• +Diabetes mellitus
• +Herzinsuffizienz
• +Chronische Nierenerkrankung
• +Forxiga ist indiziert zur Senkung des Risikos der Progression einer chronischen Nierenerkrankung bei adulten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Forxiga ist 5 mg 1x täglich. Die Dosis kann bei Patienten, die Forxiga 5 mg täglich vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, auf 10 mg täglich erhöht werden. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit eingenommen werden und sind als Ganzes zu schlucken.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Dapagliflozin ist 5 mg 1x täglich. Die Dosis kann bei Patienten, die Dapagliflozin 5 mg täglich vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, auf 10 mg täglich erhöht werden. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit eingenommen werden und sind als Ganzes zu schlucken.
• -Die empfohlene Dosis von Forxiga zur Behandlung der Herzinsuffizienz beträgt 10 mg einmal täglich. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit erfolgen.
• +Die empfohlene Dosis von Dapagliflozin zur Behandlung der Herzinsuffizienz beträgt 10 mg einmal täglich. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit erfolgen.
• +Chronische Nierenerkrankung
• +Die empfohlene Dosis von Dapagliflozin zur Behandlung der chronischen Nierenerkrankung beträgt 10 mg einmal täglich. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit erfolgen.
• +Dapagliflozin sollte in Ergänzung zu einer maximal tolerierten Dosis eines Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmers oder eines Angiotensin-II-Rezeptorblockers angewandt werden (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit», «Chronische Nierenerkrankung»).
• +
• -Behandlung von Diabetes mellitus
• -Bei Patienten, deren geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) anhaltend bei <45 ml/min/1.73 m2 liegt, sollte Forxiga nicht angewendet werden, da die Wirksamkeit von Dapagliflozin von der Nierenfunktion abhängig ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit» sowie «Pharmakokinetik»).
• -In der spezifischen Wirksamkeitsstudie an Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde ausschliesslich die Dosis von 10 mg pro Tag untersucht. Bei Patienten mit einer eGFR zwischen 45 ml/min/1.73 m2 und <60 ml/min/1.73 m2 sollte eine Therapie mit Dapagliflozin mit der Dosis von 10 mg/Tag eingeleitet werden. Bei Patienten, bei welchen es unter einer Behandlung mit Dapagliflozin zu einer Abnahme der eGFR auf <60 ml/min/1.73 m2 kommt, kann die Therapie hingegen mit der bisherigen Dosierung unter engmaschiger Stoffwechselkontrolle fortgeführt werden.
• -Bei Patienten mit leichtgradiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die 5 mg Dosis wurde nicht in einer Studie geprüft, die spezifisch die Wirksamkeit in Patienten mit einer eGFR von 45-60 ml/min/1.73 m2 untersucht hat.
• -Behandlung der Herzinsuffizienz
• -Es sind keine Dosisanpassungen aufgrund der Nierenfunktion erforderlich. Die Anwendung von Forxiga ist bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73m2) nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
• +eGFR (ml/min/1.73 m2) Empfohlene Dosis
• +≥60 Behandlung des Diabetes mellitus: Um die glykämische Kontrolle zu verbessern, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 mg oral einmal täglich. Die Dosis kann zur zusätzlichen glykämischen Kontrolle auf 10 mg oral einmal täglich erhöht werden. Patienten, die zur glykämische Kontrolle behandelt werden und bei denen eine Abnahme der eGFR <60 ml/min/1.73 m2 auftritt, können die Therapie mit der bisherigen Dosierung unter engmaschiger Stoffwechselkontrolle fortsetzen. Behandlung der Herzinsuffizienz oder der Niereninsuffizienz: Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg oral einmal täglich.
• +45 - <60 Behandlung des Diabetes mellitus: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg oral einmal täglich‡. Behandlung der Herzinsuffizienz oder der Niereninsuffizienz: Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg oral einmal täglich.
• +25 - <45 Behandlung des Diabetes mellitus: Die Anwendung von Forxiga wird nicht empfohlen zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus, deren eGFR anhaltend unter 45 ml/min/1.73 m2 liegt, da die blutzuckersenkende Wirksamkeit von Dapagliflozin von der Nierenfunktion abhängig ist*. Behandlung der Herzinsuffizienz oder der Niereninsuffizienz: Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg oral einmal täglich*.
• +<25 Der Beginn einer Behandlung mit Forxiga wird nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Initiierung einer Behandlung für diese Patienten vorliegen. Eine bereits bestehende Therapie mit Forxiga 10 mg oral einmal täglich kann jedoch fortgesetzt werden†. Vor Beginn einer Dialyse oder einer Nierentransplantation soll Forxiga abgesetzt werden.
