• +Behandlung der Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (LVEF ≤40%, NYHA Klasse II-IV) in Ergänzung zu anderen medikamentösen Therapien der Herzinsuffizienz bei adulten Patienten (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Übliche Dosierung
• +Diabetes mellitus
• +Herzinsuffizienz
• +Die empfohlene Dosis von Forxiga zur Behandlung der Herzinsuffizienz beträgt 10 mg einmal täglich. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit erfolgen.
• +Forxiga kann zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Herzinsuffizienz angewendet werden.
• +Behandlung von Diabetes mellitus
• -In der spezifischen Wirksamkeitsstudie an Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (siehe «Eigenschaften / Wirkungen») wurde ausschliesslich die Dosis von 10 mg pro Tag untersucht. Bei Patienten mit einer eGFR zwischen 45 ml/min/1.73 m2 und <60 ml/min/1.73 m2 sollte eine Therapie mit Dapagliflozin mit der Dosis von 10 mg/Tag eingeleitet werden. Bei Patienten, bei welchen es unter einer Behandlung mit Dapagliflozin zu einer Abnahme der eGFR auf <60 ml/min/1.73 m2 kommt, kann die Therapie hingegen mit der bisherigen Dosierung unter engmaschiger Stoffwechselkontrolle fortgeführt werden.
• +In der spezifischen Wirksamkeitsstudie an Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde ausschliesslich die Dosis von 10 mg pro Tag untersucht. Bei Patienten mit einer eGFR zwischen 45 ml/min/1.73 m2 und <60 ml/min/1.73 m2 sollte eine Therapie mit Dapagliflozin mit der Dosis von 10 mg/Tag eingeleitet werden. Bei Patienten, bei welchen es unter einer Behandlung mit Dapagliflozin zu einer Abnahme der eGFR auf <60 ml/min/1.73 m2 kommt, kann die Therapie hingegen mit der bisherigen Dosierung unter engmaschiger Stoffwechselkontrolle fortgeführt werden.
• +Behandlung der Herzinsuffizienz
• +Es sind keine Dosisanpassungen aufgrund der Nierenfunktion erforderlich. Die Anwendung von Forxiga ist bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73m2) nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Die Wirksamkeit von Dapagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig. Forxiga sollte daher bei Patienten, deren eGFR anhaltend <45 ml/min/1.73 m2 liegt, nicht angewendet werden. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) wurde Dapagliflozin nicht untersucht.
• +Es liegen begrenzte Erfahrungen mit Dapagliflozin bei schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) vor.
• +Behandlung von Diabetes mellitus
• +Die Wirksamkeit von Dapagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig. Forxiga sollte daher bei Patienten mit einer eGFR anhaltend <45 ml/min/1.73 m2, nicht zur Behandlung von Diabetes zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle angewendet werden.
• -Anwendung bei Patienten mit Risiko für einen Volumenmangel und/oder einer Hypotonie
• +Anwendung bei Patienten mit Risiko für Hypotonie
• -Im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können (z.B. Magen-Darm-Erkrankungen), wird eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests einschliesslich der Elektrolyte) empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit Dapagliflozin empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Ketoazidose
• +Ketoazidose in Patienten mit Diabetes mellitus
• -In den klinischen Studien zu Typ-2-Diabetes wurden mehr als 15'000 Patienten mit Dapagliflozin behandelt.
• +In den klinischen Studien mit Dapagliflozin wurden mehr als 15'000 Patienten mit Typ-2-Diabetes und mehr als 2000 Patienten mit Herzinsuffizienz mit Dapagliflozin behandelt.
• -In der eigens dem kardiovaskulären (CV) Outcome gewidmeten Studie DECLARE an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus erhielten 8'574 Patienten Forxiga 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, jeweils über eine mediane Expositionsdauer von 48 Monaten hinweg. Die Forxiga-Exposition belief sich insgesamt auf 30'623 Patientenjahre.
