Verminderung des makrovaskulären Risikos durch Forxiga ergab sich in klinischen Studien keine Evidenz. Umgekehrt war die Anwendung von Forxiga in einer Metaanalyse von 21 klinischen Studien nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden Fälle schwerwiegender Harnwegsinfekte (inklusive Urosepsis und Pyelonephritis mit Hospitalisierung) bei Patienten beobachtet, die mit Forxiga und anderen SGLT-2-Inhibitoren behandelt wurden. Die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren erhöht das Risiko von Harnwegsinfekten. Patienten sollten daher auf Zeichen und Symptome von Harnwegsinfekten untersucht werden und, falls angezeigt, soll rasch eine Behandlung initiiert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Fournier’s Gangrän
• -Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-lnhibitoren, einschliesslich Forxiga, erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende lnfektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
• +Im Rahmen der Marktüberwachung wurden Fälle schwerwiegender Harnwegsinfekte (inklusive Urosepsis und Pyelonephritis mit Hospitalisierung) bei Patienten beobachtet, die mit Forxiga und anderen SGLT-2-Inhibitoren behandelt wurden. Die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren erhöht das Risiko von Harnwegsinfekten. Patienten sollten daher auf mögliche Anzeichen von Harnwegsinfekten untersucht werden und, falls angezeigt, soll rasch eine Behandlung initiiert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Fournier's Gangrän
• +Aus der Arzneimitteüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-lnhibitoren, einschliesslich Forxiga, erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende lnfektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
• -Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Wirkungen (Kurzzeitbehandlung) war bei Personen, die mit Dapagliflozin 10 mg behandelt wurden, ähnlich wie unter Placebo. Wenige unerwünschte Wirkungen führten zu einem Therapieabbruch und diese waren über die Studiengruppen hinweg ausgewogen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die bei mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten zum Therapieabbruch führten, waren Nierenfunktionsstörungen (0,8%), verminderte Kreatinin-Clearance (0,6%), erhöhtes Kreatinin im Blut (0,3%), Harnwegsinfektionen (0,2%) und vulvovaginale mykotische Infektionen (0,1%).
• -Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Hypoglykämie, die von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten Hintergrundtherapie abhängig war. Die Häufigkeit der leichten Hypoglykämie-Episoden war in den Behandlungsgruppen einschliesslich Placebo ähnlich, mit Ausnahme der Studien, in denen Dapagliflozin als Add-on zu Sulfonylharnstoff (SU) oder zu Insulin gegeben wurde. Die Kombinationstherapien mit Sulfonylharnstoff und Insulin als Add-on wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe unten, Hypoglykämie).
• +Die Gesamtinzidenz unerwünschter Wirkungen (Kurzzeitbehandlung) war bei Personen, die mit Dapagliflozin 10 mg behandelt wurden, ähnlich wie unter Placebo. Wenige unerwünschte Wirkungen führten zu einem Therapieabbruch, und diese waren über die Studiengruppen hinweg ausgewogen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die bei mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten zum Therapieabbruch führten, waren Nierenfunktionsstörungen (0.8%), verminderte Kreatinin-Clearance (0.6%), erhöhtes Kreatinin im Blut (0.3%), Harnwegsinfektionen (0.2%) und vulvovaginale mykotische Infektionen (0.1%).
• +Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Hypoglykämie, die von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten Hintergrundtherapie abhängig war. Die Häufigkeit leichter Hypoglykämie-Episoden war in den Behandlungsgruppen einschliesslich Placebo ähnlich, mit Ausnahme der Studien, in denen Dapagliflozin als Add-on zu Sulfonylharnstoff (SU) oder zu Insulin gegeben wurde. Die Kombinationstherapien mit Sulfonylharnstoff und Insulin als Add-on wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe unten, Hypoglykämie).
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien identifiziert. Keine von ihnen wurde als dosisabhängig befunden. Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen (system organ class, SOC) klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100).
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien identifiziert. Keine von ihnen wurde als dosisabhängig befunden. Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen (MedDRA) klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100).
• -Gelegentlich**: Verstopfung.
• +Gelegentlich**: Obstipation.
• -Häufig*: Dysurie,Polyurief.
• +Häufig*: Dysurie, Polyurief.
• -d Harnwegsinfektion schliesst folgende Standardbegriffe ein, aufgelistet in der Reihenfolge der Häufigkeit: Harnwegsinfektion, Cystitis, Harnwegsinfektion verursacht durch Escherichia, Urogenitaltraktinfektion, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Niereninfektion and Prostatitis.
• +d Harnwegsinfektion schliesst folgende Standardbegriffe ein, aufgelistet in der Reihenfolge der Häufigkeit: Harnwegsinfektion, Cystitis, Harnwegsinfektion verursacht durch Escherichia, Urogenitaltraktinfektion, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Niereninfektion and Prostatitis.
• -** Berichtet bei ≥0,2% der Personen und ≥0,1% häufiger und bei mindestens 3 weiteren mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Personen im Vergleich zu Placebo, vom Prüfarzt berichtet als möglicherweise in Zusammenhang, wahrscheinlich in Zusammenhang oder in Zusammenhang mit der Studienbehandlung.
• +** Berichtet bei ≥0.2% der Personen und ≥0.1% häufiger und bei mindestens 3 weiteren mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Personen im Vergleich zu Placebo, vom Prüfarzt berichtet als möglicherweise in Zusammenhang, wahrscheinlich in Zusammenhang oder in Zusammenhang mit der Studienbehandlung.
• -In Studien mit Dapagliflozin in der Monotherapie, in der Add-on-Therapie mit Metformin oder in der Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) war die Häufigkeit von leichten Hypoglykämie-Ereignissen bei einer Behandlung bis zu 102 Wochen innerhalb der Behandlungsgruppen, einschliesslich der Placebogruppe, ähnlich (<5%). In allen Studien traten gelegentlich schwere Hypoglykämie-Ereignisse auf und die Inzidenzen waren innerhalb der Gruppen, die mit Dapagliflozin bzw. Placebo behandelt wurden, vergleichbar. Studien zur Add-on-Therapie mit Sulfonylharnstoff und zur Add-on-Therapie mit Insulin wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Glimepirid wurde in Woche 24 bzw. Woche 48 über leichte Hypoglykämie-Ereignisse häufiger in der mit Dapagliflozin 10 mg plus Glimepirid behandelten Gruppe (6,0% bzw. 7,9%) und in der mit Dapagliflozin 5 mg plus Glimepirid behandelten Gruppe (5,5% bzw. 8,3%) berichtet als in der mit Placebo plus Glimepirid behandelten Gruppe (2,1% bzw. 2,1%).
• -In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Insulin wurde über schwere Hypoglykämie-Ereignisse in Woche 24 bei 0,5% bzw. in Woche 104 bei 1,0% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin berichtet, in Woche 24 bei 0,5% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 0,5% in der mit Placebo plus Insulin behandelten Gruppe in der 24. und 104. Woche. Über leichte Hypoglykämie-Ereignisse wurde in Woche 24 bzw. 104 bei 40,3% bzw. 53,1% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin bei 43,4% bzw. 52,8% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 34,0% bzw. 41,6% der Patienten, die Placebo plus Insulin erhielten.