• +
• +‡ Die 5 mg-Dosis wurde nicht in Studien geprüft, die die glykämische Wirksamkeit spezifisch bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit einer eGFR von 45-60 ml/min/1.73 m2 zeigen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +* Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit»
• +† Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»
• -Es liegen begrenzte Erfahrungen mit Dapagliflozin bei schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) vor.
• +Es liegen unzureichende Erfahrungen mit der Einleitung einer Behandlung mit Dapagliflozin bei Patienten mit einer eGFR <25 ml/min/1.73 m2 vor. Der Beginn einer Behandlung bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
• -Die Wirksamkeit von Dapagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig. Forxiga sollte daher bei Patienten mit einer eGFR anhaltend <45 ml/min/1.73 m2, nicht zur Behandlung von Diabetes zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle angewendet werden.
• -Überwachung der Nierenfunktion
• -Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:
• -·vor Therapiebeginn mit Dapagliflozin
• -·bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mindestens einmal jährlich
• -·bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Nierenfunktion mindestens 2-4mal jährlich (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»)
• -·vor der gleichzeitigen Anwendung von Dapagliflozin und einem Arzneimittel, das die Nierenfunktion beeinträchtigen kann; anschliessend periodische Überprüfung.
• -Falls die eGFR dauerhaft unter 45 ml/min/1.73 m2 abfällt, soll die Therapie mit Dapagliflozin beendet werden.
• +Die glucosesenkende Wirksamkeit von Dapagliflozin ist bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1.73 m2 reduziert und wird daher zu diesem Zweck nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Chronische Nierenerkrankung
• +Es liegen keine Erfahrungen vor für die Behandlung der chronischen Nierenerkrankung bei Patienten ohne Diabetes mellitus, die keine Albuminurie haben.
• +Es liegen nur unzureichende Daten vor für Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung, Patienten mit einer Nierenerkrankung, die mit immunsuppressiven Medikamenten behandelt wird, Dialysepatienten sowie Patienten nach Nierentransplantation. Die Behandlung der chronischen Nierenerkrankung mit Dapagliflozin bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -In den klinischen Studien mit Dapagliflozin wurden mehr als 15'000 Patienten mit Typ-2-Diabetes und mehr als 2000 Patienten mit Herzinsuffizienz mit Dapagliflozin behandelt.
• +In den klinischen Studien mit Dapagliflozin wurden mehr als 15'000 Patienten mit Typ-2-Diabetes, mehr als 2'000 Patienten mit Herzinsuffizienz und mehr als 2'000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit Dapagliflozin behandelt.
• -Dapagliflozin 5 mg wurde zusätzlich in einer gepoolten Analyse von 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien evaluiert. Dabei wurden Daten von 1145 Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, von 1193 Patienten unter Dapagliflozin 10 mg resp. 1393 Patienten unter Placebo analysiert. Diese Daten stammen aus Monotherapie-Studien und aus Kombinations-Studien mit anderen oralen Antidiabetika.
• +Dapagliflozin 5 mg wurde zusätzlich in einer gepoolten Analyse von 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien evaluiert. Dabei wurden Daten von 1'145 Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, von 1'193 Patienten unter Dapagliflozin 10 mg resp. 1'393 Patienten unter Placebo analysiert. Diese Daten stammen aus Monotherapie-Studien und aus Kombinations-Studien mit anderen oralen Antidiabetika.
• -In der Studie mit Dapaglfilozin zum kardiovaskulären Outcome bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (DAPA-HF) wurden 2368 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 2368 Patienten über eine mediane Expositionsdauer von 18 Monaten mit Placebo behandelt. Die Patientenpopulation umfasste Patienten mit einer eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 sowie Typ-2-Diabetiker und Nichtdiabetiker.
• +In der Studie mit Dapaglfilozin zum kardiovaskulären Outcome bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (DAPA-HF) wurden 2'368 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 2'368 Patienten über eine mediane Expositionsdauer von 18 Monaten mit Placebo behandelt. Die Patientenpopulation umfasste Patienten mit einer eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 sowie Typ-2-Diabetiker und Nichtdiabetiker.