• +In der eigens dem kardiovaskulären (CV) Outcome gewidmeten Studie an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (DECLARE) erhielten 8'574 Patienten Forxiga 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, jeweils über eine mediane Expositionsdauer von 48 Monaten hinweg. Die Forxiga-Exposition belief sich insgesamt auf 30'623 Patientenjahre.
• +In der Studie mit Dapaglfilozin zum kardiovaskulären Outcome bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (DAPA-HF) wurden 2368 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 2368 Patienten über eine mediane Expositionsdauer von 18 Monaten mit Placebo behandelt. Die Patientenpopulation umfasste Patienten mit einer eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 sowie Typ-2-Diabetiker und Nichtdiabetiker.
• +Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin war insgesamt über die untersuchten Anwendungsgebiete hinweg konsistent. Fälle von diabetischer Ketoazidose wurde ausschliesslich bei Patienten mit Diabetes mellitus beobachtet.
• +
• -In einer grossen CV-Outcome-Studie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei der 8'574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, mit einer mittleren Expositionszeit von 48 Monaten, erhielten, wurden Ereignisse von DKA bei 27 Patienten in der Dapagliflozin 10 mg-Gruppe und 12 Patienten in der Placebogruppe berichtet. Die Ereignisse traten gleichmässig über den Untersuchungszeitraum verteilt auf. Von den 27 Patienten mit DKA-Ereignissen in der Dapagliflozin-Gruppe hatten 22 zum Zeitpunkt des Ereignisses eine begleitende Insulinbehandlung. Die präzipitierenden Faktoren für DKA waren wie erwartet bei einer Typ-2-Diabetes-Mellitus-Population (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der DECLARE Studie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei der 8'574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, mit einer mittleren Expositionszeit von 48 Monaten, erhielten, wurden Ereignisse von DKA bei 27 Patienten in der Dapagliflozin 10 mg-Gruppe und 12 Patienten in der Placebogruppe berichtet. Die Ereignisse traten gleichmässig über den Untersuchungszeitraum verteilt auf. Von den 27 Patienten mit DKA-Ereignissen in der Dapagliflozin-Gruppe hatten 22 zum Zeitpunkt des Ereignisses eine begleitende Insulinbehandlung. Die präzipitierenden Faktoren für DKA waren wie erwartet bei einer Typ-2-Diabetes-Mellitus-Population (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der DAPA-HF Studie wurde bei 3 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in der Dapagliflozin-Gruppe bzw. bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe eine diabetische Ketoazidose berichtet.
• +
• -In einer grossen CV-Outcome Studie mit Dapagliflozin wurde kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Hypoglykämie-Ereignisse bei der Therapie mit Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo beobachtet. Schwere Hypoglykämie-Ereignisse wurden bei 58 (0,7%) Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe und 83 (1,0%) Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet.
• -Volumenmangel
• -Zwei gepoolte Analysen untersuchten unerwünschte Wirkungen betreffend Volumenmangel (einschliesslich Dehydrierung, Hypovolämie oder Hypotonie). In 13 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien wurden diese unerwünschte Wirkungen für 1.1% (Dapagliflozin 10 mg) bzw. 0.7% (Placebo) der Patienten berichtet. In 21 Aktiv-oder Placebo-kontrollierten Studien traten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen dieser Kategorie bei <0.2% der Patienten und mit gleicher Häufigkeit in den beiden Studienarmen auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der grossen CV-Outcome-Studie war die Anzahl der Patienten mit unerwünschten Ereignissen, die auf eine Volumenmangel hindeuten, gering und zwischen den Gruppen ausgewogen verteilt: 213 (2.5%) bzw. 207 (2.4%) bei Patienten in der Dapagliflozin- bzw. der Placebo-Gruppe, davon 81 (0.9%) bzw. 70 (0.8%) schwerwiegende Ereignisse. Auch für die untersuchten Subgruppen (Alter, Anwendung von Diuretika, Blutdruck und Anwendung von ACEi/ARB) zeigten sich keine relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen für diese unerwünschten Ereignisse. Bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1.73 m2 zu Studienbeginn waren in der Dapagliflozin-Gruppe 19 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die auf Volumenmangel hindeuteten, und in der Placebo-Gruppe 13 Ereignisse zu verzeichnen.