• +In Studien mit Dapagliflozin in der Monotherapie, in der Add-on-Therapie mit Metformin oder in der Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) war die Häufigkeit von leichten Hypoglykämie-Ereignissen bei einer Behandlung bis zu 102 Wochen innerhalb der Behandlungsgruppen, einschliesslich der Placebogruppe, ähnlich (<5%). In allen Studien traten gelegentlich schwere Hypoglykämie-Ereignisse auf, und die Inzidenzen waren innerhalb der Gruppen, die mit Dapagliflozin bzw. Placebo behandelt wurden, vergleichbar. Studien zur Add-on-Therapie mit Sulfonylharnstoff und zur Add-on-Therapie mit Insulin wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Glimepirid wurde in Woche 24 bzw. Woche 48 über leichte Hypoglykämie-Ereignisse häufiger in der mit Dapagliflozin 10 mg plus Glimepirid behandelten Gruppe (6.0% bzw. 7.9%) und in der mit Dapagliflozin 5 mg plus Glimepirid behandelten Gruppe (5.5% bzw. 8.3%) berichtet als in der mit Placebo plus Glimepirid behandelten Gruppe (2.1% bzw. 2.1%).
• +In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Insulin wurde über schwere Hypoglykämie-Ereignisse in Woche 24 bei 0.5% bzw. in Woche 104 bei 1.0% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin berichtet, in Woche 24 bei 0.5% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 0.5% in der mit Placebo plus Insulin behandelten Gruppe in der 24. und 104. Woche. Über leichte Hypoglykämie-Ereignisse wurde in Woche 24 bzw. 104 bei 40.3% bzw. 53.1% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin bei 43.4% bzw. 52.8% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 34.0% bzw. 41.6% der Patienten, die Placebo plus Insulin erhielten.
• -Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Volumenmangel (einschliesslich Berichten von Dehydrierung, Hypovolämie oder Hypotonie) wurden bei 1,1% bzw. 0,7% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten; schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei <0,2% der Patienten auf und waren unter Dapagliflozin 10 mg und Placebo gleich häufig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurde bei 0,6% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, bei 0,8% unter Dapagliflozin 10 mg und bei 0,4% unter Placebo über unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Volumenmangel berichtet.
• +Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Volumenmangel (einschliesslich Berichten von Dehydrierung, Hypovolämie oder Hypotonie) wurden bei 1.1% bzw. 0.7% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten; schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei <0.2% der Patienten auf und waren unter Dapagliflozin 10 mg und Placebo gleich häufig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Im Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurde bei 0.6% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, bei 0.8% unter Dapagliflozin 10 mg und bei 0.4% unter Placebo über unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Volumenmangel berichtet.
• -Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs wurden bei 5,5% bzw. 0,6% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin, und die Patienten sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer Standardtherapie an. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger (8,4% und 1,2% für Dapagliflozin bzw. Placebo). Bei Patienten mit einer entsprechenden Vorgeschichte war eine wiederkehrende Infektion wahrscheinlicher.
• -Im Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs bei 0,9% der Patienten unter Placebo, bei 5,7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4,8% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
• -Bei Patienten mit einer entsprechenden Vorgeschichte an genitalen Infektionen war eine wiederkehrende Infektion wahrscheinlicher.
• +Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs wurden bei 5.5% bzw. 0.6% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin, und die Patienten sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer Standardtherapie an. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger (8.4% und 1.2% für Dapagliflozin bzw. Placebo). Bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher.
• +Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs bei 0.9% der Patienten unter Placebo, bei 5.7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4.8% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
• +Bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese für genitale Infektionen war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher.
• -Harnwegsinfektionen wurden unter Dapagliflozin 10 mg häufiger als unter Placebo berichtet (4,7% bzw. 3,5%). Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger, und bei Patienten mit einer entsprechenden Vorgeschichte war eine wiederkehrende Infektion wahrscheinlicher. Pyelonephritis wurde gelegentlich beobachtet und trat ähnlich häufig auf wie unter der Kontrollbehandlung.
• -Im Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Harnwegsinfektionen bei 3,7% der Patienten unter Placebo, bei 5,7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4,3% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
• -Erhöhtes Kreatinin
• -Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit erhöhtem Kreatinin wurden zusammengefasst (z.B. verminderte renale Kreatinin-Clearance, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin im Blut, verminderte glomeruläre Filtrationsrate). Diese zusammengefassten unerwünschten Wirkungen wurden unter Dapagliflozin 10 mg bei 3,2% und unter Placebo bei 1,8% der Patienten gemeldet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung (Ausgangswert CrCl ≥60 ml/min) wurde erhöhtes Kreatinin in 1,3% unter Dapagliflozin und 0,8% unter Placebo gemeldet. Diese Reaktionen waren häufiger bei Patienten mit einem Ausganswert CrCl ≥30 und <60 ml/min (18,5% Dapagliflozin 10 mg vs 9,3% Placebo).
• -Die weitere Untersuchung von Patienten, die unerwünschte Wirkungen im Bereich der Nieren hatten, zeigte, dass die Serum-Kreatinin-Werte gengenüber dem Ausganswert um ≤44 µmol/l verändert waren. Die Erhöhung des Kreatinins war generell vorübergehend während der Behandlung oder reversibel nach Therapieabbruch.
• +Harnwegsinfektionen wurden unter Dapagliflozin 10 mg häufiger als unter Placebo berichtet (4.7% bzw. 3.5%). Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger, und bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher. Eine Pyelonephritis wurde gelegentlich beobachtet und trat ähnlich häufig auf wie unter der Kontrollbehandlung.
• +Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Harnwegsinfektionen bei 3.7% der Patienten unter Placebo, bei 5.7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4.3% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
• +Renale unerwünschte Wirkungen
• +In den pivotalen Studien wurden unter 10 mg Dapagliflozin bei 3.2% der Patienten renale unerwünschte Wirkungen berichtet (z.B. verminderte renale Kreatinin-Clearance, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin im Blut, verminderte glomeruläre Filtrationsrate), gegenüber 1.8% unter Placebo. Bei Patienten mit normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2) fand sich unter Dapagliflozin 10 mg in 1.3%, unter Placebo in 0.8% ein erhöhtes Serumkreatinin.
• +In der spezifischen Studie an Patienten mit einer eGFR zwischen 45 und <60 ml/min/1.73 m2 (siehe «Eigenschaften / Wirkungen») war das Sicherheitsprofil jenem in den pivotalen Studien vergleichbar. In einer Phase II-Studie, in welche Patienten mit einer eGFR ≥30 und <60 ml/min/1.73 m2 eingeschlossen wurden, wurden jedoch häufiger renale unerwünschte Wirkungen beobachtet als bei Nierengesunden (unter Dapagliflozin 10 mg in 18.5%, unter Placebo in 9.3%).
• +Die weitere Untersuchung von Patienten, die unerwünschte renale Wirkungen aufwiesen, zeigte, dass die Serum-Kreatinin-Werte gengenüber dem Ausgangswert um ≤44 µmol/l verändert waren. Die Erhöhung des Kreatinins war generell nach Therapieabbruch reversibel, teilweise auch trotz fortgesetzter Behandlung.
• -Geringe Anstiege des PTH-Serumspiegels wurden beobachtet. Dabei waren die Anstiege bei Personen mit höherer PTH-Basiskonzentration grösser. Knochenmineraldichte-Messungen haben bei Patienten mit normaler oder leicht beeinträchtigter Nierenfunktion keinen Hinweis auf einen Knochenverlust über einen Behandlungszeitraum von einem Jahr ergeben.