• +In der Studie mit Dapagliflozin zum renalen Outcome bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (DAPA-CKD) wurden 2'149 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 2'149 Patienten mit Placebo über eine mediane Expositionsdauer von 27 Monaten behandelt. Die Patientenpopulation umfasste Typ-2-Diabetiker und Nichtdiabetiker mit einer eGFR ≥25 und ≤75 ml/min/1.73 m2. Wenn die eGFR auf einen Wert unter 25 ml/min/1.73 m2 abfiel, wurde die Behandlung fortgesetzt.
• +
• -Sehr selten: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).
• +Sehr selten: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums)
• -Häufig*: Volumenmangelc, Dyslipidämie.
• +Häufig: Volumenmangelc, Dyslipidämie.
• -In der DAPA-HF Studie wurde bei 3 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in der Dapagliflozin-Gruppe bzw. bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe eine diabetische Ketoazidose berichtet.
• +In der DAPA-HF Studie wurde bei 3 Patienten mit Typ-2-Diabetes in der Dapagliflozin-Gruppe bzw. bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe eine diabetische Ketoazidose berichtet.
• +In der DAPA-CKD Studie wurde bei keinem Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe und bei zwei Patienten mit Typ-2-Diabetes in der Placebo-Gruppe eine diabetische Ketoazidose berichtet.
• +In der DAPA-CKD Studie wurden bei 14 Patienten (0.7%) in der Dapagliflozin-Gruppe und bei 28 Patienten (1.3%) in der Placebo-Gruppe schwere Hypoglykämie-Ereignisse beobachtet. Schwere Hypoglykämie-Ereignisse traten nur bei Patienten mit Typ-2-Diabetes auf.
• +
• -In der DAPA HF Studie gab es im Dapagliflozin-Arm keine Berichte über schwerwiegende Genitalinfektionen, in der Placebo-Gruppe wurde ein Fall einer schwerwiegenden Genitalinfektion verzeichnet. Die Therapie musste bei sieben Patienten (0.3%) in der Dapagliflozin-Gruppe und bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Genitalinfektion abgebrochen werden.
• +In der DAPA-HF Studie gab es im Dapagliflozin-Arm keine Berichte über schwerwiegende Genitalinfektionen, in der Placebo-Gruppe wurde ein Fall einer schwerwiegenden Genitalinfektion verzeichnet. Die Therapie musste bei sieben Patienten (0.3%) in der Dapagliflozin-Gruppe und bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Genitalinfektion abgebrochen werden.
• +In der DAPA-CKD Studie gab es in der Dapagliflozin-Gruppe 3 Patienten (0.1%) und in der Placebo-Gruppe keinen Patienten mit einer schwerwiegenden Genitalinfektion. Die Therapie musste bei 3 Patienten (0.1%) in der Dapagliflozin-Gruppe und bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Genitalinfektionen abgebrochen werden.
• +
• -Die Anzahl der Patienten mit einer schwerwiegenden Harnwegsinfektionen war in der DAPA-HF-Studie gering und ausgewogen verteilt: 14 Patienten (0,6%) in der Dapagliflozin- und 17 Patienten (0,7%) in der Placebo-Gruppe. Die Therapie musste bei jeweils 5 Patienten (0,2%) in der Dapagliflozin- und in der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Harnwegsinfektion abgebrochen werden.
• +Die Anzahl der Patienten mit einer schwerwiegenden Harnwegsinfektionen war in der DAPA-HF Studie gering und ausgewogen verteilt: 14 Patienten (0.6%) in der Dapagliflozin- und 17 Patienten (0.7%) in der Placebo-Gruppe. Die Therapie musste bei jeweils 5 Patienten (0.2%) in der Dapagliflozin- und in der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Harnwegsinfektion abgebrochen werden.
• +In der DAPA-CKD Studie wurden in der Dapagliflozin-Gruppe bei 29 Patienten (1.3%) und in der Placebo-Gruppe bei 18 Patienten (0.8%) schwerwiegende Harnwegsinfektionen verzeichnet. Die Behandlung wurde bei 8 Patienten (0.4%) der Dapagliflozin-Gruppe und bei 3 Patienten (0.1%) der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Harnwegsinfektionen abgebrochen.
• +
• -Die Analyse von 13 gepoolten Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien offenbarte einen geringfügigen temporären Anstieg des Serumkreatininins in der Dapagliflozin-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe (mittlere Differenz von Ausgangswert in Woche 1 und Woche 24: 0.041 mg/dL versus 0.008 mg/dL und 0.019 mg/dL versus 0.008 mg/dL).