• +In der DECLARE Studie mit Dapagliflozin wurde kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Hypoglykämie-Ereignisse bei der Therapie mit Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo beobachtet. Schwere Hypoglykämie-Ereignisse wurden bei 58 (0,7%) Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe und 83 (1,0%) Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet.
• +In der DAPA-HF Studie war die Anzahl schwerer Hypoglykämie-Ereignisse in den beiden Behandlungsarmen mit 4 Patienten (0.2%) vergleichbar. Schwere Hypoglykämie-Ereignisse traten nur bei Patienten mit Typ-2-Diabetes auf.
• +In der DAPA HF Studie gab es im Dapagliflozin-Arm keine Berichte über schwerwiegende Genitalinfektionen, in der Placebo-Gruppe wurde ein Fall einer schwerwiegenden Genitalinfektion verzeichnet. Die Therapie musste bei sieben Patienten (0.3%) in der Dapagliflozin-Gruppe und bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Genitalinfektion abgebrochen werden.
• +Die Anzahl der Patienten mit einer schwerwiegenden Harnwegsinfektionen war in der DAPA-HF-Studie gering und ausgewogen verteilt: 14 Patienten (0,6%) in der Dapagliflozin- und 17 Patienten (0,7%) in der Placebo-Gruppe. Die Therapie musste bei jeweils 5 Patienten (0,2%) in der Dapagliflozin- und in der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Harnwegsinfektion abgebrochen werden.
• -Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium/Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2). Dapagliflozin reduziert die renale Glucose-Rückresorption, was zur Ausscheidung von Glucose im Urin (Glucurese) führt.
• -SGLT2 wird selektiv in der Niere exprimiert. In 70 anderen Geweben, wie z.B. Leber, Skelettmuskulatur, Fettgewebe, Brust, Blase und Hirn, konnte keine Exprimierung von SGLT2 festgestellt werden. SGLT2 stellt den primären Transporter für die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf dar.
• +Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium/Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2), der die glykämische Kontrolle bei Patienten mit Diabetes mellitus verbessert und einen kardio-renalen Nutzen mit sich bringt.
• +Die von Dapagliflozin bewirkte SGLT2-Hemmung reduziert die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat im proximalen renalen Tubulus bei gleichzeitiger Verminderung der Natriumrückresorption. Die Folgen sind Glucoseausscheidung mit dem Urin und osmotische Diurese. Dapagliflozin erhöht somit den Zustrom von Natrium zum distalen Tubulus, was vermutlich zu einer Verstärkung des tubuloglomerulären Feedbacks und zum Absinken des intraglomerulären Drucks führt. Zu den Sekundärwirkungen der SGLT2-Inhibition mit Dapagliflozin gehören ausserdem eine leichte Blutdrucksenkung, Gewichtsabnahme sowie eine Erhöhung des Hämatokrits.
• -Die über diesen Mechanismus renal ausgeschiedene Glucosemenge ist von der Blutglucosekonzentration und der GFR abhängig. Daher besitzt Dapagliflozin bei gesunden Probanden mit normalen Glucosespiegeln nur ein geringes Potential für die Induktion einer Hypoglykämie. Die Wirkung von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung.
• -Die Hemmung des Glucose- und Natrium-Cotransports durch Dapagliflozin geht mit einer leichten Diurese und vorübergehenden Natriurese einher.
• -Dapagliflozin besitzt keine Hemmwirkung auf andere Glucosetransporter, die für den Glucosetransport in peripheres Gewebe verantwortlich sind. Dapagliflozin verfügt über eine um den Faktor 1'400 stärkere Selektivität für SGLT2 als für SGLT1, dem wichtigsten für den Glucosetransport verantwortlichen Transporter im Darm.