• +Geringe Anstiege des PTH-Serumspiegels wurden beobachtet. Dabei war der Anstieg bei Patienten mit höherer PTH-Basiskonzentration grösser. Knochenmineraldichte-Messungen ergaben bei Patienten mit normaler oder leicht beeinträchtigter Nierenfunktion über einen Behandlungszeitraum von einem Jahr keinen Hinweis auf einen Knochenverlust .
• -In klinischen Studien war der Gesamtanteil an Patienten mit malignen oder bezüglich Malignität unklassifizierten Tumoren bei jenen, die mit Dapagliflozin (1,50%) behandelt wurden, und jenen, die mit Placebo/Komparator (1,50%) behandelt wurden, vergleichbar. Aus den tierexperimentellen Daten ergab sich kein Hinweis auf Karzinogenität oder Mutagenität (siehe «Präklinische Daten»). Bei Betrachtung der Tumorfälle in den verschiedenen Organsystemen war das bei Dapagliflozin beobachtete relative Risiko für einige Tumore grösser als 1 (Blase, Prostata, Brust) und für andere kleiner als 1 (z.B. Blut- und Lymphsystem, Eierstock, obere Harnwege). Insgesamt ergab sich kein erhöhtes Tumorrisiko in Zusammenhang mit Dapagliflozin. Die Erhöhung/Verminderung des Risikos war für keines der Organsysteme statistisch signifikant. Unter Berücksichtigung der fehlenden Tumorbefunde in den nicht-klinischen Studien und der kurzen Latenzzeit zwischen Wirkstoffexposition und Tumordiagnose wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich erachtet. Da das numerische Ungleichgewicht bei Brust-, Blasen- und Prostatatumoren mit Vorsicht bedacht werden muss, wird es in Studien nach Markteinführung weiter untersucht werden.
• +In klinischen Studien war der Gesamtanteil an Patienten mit malignen oder bezüglich Malignität unklassifizierten Tumoren bei jenen, die mit Dapagliflozin (1.50%) behandelt wurden, und jenen, die mit Placebo/Komparator (1.50%) behandelt wurden, vergleichbar. Aus den tierexperimentellen Daten ergaben sich keine Hinweise auf Karzinogenität oder Mutagenität (siehe «Präklinische Daten»). Bei Betrachtung der Tumorfälle in den verschiedenen Organsystemen war das bei Dapagliflozin beobachtete relative Risiko für einige Tumore grösser als 1 (Blase, Prostata, Brust), für andere kleiner als 1 (z.B. Blut- und Lymphsystem, Eierstock, obere Harnwege). Die Erhöhung/Verminderung des Risikos war für keines der Organsysteme statistisch signifikant. Insgesamt ergab sich kein erhöhtes Tumorrisiko in Zusammenhang mit Dapagliflozin. Unter Berücksichtigung der fehlenden Tumorbefunde in den nicht-klinischen Studien und der kurzen Latenzzeit zwischen Wirkstoffexposition und Tumordiagnose wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich erachtet. Das numerische Ungleichgewicht bei Brust-, Blasen- und Prostatatumoren wird in Studien weiter untersucht.
• -Über Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Angioödem, Urtikaria) unter Forxiga wurde berichtet. Schwere anaphylaktische Reaktionen und schwere kutane Reaktionen und Angioödem traten bei 0,2% der Patienten unter den Vergleichsbehandlungen auf, versus 0,3% unter Forxiga.
• +Über Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Angioödem, Urtikaria) unter Forxiga wurde berichtet. Schwere anaphylaktische Reaktionen und schwere kutane Reaktionen und Angioödeme traten bei 0.3% der Patienten unter Forxiga auf, versus 0.2% unter den Vergleichsbehandlungen.
• -Im Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, wurde ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter, mittlerer Hämatokrit beobachtet bei Patienten, die Forxiga einnahmen. Dies begann in der Woche 1 und dauerte bis zur Woche 16 an, in welcher der maximale mittlere Unterschied zum Ausganswert beobachtet wurde. In Woche 24 betrug die mittlere Veränderung des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 2,30% für Dapagliflozin 10 mg versus -0,33% für Placebo. In Woche 24 wurden Hämatokrit-Werte >55% bei 1,3% der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten und bei 0,4% der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.
• -Erhöhter Wert des anorganischen Serum-Phosphors
• -In Woche 24 wurde im Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter, mittlerer Serum-Phosphor-Wert beobachtet bei mit Forxiga behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten (mittlerer Anstieg 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl). In Woche 24 zeigten mehr Patienten ausgeprägte Laborwertveränderungen nämlich Hyperphosphatämie (≥5,6 mg/dl Altersgruppe 17 bis 65 Jahre oder ≥5,1 mg/dl Altersgruppe ≥66 Jahre) unter Forxiga als unter Placebo (1,7% unter Forxiga 10 mg versus 0,9% unter Placebo).
• +Im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, wurde bei Patienten, die Forxiga einnahmen, ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Hämatokrit beobachtet. Dies begann in Woche 1 und dauerte bis Woche 16 an, in welcher der maximale mittlere Unterschied zum Ausganswert beobachtet wurde. In Woche 24 betrug die mittlere Veränderung des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 2.30% für Dapagliflozin 10 mg versus -0.33% für Placebo. In Woche 24 wurden Hämatokrit-Werte >55% bei 1.3% der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten und bei 0.4% der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.
• +Erhöhter Wert des anorganischen Serum-Phosphats
• +In Woche 24 wurde im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Serum-Phosphat-Wert beobachtet (mittlerer Anstieg 0.13 mg/dl versus -0.04 mg/dl). In Woche 24 wiesen unter Forxiga 10 mg 1.7% der Patienten eine Hyperphosphatämie (≥5,6 mg/dl in der Altersgruppe 17 bis 65 Jahre bzw. ≥5.1 mg/dl in der Altersgruppe ≥66 Jahre) auf versus 0.9% unter Placebo.
• -In Woche 24 war im Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo wie folgt: Gesamtcholesterin 2,5% versus 0,0%; HDL Cholesterin 6,0% versus 2,7%; LDL Cholesterin 2,9% versus -1,0%; Triglyzeride -2,7% versus -0,7%.
• +In Woche 24 war im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo wie folgt: Gesamtcholesterin 2.5% versus 0.0%; HDL Cholesterin 6.0% versus 2.7%; LDL Cholesterin 2.9% versus -1.0%; Triglyzeride -2.7% versus -0.7%.