• +Die Analyse von 13 gepoolten Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien offenbarte einen geringfügigen temporären Anstieg des Serumkreatinins in der Dapagliflozin-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe (mittlere Differenz von Ausgangswert in Woche 1 und Woche 24: 0.041 mg/dl versus 0.008 mg/dl und 0.019 mg/dl versus 0.008 mg/dl).
• -Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium/Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2), der die glykämische Kontrolle bei Patienten mit Diabetes mellitus verbessert und einen kardio-renalen Nutzen mit sich bringt.
• +Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium-/Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2), der die glykämische Kontrolle bei Patienten mit Diabetes mellitus verbessert und einen kardio-renalen Nutzen mit sich bringt.
• -Dapagliflozin verbessert den Nüchtern- sowie den postprandialen Glucosespiegel im Plasma, indem es die renale Glucose-Rückresorption vermindert und so zur Ausscheidung von Glucose im Urin führt. Diese renale Glucoseausscheidung ist bereits nach der ersten Dosis zu beobachten, hält über das 24-stündige Dosierungsintervall an und wird während der gesamten Behandlungsdauer aufrecht erhalten.
• -Die über diesen Mechanismus renal ausgeschiedene Glucosemenge ist von der Blutglucosekonzentration und der GFR abhängig. Daher besitzt Dapagliflozin bei Probanden mit normalen Glucosespiegeln nur ein geringes Potential für die Induktion einer Hypoglykämie. Die Wirkung von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung.
• +Dapagliflozin verbessert den Nüchtern- sowie den postprandialen Glucosespiegel im Plasma, indem es die renale Glucose-Rückresorption vermindert und so zur Ausscheidung von Glucose im Urin führt. Diese renale Glucoseausscheidung ist bereits nach der ersten Dosis zu beobachten, hält über das 24-stündige Dosierungsintervall an und wird während der gesamten Behandlungsdauer aufrechterhalten.
• +Die über diesen Mechanismus renal ausgeschiedene Glucosemenge ist von der Blutglucosekonzentration und der GFR abhängig. Daher besitzt Dapagliflozin bei Probanden mit normalen Blutglucosespiegeln und/oder einer niedrigen GFR nur ein geringes Potential für die Induktion einer Hypoglykämie. Der Grund dafür ist, dass die Menge an filtrierter Glucose gering ist und von SGLT1- und nicht blockierten SGLT2-Transportern rückresorbiert werden kann. Die Wirkung von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung.
• -Um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Monotherapie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu bewerten, wurde eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie über eine Dauer von 24 Wochen (mit einer zusätzlichen Verlängerungsperiode) durchgeführt Die einmal tägliche Behandlung mit Dapagliflozin führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes (siehe Tabelle 1). In der Verlängerungsperiode wurden die HbA1c-Reduktion bis Woche 102 aufrechterhalten (-0.63%, -0.77% bzw. -0.18% adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg, Dapagliflozin 5 mg bzw. Placebo).
• -Tabelle 1: Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin als Monotherapie in Woche 24 (LOCFa)
• +Um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Monotherapie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu bewerten, wurde eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie über eine Dauer von 24 Wochen (mit einer zusätzlichen Verlängerungsperiode) durchgeführt Die einmal tägliche Behandlung mit Dapagliflozin führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes (siehe Tabelle 2). In der Verlängerungsperiode wurden die HbA1c-Reduktion bis Woche 102 aufrechterhalten (-0.63%, -0.77% bzw. -0.18% adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg, Dapagliflozin 5 mg bzw. Placebo).
• +Tabelle 2: Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin als Monotherapie in Woche 24 (LOCFa)
• -In einer 52-wöchigen, Verum-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit einer 52-wöchigen Verlängerungsperiode) wurde Dapagliflozin bei Personen mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c >6.5% und ≤10%) als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 und belegen so die Nicht-Unterlegenheit (siehe Tabelle 2). In Woche 104 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.32% für Dapagliflozin und -0.14% für Glipizid. Innerhalb der 52 bzw. 104 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einem signifikant kleineren Anteil an Patienten in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3.5% bzw. 4.3%) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40.8% bzw. 47.0%). In Woche 104 waren in der Dapagliflozin-Gruppe noch 56.2%, in der Glipizid-Gruppe noch 50.0% der Patienten in der Studie verblieben.