• +Die über diesen Mechanismus renal ausgeschiedene Glucosemenge ist von der Blutglucosekonzentration und der GFR abhängig. Daher besitzt Dapagliflozin bei Probanden mit normalen Glucosespiegeln nur ein geringes Potential für die Induktion einer Hypoglykämie. Die Wirkung von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung.
• +SGLT2 wird selektiv in der Niere exprimiert. Dapagliflozin besitzt keine Hemmwirkung auf andere Glucosetransporter, die für den Glucosetransport in peripheres Gewebe verantwortlich sind. Dapagliflozin verfügt über eine um den Faktor 1'400 stärkere Selektivität für SGLT2 als für SGLT1, dem wichtigsten für den Glucosetransport verantwortlichen Transporter im Darm.
• +Diabetes mellitus
• +
• -In einer gross angelegten CV-Outcome-Studie wurde die Wirkung von Dapagliflozin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit oder ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung untersucht.
• +In einer gross angelegten CV-Outcome-Studie (DECLARE) wurde die Wirkung von Dapagliflozin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit oder ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung untersucht.
• -Um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Monotherapie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu bewerten, wurde eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie über eine Dauer von 24 Wochen (mit einer zusätzlichen Verlängerungsperiode) durchgeführt. Die einmal tägliche Behandlung mit Dapagliflozin führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes (siehe Tabelle 1). In der Verlängerungsperiode wurden die HbA1c-Reduktion bis Woche 102 aufrechterhalten (-0.63%, -0.77% bzw. -0.18% adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg, Dapagliflozin 5 mg bzw. Placebo).
• +Um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Monotherapie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu bewerten, wurde eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie über eine Dauer von 24 Wochen (mit einer zusätzlichen Verlängerungsperiode) durchgeführt Die einmal tägliche Behandlung mit Dapagliflozin führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes (siehe Tabelle 1). In der Verlängerungsperiode wurden die HbA1c-Reduktion bis Woche 102 aufrechterhalten (-0.63%, -0.77% bzw. -0.18% adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg, Dapagliflozin 5 mg bzw. Placebo).
• -Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 5 mg Placebo
• + Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 5 mg Placebo
• -Parameter Dapagliflozin + Metformin Glipizid + Metformin
• +Parameter Dapagliflozin + Metformin Glipizid + Metformin
• -Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) 0.00d (-0.11; 0.11)
• +Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) 0.00d (-0.11; 0.11)
• -Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) -4.65* (-5.14; -4.17)
• +Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) -4.65* (-5.14; -4.17)
• -Dapagliflozin als Add-on zu entweder Metformin, Glimepirid, Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) oder Insulin führte zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 (p<0.0001; siehe Tabellen 3 bis 6) verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten.
• +Dapagliflozin als Addon zu entweder Metformin, Glimepirid, Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) oder Insulin führte zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 (p<0.0001; siehe Tabellen 3 bis 6) verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten.