• -Bei Personen im Alter von ≥65 Jahren wurde über unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion oder Nierenversagen bei 14% der mit Dapagliflozin behandelten Personen und bei 7,9% der mit Placebo behandelten Personen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung in Zusammenhang mit der Nierenfunktion war Anstieg des Serum-Kreatinins. Die Mehrzahl dieser unerwünschten Wirkungen war vorübergehend und reversibel. Bei Personen im Alter von ≥65 Jahren wurde über unerwünschte Wirkungen bezüglich Volumenmangels, meistens als Hypotonie berichtet, bei 1,7% versus 0,8% unter Dapagliflozin bzw. unter Placebo (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Personen im Alter von ≥65 Jahren wurde über unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion oder Nierenversagen bei 14% der mit Dapagliflozin behandelten Patienten und bei 7.9% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung in Zusammenhang mit der Nierenfunktion war Anstieg des Serum-Kreatinins. Die Mehrzahl dieser unerwünschten Wirkungen war vorübergehend und reversibel. Bei Personen im Alter von ≥65 Jahren wurde unter Dapagliflozin bzw. unter Placebo bei 1.7% versus 0.8% über unerwünschte Wirkungen bezüglich Volumenmangels, meistens als Hypotonie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Unbekannt: diabetische Ketoazidose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -*Da diese Daten auf freiwilliger Meldung basieren und von einer unbekannten Populationsgrösse stammen, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit verlässlich zu schätzen. In aktiv- und Placebo-kontrollierten klinischen Studien (Dapagliflozin, N=5936, alle Kontrollen, N=3403) war die Häufigkeit von Ausschlag ähnlich für Dapagliflozin (1.4%) und für die Kontrollgruppe (1.4%), entsprechend einer Häufigkeit «häufig» (≥1/100 bis <1/10).
• -‡Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Ausdrücke, welche in der Reihenfolge der Häufigkeit in klinischen Studien aufgelistet sind: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
• +* Da diese Daten auf freiwilliger Meldung basieren und von einer unbekannten Populationsgrösse stammen, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit verlässlich zu schätzen. In aktiv- und Placebo-kontrollierten klinischen Studien (Dapagliflozin, N=5936, alle Kontrollen, N=3403) war die Häufigkeit von Ausschlag ähnlich für Dapagliflozin (1.4%) und für die Kontrollgruppe (1.4%), entsprechend einer Häufigkeit ‚häufig' (≥1/100 bis <1/10).
• +‡ Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Termini, welche in der Reihenfolge der Häufigkeit in klinischen Studien aufgelistet sind: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
• -Unbekannt: in Einzelfällen wurden Fälle schwerwiegender Harnwegsinfekte mit Übergang zur Urosepsis beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Unbekannt: diabetische Ketoazidose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Unbekannt: in Einzelfällen wurden Fälle schwerwiegender Harnwegsinfekte mit Übergang zur Urosepsis beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden nach oralen Einzeldosen von bis zu 500 mg (dem 50-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis) keine Toxizität. Bei diesen Probanden war, abhängig von der Dosis, eine unterschiedlich lange Glukosurie nachweisbar (mindestens über 5 Tage im Fall der 500-mg-Dosis), wobei keine Dehydrierung, Hypotonie oder Elektrolytverschiebungen und kein klinisch bedeutsamer Effekt auf das QTc-Intervall zu beobachten waren. Bei Patienten war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Dapagliflozin vergleichbar mit Placebo. In klinischen Studien, in denen bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über einen Zeitraum von 2 Wochen Dosen von bis zu 100 mg einmal täglich angewendet wurden (entspricht dem 10-Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis), fiel die Hypoglykämie-Inzidenz geringfügig höher aus als unter Placebo und war nicht dosisabhängig. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse einschliesslich Dehydrierung oder Hypotonie fiel ähnlich aus wie unter Placebo, und es gab keine klinisch bedeutsamen, dosisabhängigen Veränderungen der Laborwerte, einschliesslich Serumelektrolyte und Biomarker für die Nierenfunktion.
• +Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden nach oralen Einzeldosen von bis zu 500 mg (dem 50-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis) keine Toxizität. Bei diesen Probanden war, abhängig von der Dosis, eine unterschiedlich lange Glukosurie nachweisbar (mindestens über 5 Tage im Fall der 500-mg-Dosis), wobei keine Dehydrierung, Hypotonie oder Elektrolytverschiebungen und kein klinisch bedeutsamer Effekt auf das QTc-Intervall zu beobachten waren. Bei Patienten war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Dapagliflozin vergleichbar mit Placebo. In klinischen Studien, in denen bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über einen Zeitraum von 2 Wochen Dosen von bis zu 100 mg einmal täglich angewendet wurden (entspricht dem 10-Fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis), fiel die Hypoglykämie-Inzidenz geringfügig höher aus als unter Placebo und war nicht dosisabhängig. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse einschliesslich Dehydrierung oder Hypotonie fiel ähnlich aus wie unter Placebo, und es gab keine klinisch bedeutsamen, dosisabhängigen Veränderungen der Laborwerte, einschliesslich Serumelektrolyten und Biomarkern für die Nierenfunktion.
• -SGLT2 wird selektiv in der Niere exprimiert. In 70 anderen Geweben, wie z.B. Leber, Skelettmuskulatur, Fettgewebe, Brust, Blase und Hirn, konnte keine Exprimierung von SGLT2 festgestellt werden. SGLT2 stellt den primären Transporter für die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf dar. Dapagliflozin verbessert den Nüchtern- sowie den postprandialen Glucosespiegel im Plasma, indem es die renale Glucose-Rückresorption vermindert und so zur Ausscheidung von Glucose im Urin führt. Diese renale Glucoseausscheidung ist bereits nach der ersten Dosis zu beobachten, hält über das 24-stündige Dosierungsintervall an und wird während der gesamten Behandlungsdauer aufrecht erhalten. Die über diesen Mechanismus renal ausgeschiedene Glucosemenge ist von der Blutglucosekonzentration und der GFR abhängig. Daher besitzt Dapagliflozin bei gesunden Probanden mit normalen Glucosespiegeln nur ein geringes Potential für die Induktion einer Hypoglykämie. Die Wirkung von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung. Die Hemmung des Glucose- und Natrium-Cotransports durch Dapagliflozin geht mit einer leichten Diurese und vorübergehenden Natriurese einher.
• +SGLT2 wird selektiv in der Niere exprimiert. In 70 anderen Geweben, wie z.B. Leber, Skelettmuskulatur, Fettgewebe, Brust, Blase und Hirn, konnte keine Exprimierung von SGLT2 festgestellt werden. SGLT2 stellt den primären Transporter für die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf dar.
• +Dapagliflozin verbessert den Nüchtern- sowie den postprandialen Glucosespiegel im Plasma, indem es die renale Glucose-Rückresorption vermindert und so zur Ausscheidung von Glucose im Urin führt. Diese renale Glucoseausscheidung ist bereits nach der ersten Dosis zu beobachten, hält über das 24-stündige Dosierungsintervall an und wird während der gesamten Behandlungsdauer aufrecht erhalten.
• +Die über diesen Mechanismus renal ausgeschiedene Glucosemenge ist von der Blutglucosekonzentration und der GFR abhängig. Daher besitzt Dapagliflozin bei gesunden Probanden mit normalen Glucosespiegeln nur ein geringes Potential für die Induktion einer Hypoglykämie. Die Wirkung von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung.
• +Die Hemmung des Glucose- und Natrium-Cotransports durch Dapagliflozin geht mit einer leichten Diurese und vorübergehenden Natriurese einher.
• -Bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde nach Gabe von Dapagliflozin ein Anstieg der im Urin ausgeschiedenen Glucosemenge verzeichnet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrug nach 12 Wochen Behandlung mit täglich 10 mg Dapagliflozin die renale Glucoseausscheidung 70 g pro Tag. Die maximale Glucose-Eliminationsrate wurde bei einer Dapagliflozin-Dosis von 20 mg/Tag beobachtet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bis zu 2 Jahre lang 10 mg Dapagliflozin pro Tag erhielten, hat sich eine anhaltende Glukosurie gezeigt.