• -Tabelle 2: Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von Dapagliflozin und Glipizid als Add-on-Therapie mit Metformin in Woche 52 (LOCFa)
• +In einer 52-wöchigen, Verum-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit einer 52-wöchigen Verlängerungsperiode) wurde Dapagliflozin bei Personen mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c >6.5% und ≤10%) als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 und belegen so die Nicht-Unterlegenheit (siehe Tabelle 3). In Woche 104 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.32% für Dapagliflozin und -0.14% für Glipizid. Innerhalb der 52 bzw. 104 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einem signifikant kleineren Anteil an Patienten in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3.5% bzw. 4.3%) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40.8% bzw. 47.0%). In Woche 104 waren in der Dapagliflozin-Gruppe noch 56.2%, in der Glipizid-Gruppe noch 50.0% der Patienten in der Studie verblieben.
• +Tabelle 3: Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von Dapagliflozin und Glipizid als Add-on-Therapie mit Metformin in Woche 52 (LOCFa)
• -Dapagliflozin als Addon zu entweder Metformin, Glimepirid, Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) oder Insulin führte zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 (p<0.0001; siehe Tabellen 3 bis 6) verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten.
• +Dapagliflozin als Add-on zu entweder Metformin, Glimepirid, Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) oder Insulin führte zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 (p<0.0001; siehe Tabellen 3 bis 6) verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten.
• -Tabelle 3: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Metformin
• +Tabelle 4: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Metformin
• -Tabelle 4: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Glimepirid
• +Tabelle 5: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Glimepirid
• -Tabelle 5: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin)
• +Tabelle 6: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin)
• -Tabelle 6: Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin in Kombination mit Insulin (allein oder mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln) in Woche 24 (LOCFa)
• +Tabelle 7: Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin in Kombination mit Insulin (allein oder mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln) in Woche 24 (LOCFa)
• -Eine 28-wöchige, 3-armige, randomisierte (1:1:1), doppelblinde Studie untersuchte die glukosesenkende Wirkung der Kombination von Dapagliflozin (10 mg einmal täglich) und einem GLP-1-RA (Exenatid Retard 2 mg einmal wöchentlich) und der Monotherapien mit dem GLP-1-RA bzw. Dapagliflozin. Die Studie schloss 694 erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥8.0 und ≤12.0%) unter vorheriger Metformin-Monotherapie (≥1.500 mg/Tag; während der Behandlungsphase unverändert fortgesetzt) ein. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA1c von Studienbeginn bis Woche 28. Die Kombination aus Dapagliflozin und GLP-1-RA war den beiden Monotherapien hinsichtlich der Senkung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 7).
• -Tabelle 7: Glukosesenkende Wirkung von Dapagliflozin in Kombination mit Exenatid Retard, Dapagliflozin und Exenatid Retard in Metformin-behandelten Patienten (28-Wochen Behandlungsphase)
• +Eine 28-wöchige, 3-armige, randomisierte (1:1:1), doppelblinde Studie untersuchte die glukosesenkende Wirkung der Kombination von Dapagliflozin (10 mg einmal täglich) und einem GLP-1-RA (Exenatid Retard 2 mg einmal wöchentlich) und der Monotherapien mit dem GLP-1-RA bzw. Dapagliflozin. Die Studie schloss 694 erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥8.0 und ≤12.0%) unter vorheriger Metformin-Monotherapie (≥1.500 mg/Tag; während der Behandlungsphase unverändert fortgesetzt) ein. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA1c von Studienbeginn bis Woche 28. Die Kombination aus Dapagliflozin und GLP-1-RA war den beiden Monotherapien hinsichtlich der Senkung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 8).
• +Tabelle 8: Glukosesenkende Wirkung von Dapagliflozin in Kombination mit Exenatid Retard, Dapagliflozin und Exenatid Retard in Metformin-behandelten Patienten (28-Wochen Behandlungsphase)
• -In zwei kontrollierten 3-armigen 24-wöchigen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Metformin XR, Dapagliflozin, Metformin XR plus Dapagliflozin in insgesamt 1'236 Therapie-naiven Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes (HbA1c ≥7.5% und ≤12%) untersucht. Die Metformin XR Dosis war 2000 mg in beiden Studien. Die Dapagliflozin Dosis war 5 mg bzw. 10 mg in der jeweiligen Studie. In allen 3 Behandlungsarmen beider Studien kam es zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c; dabei war die Kombinationstherapie (Metformin XR plus Dapagliflozin) in beiden Studien den Monotherapien mit Metformin XR oder Dapagliflozin überlegen (Tabelle 8).