• -HbA1c (%)
• +HbA1c (%)
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.54* (-0.74; -0.34) -0.41* (-0.61; -0.21)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.54* (-0.74; -0.34) -0.41* (-0.61; -0.21)
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.97* (-2.63; -1.31) -2.16* (-2.81; -1.50)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.97* (-2.63; -1.31) -2.16* (-2.81; -1.50)
• -Sulfonylharnstoff (Glimepirid1)
• -Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 5 mg Placebo
• + Sulfonylharnstoff (Glimepirid1)
• + Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 5 mg Placebo
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.68* (-0.86; -0.51) -0.49* (-0.67; -0.32)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.68* (-0.86; -0.51) -0.49* (-0.67; -0.32)
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.54* (-2.17; -0.92) -0.84* (-1.47; -0.21)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.54* (-2.17; -0.92) -0.84* (-1.47; -0.21)
• -Anteil Patienten mit Erreichung von HbA1c <7,0%b 44.7% 19.1% 26.9%
• +Anteil Patienten mit Erreichung von HbA1c <7.0%b 44.7% 19.1% 26.9%
• -mittlerer Ausgangswert 9.21 9.10 9.14 9.03 9.14 9.03
• +Mittlerer Ausgangswert 9.21 9.10 9.14 9.03 9.14 9.03
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2)
• +In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Dapagliflozin an insgesamt 321 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer eGFR von ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (d.h. mit moderater Nierenfunktionsstörung entsprechend CKD 3A) sowie einer unter der aktuellen Behandlung unzureichenden Blutzuckereinstellung untersucht. Die Patienten wurden entweder mit 10 mg Dapagliflozin (n=159) oder mit Placebo (n=161) behandelt. Das HbA1c der eingeschlossenen Patienten lag bei Studienbeginn bei durchschnittlich 8.2%. Im Primärendpunkt, der Veränderung des HbA1c gegenüber Baseline, fand sich in Woche 24 für 10 mg Dapagliflozin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Die mittlere Veränderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert betrug unter Dapagliflozin -0.37%, unter Placebo -0.03%, entsprechend einer Therapiedifferenz von -0.34% (95% KI -0.53, -0.15).
• +Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin entsprach jenem früherer Studien in der Gesamtpopulation von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. In der Dapagliflozin-Gruppe nahm die mittlere eGFR zu Beginn der Behandlung ab (Dapagliflozin: -3.39 ml/min/1.73 m2, Placebo: -0.90 ml/min/1.73 m2) und blieb dann während der anschliessenden 24-wöchigen Behandlungsphase stabil. Drei Wochen nach Absetzen von Dapagliflozin fanden sich keine relevanten Unterschiede mehr in der eGFR zwischen Verum- und Placebo-Gruppe.
• +In eine frühere Studie an insgesamt n=252 Diabetikern waren zusätzlich auch Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und <45 ml/min/1.73 m2 eingeschlossen (durchschnittliche eGFR in dieser Studie 45 ml/min/1.73 m2). In dieser Studie konnte für Dapagliflozin weder für die 5 mg-Dosis noch für die 10 mg-Dosis eine Wirksamkeit gezeigt werden (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• +Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9%
• +Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9.0% führte die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes in Woche 24 sowohl in der Monotherapie (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -2.04% und 0.19% für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo) als auch in der Add-on-Behandlung mit Metformin (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -1.32% und -0.53% für Dapagliflozin bzw. Placebo).
• +
• -Die Ergebnisse der primären Analyse sind in Tabelle 9 zusammengefasst
• +Die Ergebnisse der primären Analyse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2)
• -In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Dapagliflozin an insgesamt 321 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer eGFR von ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (d.h. mit moderater Nierenfunktionsstörung entsprechend CKD 3A) sowie einer unter der aktuellen Behandlung unzureichenden Blutzuckereinstellung untersucht. Die Patienten wurden entweder mit 10 mg Dapagliflozin (n=159) oder mit Placebo (n=161) behandelt. Das HbA1c der eingeschlossenen Patienten lag bei Studienbeginn bei durchschnittlich 8.2%. Im Primärendpunkt, der Veränderung des HbA1c gegenüber Baseline, fand sich in Woche 24 für 10 mg Dapagliflozin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Die mittlere Veränderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert betrug unter Dapagliflozin -0.37%, unter Placebo -0.03%, entsprechend einer Therapiedifferenz von -0.34% (95%CI -0.53, -0.15).
• -Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin entsprach jenem früherer Studien in der Gesamtpopulation von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. In der Dapagliflozin-Gruppe nahm die mittlere eGFR zu Beginn der Behandlung ab (Dapagliflozin: -3.39 ml/min/1.73 m2, Placebo: -0.90 ml/min/1.73 m2) und blieb dann während der anschliessenden 24-wöchigen Behandlungsphase stabil. Drei Wochen nach Absetzen von Dapagliflozin fanden sich keine relevanten Unterschiede mehr in der eGFR zwischen Verum- und Placebo-Gruppe.