• -Diese durch Dapagliflozin induzierte Glukosurie führt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auch zu osmotischer Diurese und zu einem erhöhten Harnvolumen. Die Erhöhung des Harnvolumens betrug nach einer Behandlung mit täglich 10 mg während 12 Wochen ca. 375 ml/Tag. Der Anstieg des Harnvolumens war mit einer geringfügigen und vorübergehenden Erhöhung der renalen Natriumausscheidung verbunden, die jedoch nicht mit Veränderungen der Natriumkonzentration im Serum einherging.
• +Bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde nach Gabe von Dapagliflozin ein Anstieg der im Urin ausgeschiedenen Glucosemenge verzeichnet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrug nach 12 Wochen Behandlung mit täglich 10 mg Dapagliflozin die renale Glucoseausscheidung 70 g pro Tag. Die maximale Glucose-Eliminationsrate wurde bei einer Dapagliflozin-Dosis von 20 mg/Tag beobachtet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bis zu 2 Jahre lang 10 mg Dapagliflozin pro Tag erhielten, zeigte sich eine anhaltende Glukosurie.
• +Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Mass von der Nierenfunktion abhängig: 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ausgeschieden.
• +Die durch Dapagliflozin induzierte Glukosurie führt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auch zu osmotischer Diurese und zu einem erhöhten Harnvolumen. Die Erhöhung des Harnvolumens betrug nach einer Behandlung mit täglich 10 mg während 12 Wochen ca. 375 ml/Tag. Der Anstieg des Harnvolumens war mit einer geringfügigen und vorübergehenden Erhöhung der renalen Natriumausscheidung verbunden, die jedoch nicht mit Veränderungen der Natriumkonzentration im Serum einherging.
• -Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Forxiga wurden 20 doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studien mit 10'859 Personen mit Typ 2 Diabetes durchgeführt; 6'724 Personen wurden in diesen Studien mit Dapagliflozin behandelt. 16 Studien umfassten einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen, zwei von 12 Wochen, eine von 28 Wochen und eine Studie hatte eine Dauer von 52 Wochen mit einer Langzeit-Verlängerung von 52 Wochen (Gesamtstudiendauer von 104 Wochen). Von den 20 Studien hatten 13 Langzeit-Verlängerungen, die von 24 bis 156 Wochen reichten (bis zu einer Gesamtstudiendauer von 208 Wochen). Die mittlere Dauer der Diabetes Erkrankung reichte von <1 bis 54 Jahre. 52% hatten eine leichte Nierenfunktionsstörung und 11% hatten eine moderate Nierenfunktionsstörung. 54% der Personen waren männlich, 83% waren Weisse, 8% waren asiatischer Herkunft, 5% waren Schwarze und 4% waren anderer ethnischer Zugehörigkeit. 82% der Personen hatten einen Body Mass Index (BMI) ≥27 kg/m².
• +Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Forxiga wurden 21 doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studien an insgesamt mehr als 11'000 Patienten mit Typ 2 Diabetes durchgeführt; mehr als 6000 Patienten wurden in diesen Studien mit Dapagliflozin behandelt. In der Mehrzahl der Studien betrug die Behandlungsdauer 24 Wochen; in anschliessenden offenen Verlängerungen wurden die Patienten über bis zu 156 Wochen behandelt.
• -Um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Monotherapie mit Forxiga bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu bewerten, wurde eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie über die Dauer von 24 Wochen (mit einer zusätzlichen Verlängerungsperiode) durchgeführt. Die einmal tägliche Behandlung mit Dapagliflozin führte im Vergleich zu Placebo zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes (siehe Tabelle 1). In der Verlängerungsperiode wurden die HbA1c-Reduktionen bis Woche 102 aufrechterhalten (-0,63%, -0,77% bzw. -0,18% adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg, Dapagliflozin 5 mg bzw. Placebo).
• +Um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Monotherapie mit Forxiga bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu bewerten, wurde eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie über eine Dauer von 24 Wochen (mit einer zusätzlichen Verlängerungsperiode) durchgeführt. Die einmal tägliche Behandlung mit Dapagliflozin führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes (siehe Tabelle 1). In der Verlängerungsperiode wurde die HbA1c-Reduktion bis Woche 102 aufrechterhalten (-0.63%, -0.77% bzw. -0.18% adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg, Dapagliflozin 5 mg bzw. Placebo).
• -Dapagliflozin 10 ​mg Dapagliflozin 5 ​mg Placebo
• +Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 5 mg Placebo
• -HbA1c ​(%)
• -Mittlerer Ausgangswert 8,01 7,83 7,79
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0,89 -0,77 -0,23
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,66* (-0,96; -0,36) -0,54* (-0,84; -0,24) ​
• -Körpergewicht ​(kg)
• -Mittlerer Ausgangswert 94,13 87,17 88,77
• -Veränderung zum Ausgangswertc -3,16 -2,83 -2,19
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,97 (-2,20; 0,25) -0,65 (-1,90; 0,61) ​
• +HbA1c (%)
• +Mittlerer Ausgangswert 8.01 7.83 7.79
• +Veränderung zum Ausgangswertc -0.89 -0.77 -0.23
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.66* (-0.96; -0.36) -0.54* (-0.84; -0.24)
• +Körpergewicht (kg)
• +Mittlerer Ausgangswert 94.13 87.17 88.77
• +Veränderung zum Ausgangswertc -3.16 -2.83 -2.19
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.97 (-2.20; 0.25) -0.65 (-1.90; 0.61)
• -* p-Wert <0,0001 versus Placebo
• +* p-Wert <0.0001 versus Placebo
• -In einer 52-wöchigen, Verum-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit einer 52-wöchigen Verlängerungsperiode) wurde Forxiga bei Personen mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c >6,5% und ≤10%) als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 und belegen so die Nicht-Unterlegenheit (siehe Tabelle 2). In Woche 104 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0,32% für Dapagliflozin und -0,14% für Glipizid. Innerhalb der 52 bzw. 104 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einem signifikant kleineren Anteil an Personen in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3,5% bzw. 4,3%) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40,8% bzw. 47,0%). Der Anteil der Personen, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe 56,2% und in der mit Glipizid behandelten Gruppe 50,0%.
• +In einer 52-wöchigen, Verum-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit einer 52-wöchigen Verlängerungsperiode) wurde Forxiga bei Personen mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c >6.5% und ≤10%) als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 und belegen so die Nicht-Unterlegenheit (siehe Tabelle 2). In Woche 104 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.32% für Dapagliflozin und -0.14% für Glipizid. Innerhalb der 52 bzw. 104 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einem signifikant kleineren Anteil an Patienten in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3.5% bzw. 4.3%) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40.8% bzw. 47.0%). Der Anteil der Patienten, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe 56.2% und in der mit Glipizid behandelten Gruppe 50.0%.
• -Parameter Dapagliflozin + Metformin Glipizid + Metformin
• +Parameter Dapagliflozin + Metformin Glipizid + Metformin
• -Differenz zu Glipizid ​+ ​Metforminc (95% KI) 0,00d (-0,11; 0,11) ​
• +Differenz zu Glipizid ​+ ​Metforminc (95% KI) 0,00d (-0,11; 0,11) ​
• -Differenz zu Glipizid ​+ ​Metforminc (95% KI) -4,65* (-5,14; -4,17) ​
• +Differenz zu Glipizid ​+ ​Metforminc (95% KI) -4,65* (-5,14; -4,17) ​
• -* p-Wert <0,0001
• -Dapagliflozin als Add-on zu entweder Metformin, Glimepirid, Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) oder Insulin führte zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 (p<0,0001; siehe Tabellen 3 bis 6) verglichen mit Personen, die Placebo erhielten.