• -Tabelle 8: Ergebnisse zweier kontrollierter Studien mit Dapagliflozin im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie mit Metformin XR (24-Wochen Behandlungsphase)
• +In zwei kontrollierten 3-armigen 24-wöchigen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Metformin XR, Dapagliflozin, Metformin XR plus Dapagliflozin in insgesamt 1'236 Therapie-naiven Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes (HbA1c ≥7.5% und ≤12%) untersucht. Die Metformin XR Dosis war 2000 mg in beiden Studien. Die Dapagliflozin Dosis war 5 mg bzw. 10 mg in der jeweiligen Studie. In allen 3 Behandlungsarmen beider Studien kam es zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c; dabei war die Kombinationstherapie (Metformin XR plus Dapagliflozin) in beiden Studien den Monotherapien mit Metformin XR oder Dapagliflozin überlegen (Tabelle 9).
• +Tabelle 9: Ergebnisse zweier kontrollierter Studien mit Dapagliflozin im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie mit Metformin XR (24-Wochen Behandlungsphase)
• -Zu Studienbeginn erhielten 82.0% der Patienten Metformin zur Senkung des Blutzuckers; weitere antihyperglykämische Behandlungen schlossen Insulin (40.9%), Sulfonylharnstoffe (42.7%), DPP4-Inhibitoren (16.8%) und GLP-1-Agonisten (4.4%) ein. Zur Behandlung CV Komorbiditäten erhielten die Patienten ACE-Inhibitoren bzw. Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (81.3%), Statinen (75.0%), Thrombozytenaggregationshemmern (61.1%), Acetylsalicylsäure (55,5%), Betablockern (52.6%), Calciumkanalblockern (34.9%), Thiaziddiuretika (22.0%) und Schleifendiuretika (10.5%).
• -Die Ergebnisse der primären Analyse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• +Zu Studienbeginn erhielten 82.0% der Patienten Metformin zur Senkung des Blutzuckers; weitere antihyperglykämische Behandlungen schlossen Insulin (40.9%), Sulfonylharnstoffe (42.7%), DPP4-Inhibitoren (16.8%) und GLP-1-Agonisten (4.4%) ein. Zur Behandlung von CV Komorbiditäten erhielten die Patienten ACE-Inhibitoren bzw. Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (81.3%), Statinen (75.0%), Thrombozytenaggregationshemmern (61.1%), Acetylsalicylsäure (55,5%), Betablockern (52.6%), Calciumkanalblockern (34.9%), Thiaziddiuretika (22.0%) und Schleifendiuretika (10.5%).
• +Die Ergebnisse der primären Analyse sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• -Patienten, die mit einer dem Therapiestandard entsprechenden Herzinsuffizienztherapie behandelt wurden (Tabelle 10), wurden Dapagliflozin 10 mg (n=2373) oder Placebo (n=2371) zugeteilt.
• -Tabelle 10: Begleitende Herzinsuffizienztherapie bei Studienbeginn
• +Patienten, die mit einer dem Therapiestandard entsprechenden Herzinsuffizienztherapie behandelt wurden (Tabelle 11), wurden Dapagliflozin 10 mg (n=2373) oder Placebo (n=2371) zugeteilt.
• +Tabelle 11: Begleitende Herzinsuffizienztherapie bei Studienbeginn
• -Das Hauptziel der Studie bestand in der Beantwortung der Frage, ob Dapagliflozin kardiovaskulär bedingte Todesfälle und die Verschlechterung der Herzinsuffizienz verhindert und es Herzinsuffizienzsymptome verbessert.
• +Das Hauptziel der Studie bestand in der Beantwortung der Frage, ob Dapagliflozin CV-bedingte Todesfälle und die Verschlechterung der Herzinsuffizienz verhindert und es Herzinsuffizienzsymptome verbessert.
• -Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) durften nicht an der Studie teilnehmen. Die mittlere eGFR zum Studienbeginn war 66 ml/min/1,73 m2.
• +Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) durften nicht an der Studie teilnehmen. Die mittlere eGFR zum Studienbeginn war 66 ml/min/1.73 m2.
• -Dapagliflozin reduzierte die Häufigkeit des primären zusammengesetzten Endpunkts aus CV-bedingtem Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz (HR 0,74 [95%-KI 0,65, 0,85]; p<0,0001). Die Anzahl der notwendigen Behandlungen pro Jahr (NNT) betrug 26 (95%-KI 18, 46). Die Ereigniskurven für Dapagliflozin und Placebo trennten sich früh und liefen über den Studienzeitraum hinweg weiter auseinander (Abbildung 1).