• -In eine frühere Studie an insgesamt n=252 Diabetikern waren zusätzlich auch Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und <45 ml/min/1.73 m2 eingeschlossen (durchschnittliche eGFR in dieser Studie 45 ml/min/1.73 m2). In dieser Studie konnte für Dapagliflozin weder für die 5mg-Dosis noch für die 10 mg-Dosis eine Wirksamkeit gezeigt werden (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• -Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9%
• -Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9.0% führte die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes in Woche 24 sowohl in der Monotherapie (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -2.04% und 0.19% für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo) als auch in der Add-on-Behandlung mit Metformin (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -1.32% und -0.53% für Dapagliflozin bzw. Placebo).
• +Herzinsuffizienz
• +Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) war eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte Studie an insgesamt 4744 Patienten mit Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Funktionsklasse II-IV) mit reduzierter Auswurffraktion (linksventrikuläre Auswurffraktion [LVEF] ≤40%) zur Untersuchung der Wirkung von Dapagliflozin als Zusatz zur Standard-Hintergrundtherapie auf CV-bedingte Mortalität und Verschlechterung der Herzinsuffizienz (Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und dringender Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz).
• +Patienten, die mit einer dem Therapiestandard entsprechenden Herzinsuffizienztherapie behandelt wurden (Tabelle 10), wurden Dapagliflozin 10 mg (n=2373) oder Placebo (n=2371) zugeteilt.
• +Tabelle 10: Begleitende Herzinsuffizienztherapie bei Studienbeginn
• +Begleitende Herzinsuffizienztherapie Prozent der Patienten bei Studienbeginn (%)
• +ACE Inhibitor oder Angiotensin-Rezeptorblocker oder Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) 94%
• +ARNI 11%
• +Betablocker 96%
• +Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) 71%
• +Diuretikum 93%
• +Implantierbares Gerät 26%
• +
• +Das Hauptziel der Studie bestand in der Beantwortung der Frage, ob Dapagliflozin kardiovaskulär bedingte Todesfälle und die Verschlechterung der Herzinsuffizienz verhindert und es Herzinsuffizienzsymptome verbessert.
• +Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich über median 18 Monate. Das Patientenkollektiv war im Mittel 66 Jahre alt und zu 77% männlich; 70% der Patienten waren Weisse, 5% Schwarze oder Afroamerikaner und 24% Asiaten.
• +Zu Studienbeginn waren 67,5% der Patienten in NYHA-Klasse II, 31,6% in Klasse III und 0,9% in Klasse IV eingestuft. Die mediane LVEF lag bei 32%. In beiden Behandlungsgruppen lag bei je 42% ein anamnestisch bekannter Typ-2-Diabetes mellitus vor, weitere 3% in jeder Gruppe wurden aufgrund eines sowohl zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie als auch bei der Randomisierung gemessenen HbA1c ≥6,5% als Typ-2-Diabetiker klassifiziert.
• +Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) durften nicht an der Studie teilnehmen. Die mittlere eGFR zum Studienbeginn war 66 ml/min/1,73 m2.
• +Kardiovaskuläre Mortalität und Verschlechterung der Herzinsuffizienz
• +Dapagliflozin 10 mg war Placebo in der Prävention von CV-bedingten Todesfällen und der Verschlechterung der Herzinsuffizienz überlegen und mit einem einheitlichen Behandlungseffekt auf den primären und die sekundären Endpunkte verbunden.
• +Dapagliflozin reduzierte die Häufigkeit des primären zusammengesetzten Endpunkts aus CV-bedingtem Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz (HR 0,74 [95%-KI 0,65, 0,85]; p<0,0001). Die Anzahl der notwendigen Behandlungen pro Jahr (NNT) betrug 26 (95%-KI 18, 46). Die Ereigniskurven für Dapagliflozin und Placebo trennten sich früh und liefen über den Studienzeitraum hinweg weiter auseinander (Abbildung 1).