• -Die in Woche 24 beobachteten Reduktionen des HbA1c-Wertes blieben in den Add-on-Kombinationsstudien (Glimepirid und Insulin) gemäss den 48-Wochen-Daten (Glimepirid) und den bis zu 104-Wochen-Daten (Insulin) erhalten. In der Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg und Placebo -0,30% bzw. 0,38% in Woche 48. Die Reduktionen des HbA1c-Wertes im Rahmen der Studie zur Add-on-Therapie mit Metformin blieben bis Woche 102 erhalten (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0,58%, -0,78% und 0,02% für 5 mg, 10 mg bzw. Placebo).
• -Im Rahmen der Studie mit Insulin (mit oder ohne zusätzlichem oral blutzuckersenkendem Arzneimittel) betrug in Woche 104 die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0,71% für Dapagliflozin 5 mg, -0,71% für Dapagliflozin 10 mg bzw. -0,06% für Placebo. Bei Personen, die mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, blieb die Insulin-Dosis mit einer mittleren Dosis im Bereich von 75 - 79 IU/Tag in Woche 48 und 104 im Vergleich zum Ausgangswert stabil. In der Placebo-Gruppe betrug die mittlere Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert 10,5 IU/Tag in Woche 48 bzw. 18,3 IU/Tag in Woche 104 (mittlere Dosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag). Der Anteil der Personen, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Gruppe 72,4%, in der mit Dapagliflozin 5 mg behandelten Gruppe 60,8% und in der mit Placebo behandelten Gruppe 54,8%.
• +* p-Wert <0.0001
• +Dapagliflozin als Addon zu entweder Metformin, Glimepirid, Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) oder Insulin führte zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 (p<0.0001; siehe Tabellen 3 bis 6) verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten.
• +Die in Woche 24 beobachtete Reduktion des HbA1c-Wertes blieb in den Add-on-Kombinationsstudien (Glimepirid und Insulin) gemäss den 48-Wochen-Daten (Glimepirid) und den bis zu 104-Wochen-Daten (Insulin) erhalten. In der Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48 für Dapagliflozin 10 mg und Placebo -0.30% bzw. 0.38%. Die Reduktion des HbA1c-Wertes im Rahmen der Studie zur Add-on-Therapie mit Metformin blieb bis Woche 102 erhalten (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0.58%, -0.78% und 0.02% für 5 mg, 10 mg bzw. Placebo).
• +In der Studie mit Insulin (mit oder ohne zusätzlichem oral blutzuckersenkendem Arzneimittel) betrug in Woche 104 die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.71% für Dapagliflozin 5 mg, -0.71% für Dapagliflozin 10 mg bzw. -0.06% für Placebo. Bei Personen, die mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, blieb die Insulin-Dosis mit einer mittleren Dosis im Bereich von 75 - 79 IU/Tag in Woche 48 und 104 im Vergleich zum Ausgangswert stabil. In der Placebo-Gruppe betrug die mittlere Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert 10.5 IU/Tag in Woche 48 bzw. 18.3 IU/Tag in Woche 104 (mittlere Dosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag). Der Anteil der Personen, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Gruppe 72.4%, in der mit Dapagliflozin 5 mg behandelten Gruppe 60.8% und in der mit Placebo behandelten Gruppe 54.8%.
• -Dapagliflozin 10 ​mg Dapagliflozin 5 ​mg Placebo
• +Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 5 mg Placebo
• -HbA1c ​(%)
• -Mittlerer Ausgangswert 7,92 8,17 8,11
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0,84 -0,70 -0,30
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,54* (-0,74; -0,34) -0,41* (-0,61; -0,21) ​
• -Personen ​(%), die einen HbA1c <7% erreichen: Adjustiert nach Ausgangswert 40,6** 37,5** 25,9
• +HbA1c (%)
• +Mittlerer Ausgangswert 7.92 8.17 8.11
• +Veränderung zum Ausgangswertc -0.84 -0.70 -0.30
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.54* (-0.74; -0.34) -0.41* (-0.61; -0.21)
• +Personen (%), die einen HbA1c <7% erreichen: Adjustiert nach Ausgangswert 40,6** 37,5** 25,9
• -Mittlerer Ausgangswert 86,28 84,73 87,74
• -Veränderung zum Ausgangswertc -2,86 -3,04 -0,89
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1,97* (-2,63; -1,31) -2,16* (-2,81; -1,50) ​
• +Mittlerer Ausgangswert 86.28 84.73 87,74
• +Veränderung zum Ausgangswertc -2.86 -3.04 -0.89
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.97* (-2.63; -1.31) -2.16* (-2.81; -1.50)
• -* p-Wert <0,0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• -** p-Wert <0,05 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• +* p-Wert <0.0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• +** p-Wert <0.05 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• -Sulfonylharnstoff (Glimepirid1)
• -Dapagliflozin 10 ​mg Dapagliflozin 5 ​mg Placebo
• + Sulfonylharnstoff (Glimepirid1)
• + Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 5 mg Placebo
• -HbA1c ​(%)
• -Mittlerer Ausgangswert 8,07 8,12 8,15
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0,82 -0,63 -0,13
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,68* (-0,86; -0,51) -0,49* (-0,67; -0,32) ​
• -Personen ​(%), die einen HbA1c <7% erreichen: Adjustiert nach Ausgangswert 31,7* 30,3* 13,0
• +HbA1c (%)
• +Mittlerer Ausgangswert 8.07 8.12 8.15
• +Veränderung zum Ausgangswertc -0.82 -0.63 -0.13
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.68* (-0.86; -0.51) -0.49* (-0.67; -0.32)
• +Personen (%), die einen HbA1c <7% erreichen: Adjustiert nach Ausgangswert 31.7* 30.3* 13.0
• -Mittlerer Ausgangswert 80,56 81,00 80,94
• -Veränderung zum Ausgangswertc -2,26 -1,56 -0,72
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1,54* (-2,17; -0,92) -0,84* (-1,47; -0,21) ​
• +Mittlerer Ausgangswert 80.56 81.00 80.94
• +Veränderung zum Ausgangswertc -2.26 -1.56 -0.72
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.54* (-2.17; -0.92) -0.84* (-1.47; -0.21)
• -* p-Wert <0,0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• +* p-Wert <0.0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• -DPP-4-Inhibitor (Sitagliptin2) ± ​Metformin1
• -Dapagliflozin 10 ​mg Placebo
• +DPP-4-Inhibitor (Sitagliptin2) ± Metformin1
• +Dapagliflozin 10 mg Placebo
• -HbA1c ​(%)
• -Mittlerer Ausgangswert 7,90 7,97
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0,45 0,04
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,48* (-0,62; -0,34) ​
• +HbA1c (%)
• +Mittlerer Ausgangswert 7.90 7.97
• +Veränderung zum Ausgangswertc -0.45 0.04
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.48* (-0.62; -0.34)
• -Mittlerer Ausgangswert 91,02 89,23
• -Veränderung zum Ausgangswertc -2,14 -0,26
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1,89* (-2,37; -1,40) ​
• +Mittlerer Ausgangswert 91.02 89.23
• +Veränderung zum Ausgangswertc -2.14 -0.26
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.89* (-2.37; -1.40)