• +Dapagliflozin reduzierte die Häufigkeit des primären zusammengesetzten Endpunkts aus CV-bedingtem Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz (HR 0.74 [95%-KI 0.65, 0,85]; p<0.0001). Die Anzahl der notwendigen Behandlungen pro Jahr (NNT) betrug 26 (95%-KI 18, 46). Die Ereigniskurven für Dapagliflozin und Placebo trennten sich früh und liefen über den Studienzeitraum hinweg weiter auseinander (Abbildung 1).
• -Patienten unter Risiko («patients at risk») sind diejenigen Patienten, die zu Beginn des Zeitraums noch am Leben waren.
• -Alle drei Komponenten des primären zusammengesetzten Endpunkts trugen zum Behandlungseffekt bei (Abbildung 2): Dapagliflozin reduzierte die Häufigkeit von kardiovaskulär bedingten Todesfällen und herzinsuffizienzbedingten Hospitalisationen (HR 0,75 [95%-KI 0,65; 0,85], p <0,0001).
• +Patienten unter Risiko («patients at risk») sind diejenigen Patienten, die zu Beginn des Zeitraums noch kein Ereignis gezeigt hatten.
• +Alle drei Komponenten des primären zusammengesetzten Endpunkts trugen zum Behandlungseffekt bei (Abbildung 2): Dapagliflozin reduzierte die Häufigkeit von CV-bedingten Todesfällen und herzinsuffizienzbedingten Hospitalisationen (HR 0.75 [95%-KI 0.65; 0.85], p <0.0001).
• +Chronische Nierenerkrankung
• +Die DAPA-CKD Studie war eine internationale, multizentrische, Ereignis-getriebene, randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Vergleichsstudie mit parallelen Gruppen, welche die Auswirkungen von Dapagliflozin und Placebo, jeweils zusätzlich zur Standardtherapie, auf renale Outcomes und die kardiovaskuläre Mortalität bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit einer eGFR ≥25 bis ≤75 ml/min/1.73m² und Albuminurie (Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin [UACR] ≥200 und ≤5'000 mg/g) untersuchte. Das Hauptziel war die Bestimmung der Wirkung von Dapagliflozin versus Placebo hinsichtlich der Reduktion der Inzidenz des kombinierten Endpunkts aus anhaltendem Rückgang der eGFR um ≥50%, terminaler Niereninsuffizienz (ESRD bzw. ESKD) (definiert als anhaltende eGFR <15 ml/min/1.73 m², chronische Dialyse oder Erhalt eines Nierentransplantats), CV-bedingtem- oder renal-bedingtem Tod.
• +Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung, Glomerulonephritis mit Schüben (Lupusnephritis oder ANCA-assoziierte Vaskulitis), mit laufenden oder kürzlich erforderlichen zytotoxischen, immunsuppressiven oder anderen immunmodulierenden Nierentherapien wurden von der DAPA-CKD-Studie ausgeschlossen.
• +Insgesamt wurden 4'304 Patienten der einmal täglichen Einnahme von Dapagliflozin 10 mg (n=2'152) oder Placebo (n=2'152) zugeteilt und über eine mediane Dauer von 28.5 Monaten beobachtet. Wenn die eGFR im Studienverlauf auf einen Wert unter 25 ml/min/1.73 m² abfiel, wurde die Behandlung fortgesetzt. Ebenso konnte die Behandlung fortgesetzt werden, wenn der Patient dialysepflichtig wurde.
• +Zu Studienbeginn betrug die mittlere eGFR 43.1 ml/min/1.73 m² und der mediane UACR-Wert 949.3 mg/g. 44.1% der Patienten hatten eine eGFR von 30 bis <45 ml/min/1.73 m² und 14.5% eine eGFR von <30 ml/min/1.73 m². 67.5% der Patienten hatten einen Typ-2-Diabetes-mellitus.
• +Die Patienten erhielten eine dem Therapiestandard entsprechende Therapie; 97.0% der Patienten wurden mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker behandelt.
• +Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 61.8 Jahre. 66.9% der Patienten waren männlich, 53.2% weiss, 4.4% schwarz oder afroamerikanisch und 34.1% asiatisch.
• +Dapagliflozin war Placebo hinsichtlich der Reduktion der Inzidenz des zusammengesetzten primären Endpunkts aus anhaltendem Rückgang der eGFR um ≥50%, Eintreten einer ESKD und CV- oder renal-bedingtem Tod überlegen (HR: 0.61 [95%-KI: 0.51; 0.72]; p<0.0001). Die Anzahl der hierfür notwendigen Behandlungen in 27 Monaten betrug 19 (95%-KI: 15; 27). Im Kaplan-Meier-Diagramm zeigte sich, dass sich die Ereigniskurven für Dapagliflozin und Placebo früh trennten (4 Monate) und über den Studienzeitraum hinweg weiter auseinanderliefen (Abbildung 4).