• +Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten des Kompositums aus CV-bedingtem Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz
• +(image)
• +Ein dringender Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz war definiert als dringende, nicht geplante Begutachtung durch einen Arzt, z.B. in einer Notaufnahme, mit bestehendem (über eine reine Erhöhung der Dosis oraler Diuretika hinausgehenden) Behandlungsbedarf wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz.
• +Patienten unter Risiko («patients at risk») sind diejenigen Patienten, die zu Beginn des Zeitraums noch am Leben waren.
• +Alle drei Komponenten des primären zusammengesetzten Endpunkts trugen zum Behandlungseffekt bei (Abbildung 2): Dapagliflozin reduzierte die Häufigkeit von kardiovaskulär bedingten Todesfällen und herzinsuffizienzbedingten Hospitalisationen (HR 0,75 [95%-KI 0,65; 0,85], p <0,0001).
• +Abbildung 2: Behandlungseffekte für den primären zusammengesetzten Endpunkt, dessen Komponenten und die Gesamtmortalität
• +(image)
• +Ein dringender Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz war definiert als dringende, nicht geplante Begutachtung durch einen Arzt, z.B. in einer Notaufnahme, mit bestehendem (über eine reine Erhöhung der Dosis oraler Diuretika hinausgehendem) Behandlungsbedarf wegen Herzinsuffizienzverschlechterung.
• +Die Anzahl der Erstereignisse für die einzelnen Komponenten repräsentiert die tatsächliche Anzahl der Erstereignisse für jede Komponente, und ihre Summe ist nicht gleich der Anzahl der Ereignisse im zusammengesetzten Endpunkt.
• +Die Ereignisraten sind als Anzahl der von dem Ereignis betroffenen Patienten pro 100 Patientenjahre der Beobachtung dargestellt.
• +Die p-Werte für die einzelnen Komponenten und die Gesamtmortalität sind nominal.
• +Der Nutzen der Behandlung mit Dapagliflozin war bei Herzinsuffizienz-Patienten sowohl mit als auch ohne Typ-2-Diabetes zu beobachten (Abbildung 3).
• +Abbildung 3: Behandlungseffekte bei allen Patienten, d.h. bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und ohne Diabetes
• +(image)
• +Ein dringender Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz war definiert als dringende, nicht geplante Begutachtung durch einen Arzt, z.B. in einer Notaufnahme, mit bestehendem (über eine reine Erhöhung der Dosis oraler Diuretika hinausgehendem) Behandlungsbedarf wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz.
• +Die Ereignisraten sind als Anzahl der von dem Ereignis betroffenen Patienten pro 100 Patientenjahre der Beobachtung dargestellt
• +Der Nutzen der Behandlung mit Dapagliflozin gegenüber Placebo bezüglich des primären Endpunkts zeigte sich übereinstimmend auch in anderen wichtigen Subgruppen.
• -In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien induzierte Dapagliflozin über alle untersuchten Dosierungen hinweg weder an Ratten noch an Mäusen Tumore.
• +In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien induzierte Dapagliflozin über alle untersuchten Dosierungen hinweg weder an Ratten noch an Mäusen Tumore. In einer 6-Monatsstudie in Ratten, die mit 100 mg/kg N-Butyl-N-(4-hydroxybutyl)-Nitrosamin über 6 Wochen vorbehandelt wurden, wurde bei der Dosis von 0.5 mg/kg Dapagliflozin ein Anstieg der urothelialen Hyperplasien beobachtet. Im Vergleich zu den Tieren in der Kontrollgruppe wurde bei den mit Dapagliflozin behandelten Tieren keine Überrepräsentation maligner Läsionen verzeichnet.
• -Interferenzen des Arzneimittels mit 1,5-anhydroglucitol-Assay
• +Interferenzen des Arzneimittels mit 1,5- anhydroglucitol -Assay
• -65176 (Swissmedic)
• +65176 (Swissmedic).
• -AstraZeneca AG, 6340 Baar
• +AstraZeneca AG, 6340 Baar.
• -April 2020
• +Juli 2020.