• -* p-Wert <0,0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• +* p-Wert <0.0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• -Parameter Dapagliflozin 10 ​mg + Insulin ± orale blutzuckersenkende Arzneimittel2 Dapagliflozin 5 ​mg + Insulin ± orale blutzuckersenkende Arzneimittel2 Placebo + Insulin ± orale blutzuckersenkende Arzneimittel2
• +Parameter Dapagliflozin 10 mg + Insulin ± orale blutzuckersenkende Arzneimittel2 Dapagliflozin 5 mg + Insulin ± orale blutzuckersenkende Arzneimittel2 Placebo + Insulin ± orale blutzuckersenkende Arzneimittel2
• -HbA1c ​(%)
• -mittlerer Ausgangswert 8,58 8,61 8,46
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0,90 -0,82 -0,30
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,60* (-0,74; -0,45) -0,52* (-0,66; -0,38) ​
• -Körpergewicht ​(kg)
• -Mittlerer Ausgangswert 94,63 93,20 94,21
• -Veränderung zum Ausgangswertc -1,67 -0,98 0,02
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1,68* (-2,19; -1,18) -1,00* (-1,50; -0,50) ​
• +HbA1c (%)
• +Mittlerer Ausgangswert 8.58 8.61 8.46
• +Veränderung zum Ausgangswertc -0.90 -0.82 -0.30
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.60* (-0.74; -0.45) -0.52* (-0.66; -0.38)
• +Körpergewicht (kg)
• +Mittlerer Ausgangswert 94.63 93.20 94.21
• +Veränderung zum Ausgangswertc -1.67 -0.98 0.02
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.68* (-2.19; -1.18) -1.00* (-1.50; -0.50)
• -Mittlerer Ausgangswert 77,96 77,10 73,96
• -Veränderung zum Ausgangswertc -1,16 -0,61 5,08
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -6,23* (-8,84; -3,63) -5,69* (-8,25; -3,13) ​
• +Mittlerer Ausgangswert 77.96 77.10 73.96
• +Veränderung zum Ausgangswertc -1.16 -0.61 5.08
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -6.23* (-8.84; -3.63) -5.69* (-8.25; -3.13)
• -HbA1c (%) mittlerer Ausgangswert 9,29 9,25 9,26
• +HbA1c (%)
• +Mittlerer Ausgangswert 9,29 9,25 9,26
• -Differenz zu Exenatid retard QW (95% KI) -0,38§ (-0,63, -0,13)
• +Differenz zu Exenatid retard QW (95% KI) -0,38§ (-0,63, -0,13)
• -*p <0,001.
• +* p <0,001.
• -Von den Analysen ausgeschlossen waren Messungen nach Rescue-Therapie und nach vorzeitiger Absetzung der Studienmedikation
• +Von den Analysen ausgeschlossen waren Messungen nach Rescue-Therapie und nach vorzeitiger Absetzung der Studienmedikation.
• -Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -0.70§ (-0.94,-0.45) -0.54§ (-0.75, -0.33) -0.01¶ (-0.22, 0.20)
• +Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -0.70§ (-0.94,-0.45) -0.54§ (-0.75, -0.33) -0.01¶ (-0.22, 0.20)
• -Unterschied ggü. Dapagliflozin (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -1.34§ (-1.72, -0.96) -0.45# (-0.81, -0.09)
• -Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -1.19§ (-1.57, -0.82) -0.53 (-0.89, -0.18)
• +Unterschied ggü. Dapagliflozin (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -1.34§ (-1.72, -0.96) -0.45# (-0.81, -0.09)
• +Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -1.19§ (-1.57, -0.82) -0.53 (-0.89, -0.18)
• -Die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg als Monotherapie oder als Add-on-Therapie mit entweder Metformin, Glimepirid oder Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) führte zu statistisch signifikanten Reduktionen der Nüchtern-Plasma-Glucose (-1,90 bis -1,18 mmol/l) verglichen mit Placebo (-0,33 bis 0,21 mmol/l). Dieser Effekt wurde in Woche 1 der Behandlung beobachtet und hielt in Studien, die bis Woche 102 fortgeführt wurden, an.
• +Die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg als Monotherapie oder als Add-on-Therapie mit entweder Metformin, Glimepirid oder Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Nüchtern-Plasma-Glucose (-1.90 bis -1.18 mmol/l) verglichen mit Placebo (-0.33 bis 0.21 mmol/l). Dieser Effekt wurde in Woche 1 der Behandlung beobachtet und hielt in Studien, die bis Woche 102 fortgeführt wurden, an.
• -Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Glimepirid führte bis Woche 24 zu statistisch signifikanten Reduktionen der postprandialen Glucose (2 Stunden nach der Mahlzeit), die bis zu Woche 48 anhielten.
• -Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) führte bis Woche 24 zu Reduktionen der postprandialen Glucose (2 Stunden nach der Mahlzeit), die bis zu Woche 48 anhielten.
• +Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Glimepirid führte bis Woche 24 zu einer statistisch signifikanten Reduktion der postprandialen Glucose (2 Stunden nach der Mahlzeit), die bis Woche 48 anhielt.
• +Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) führte bis Woche 24 zu einer Reduktion der postprandialen Glucose (2 Stunden nach der Mahlzeit), die bis Woche 48 anhielt.
• -Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg führte gemäss Analyse der gepoolten Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien in Woche 24 zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3,7 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -1,8 mmHg versus -0,5 mmHg beim systolischen und -0,5 mmHg beim diastolischen Blutdruck in der Placebo-Gruppe. Dieser Effekt blieb bis Woche 104 erhalten. Im Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, führte die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3,5 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -2,1 mmHg.
• +Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg führte gemäss Analyse der gepoolten Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien in Woche 24 zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3.7 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -1.8 mmHg versus -0.5 mmHg beim systolischen und -0.5 mmHg beim diastolischen Blutdruck in der Placebo-Gruppe. Dieser Effekt blieb bis Woche 104 erhalten. Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, führte die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3.5 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -2.1 mmHg.
• -Es wurde eine Metaanalyse bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse im Rahmen des klinischen Studienprogramms durchgeführt. Im klinischen Studienprogramm hatten 34,4% der Personen zum Ausgangszeitpunkt eine kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte (ohne Hypertonie) und 67,9% hatten eine Hypertonie. Kardiovaskuläre Episoden wurden von einem unabhängigen Bewertungsausschuss beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt (MI) oder Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris. Primärereignisse traten mit einer Rate von 1,62% pro Patientenjahr bei den mit Dapagliflozin behandelten Personen und von 2,06% pro Patientenjahr bei den mit Komparator behandelten Personen auf. Der Risikoquotient beim Vergleich von Dapagliflozin mit dem Komparator betrug 0,79 (95% Konfidenzintervall [KI]: 0,58; 1,07), was darauf hinweist, dass die Behandlung mit Forxiga in dieser Analyse nicht mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verbunden ist. Kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall wurden mit einem Risikoquotienten von 0,77 (95% KI: 0,54; 1,10) beobachtet.
• +Es wurde eine Metaanalyse bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse im Rahmen des klinischen Studienprogramms durchgeführt. Im klinischen Studienprogramm hatten 34.4% der Personen zum Ausgangszeitpunkt eine kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese (ohne Hypertonie), und 67.9% hatten eine Hypertonie. Kardiovaskuläre Episoden wurden von einem unabhängigen Bewertungsausschuss beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt (MI) oder Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris. Primärereignisse traten mit einer Rate von 1.62% pro Patientenjahr bei den mit Dapagliflozin behandelten Personen und von 2.06% pro Patientenjahr bei den mit Komparator behandelten Personen auf. Der Risikoquotient beim Vergleich von Dapagliflozin mit dem Komparator betrug 0.79 (95% Konfidenzintervall [KI]: 0.58; 1.07), was darauf hinweist, dass die Behandlung mit Forxiga in dieser Analyse nicht mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verbunden ist. Kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall wurden mit einem Risikoquotienten von 0.77 (95% KI: 0.54; 1.10) beobachtet.
• -Moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 bis <60 ml/min/1,73 m2)
• -Die Wirksamkeit von Dapagliflozin wurde in einer Studie mit Diabetes-Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (252 Personen mit einer mittleren eGFR von 45 ml/min/1,73 m2) bewertet. Forxiga zeigte in dieser Studie keine Wirksamkeit. Die Placebo-korrigierte Senkung des HbA1c nach 24 Wochen betrug -0,1% [-0.4; 0.2] 95% CI sowohl für 5 mg (n=83) als auch für 10 mg (n=82).
• +Moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2)
• +In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Dapagliflozin an insgesamt 321 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer eGFR von ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (d.h. mit moderater Nierenfunktionsstörung entsprechend CKD 3A) sowie einer unter der aktuellen Behandlung unzureichenden Blutzuckereinstellung untersucht. Die Patienten wurden entweder mit 10 mg Dapagliflozin (n=159) oder mit Placebo (n=161) behandelt. Das HbA1c der eingeschlossenen Patienten lag bei Studienbeginn bei durchschnittlich 8.2%. Im Primärendpunkt, der Veränderung des HbA1c gegenüber Baseline, fand sich in Woche 24 für 10 mg Dapagliflozin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Die mittlere Veränderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert betrug unter Dapagliflozin -0.37%, unter Placebo -0.03%, entsprechend einer Therapiedifferenz von -0.34% (95%CI -0.53, -0.15).
• +Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin entsprach jenem früherer Studien in der Gesamtpopulation von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. In der Dapagliflozin-Gruppe nahm die mittlere eGFR zu Beginn der Behandlung ab (Dapagliflozin: -3.39 ml/min/1.73 m2, Placebo: -0.90 ml/min/1.73 m2) und blieb dann während der anschliessenden 24-wöchigen Behandlungsphase stabil. Drei Wochen nach Absetzen von Dapagliflozin fanden sich keine relevanten Unterschiede mehr in der eGFR zwischen Verum- und Placebo-Gruppe.
• +In eine frühere Studie an insgesamt n=252 Diabetikern waren zusätzlich auch Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und <45 ml/min/1.73 m2 eingeschlossen (durchschnittliche eGFR in dieser Studie 45 ml/min/1.73 m2). In dieser Studie konnte für Dapagliflozin weder für die 5mg-Dosis noch für die 10 mg-Dosis eine Wirksamkeit gezeigt werden (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• -Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9,0% führte die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 in der Monotherapie (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -2,04% und 0,19% für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo) und in der Add-on-Behandlung mit Metformin (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -1,32% und -0,53% für Dapagliflozin bzw. Placebo).
• +Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9.0% führte die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes in Woche 24 sowohl in der Monotherapie (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -2.04% und 0.19% für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo) als auch in der Add-on-Behandlung mit Metformin (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -1.32% und -0.53% für Dapagliflozin bzw. Placebo).
• -Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUCτ-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78%. Die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringerte die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50% und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb verglichen mit dem Nüchternzustand unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen. Daher kann Forxiga unabhängig von einer Mahlzeit angewendet werden.
• +Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUCτ-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78%. Die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringerte die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50% und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb verglichen mit dem Nüchternzustand unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.
• -Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• -Im steady state (1× täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Mass von der Nierenfunktion abhängig. 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ausgeschieden. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.
• -Beeinträchtigung der Leberfunktion
• -Bei Personen mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klassen A und B) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um bis zu 12% bzw. 36% höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um 40% bzw. 67% höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen.
• +Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Im steady state (1x täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.
• +Eingeschränkte Leberfunktion
• +Bei Personen mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klassen A und B) waren die mittleren Cmax und AUC-Werte von Dapagliflozin um bis zu 12% bzw. 36% höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) waren die mittleren Cmax und AUC-Werte von Dapagliflozin um 40% bzw. 67% höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen.
• -Es gab zwischen weissen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemischen Expositionen.
• +Zwischen weissen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemische Exposition.
• -Es wurde festgestellt, dass die Dapagliflozin-Exposition mit steigendem Gewicht sinkt. Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
• +Die Dapagliflozin-Exposition nimmt mit steigendem Gewicht ab. Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
• -Dapagliflozin war in Ames-Mutagenitätstests negativ und war in einer Reihe von in vitro Klastogenitätstests positiv in der Gegenwart von S9 Aktivierung und bei Konzentrationen ≥100 µg/ml. Dapagliflozin war bezüglich Klastogenität negativ in einer Reihe von in vivo Studien, in welchen die Reparatur des Mikronukleus oder der DNA bei Ratten bei Expositionen in Höhe des >2100-Fachen der klinischen Dosis evaluiert wurde.
• +Dapagliflozin war in Ames-Mutagenitätstests negativ und in einer Reihe von in vitro Klastogenitätstests positiv in der Gegenwart von S9 Aktivierung und bei Konzentrationen ≥100 µg/ml. Dapagliflozin war bezüglich Klastogenität negativ in einer Reihe von in vivo Studien, in welchen die Reparatur des Mikronukleus oder der DNA bei Ratten bei Expositionen in Höhe des >2100-Fachen der klinischen Dosis evaluiert wurde.
• -Diese Expositionsphasen fallen in das kritische Fenster der renalen Reifung bei Ratten. Da die funktionelle Reifung der Nieren beim Menschen auch noch während der ersten 2 Lebensjahre stattfindet, könnten die bei juvenilen Ratten verzeichneten, Forxiga-assoziierten renalen pelvischen und tubulären Dilatationen ein mögliches Risiko für die Reifung der Nieren beim Menschen während der ersten 2 Lebensjahre darstellen. Darüber hinaus sprechen die bei abgesetzten juvenilen Ratten nach Exposition während der Laktationsphase beobachteten ungünstigen Effekte auf die Zunahme des Körpergewichts dafür, dass Forxiga in den ersten 2 Lebensjahren nicht angewendet werden darf.
• +Diese Expositionsphasen fallen in das kritische Fenster der renalen Reifung bei Ratten. Da die funktionelle Reifung der Nieren beim Menschen auch noch während der ersten 2 Lebensjahre stattfindet, könnten die bei juvenilen Ratten verzeichneten, Dapagliflozin-assoziierten renalen pelvischen und tubulären Dilatationen ein mögliches Risiko für die Reifung der Nieren beim Menschen während der ersten 2 Lebensjahre darstellen. Darüber hinaus sprechen die bei abgesetzten juvenilen Ratten nach Exposition während der Laktationsphase beobachteten ungünstigen Effekte auf die Zunahme des Körpergewichts dafür, dass Forxiga in den ersten 2 Lebensjahren nicht angewendet werden darf.
• -April 2019.
• +Mai 2019.