• +Abbildung 4: Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses des zusammengesetzten primären Endpunkts aus anhaltendem Rückgang der eGFR um ≥50%, ESKD und CV- oder renal-bedingtem Tod.
• +(image)
• +Patienten unter Risiko («patients at risk») sind diejenigen Patienten, die zu Beginn des Zeitraums noch kein Ereignis gezeigt hatten.
• +Alle vier Komponenten des zusammengesetzten primären Endpunkts trugen individuell zum Behandlungseffekt bei (Abbildung 5). Dapagliflozin reduzierte auch die Inzidenz des zusammengesetzten Endpunkts aus anhaltendem Rückgang der eGFR um ≥50%, ESKD oder renal-bedingtem Tod (HR: 0.56 [95%-KI: 0.45; 0.68]; p<0.0001), des zusammengesetzten Endpunkts aus CV-bedingtem Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (HR: 0.71 [95%-KI: 0.55; 0.92], p=0.0089) sowie die Gesamtmortalität (HR 0.69 [95%-KI 0.53; 0.88]; p=0.0035).
• +Abbildung 5: Behandlungseffekte für den zusammengesetzten primären und die zusammengesetzten sekundären Endpunkte, deren Komponenten und die Gesamtmortalität
• +(image)
• +Die Anzahl der Erstereignisse für die einzelnen Komponenten repräsentiert die tatsächliche Anzahl der Erstereignisse für jede Komponente. Ihre Summe ist nicht gleich der Anzahl der Ereignisse im zusammengesetzten Endpunkt.
• +Die Ereignisraten sind als Anzahl der von dem Ereignis betroffenen Patienten pro 100 Patientenjahre der Beobachtung dargestellt.
• +Es sind keine Hazard-Ratio-Schätzungen für Subgruppen, in denen in beiden Behandlungsgruppen zusammen betrachtet weniger als insgesamt 15 Ereignisse auftraten, dargestellt.
• +Die p-Werte für die Komponenten der zusammengesetzten Endpunkte sind nominal.
• +Der Behandlungseffekt von Dapagliflozin war bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sowohl mit als auch ohne Typ-2-Diabetes konsistent (Abbildung 6).
• +Abbildung 6: Behandlungseffekte bei Patienten mit und ohne Typ-2-Diabetes
• +(image)
• +Die Anzahl der Erstereignisse für die einzelnen Komponenten repräsentiert die tatsächliche Anzahl der Erstereignisse für jede Komponente. Ihre Summe ist nicht gleich der Anzahl der Ereignisse im zusammengesetzten Endpunkt.
• +Es sind keine Hazard-Ratio-Schätzungen für Subgruppen, in denen in beiden Behandlungsgruppen zusammen betrachtet weniger als insgesamt 15 Ereignisse auftraten, dargestellt.
• +Die Ereignisraten sind als Anzahl der von dem Ereignis betroffenen Patienten pro 100 Patientenjahre der Beobachtung dargestellt.
• +Die p-Werte sind nominal.
• +Der Nutzen der Behandlung mit Dapagliflozin gegenüber Placebo bezüglich des zusammengesetzten primären Endpunkts war in wichtigen Subgruppen konsistent (Abbildung 7).
• +Abbildung 7: Behandlungseffekte für den zusammengesetzten primären Endpunkt nach Subgruppen
• +(image)
• +n/N# Anzahl der von dem Ereignis betroffenen Patienten/Anzahl der Patienten in der Subgruppe.
• +Der Behandlungsvorteil von Dapagliflozin gegenüber Placebo bei den sekundären Endpunkten war im Allgemeinen über alle Untergruppen hinweg konsistent. Für den zusammengesetzten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurden Hazard Ratios von 0.47 (95%-KI 0.29; 0.75) und 0.86 (95%-KI 0.63; 1.17) für Frauen bzw. Männer beobachtet.
• -Im steady state (1x täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.
• +Im steady state (1x täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt. In einem populationspharmakokinetischen Modell wurde der Einfluss einer verminderten Nierenfunktion auf die systemische Exposition untersucht. Im Einklang mit früheren Ergebnissen sagte das Modell voraus, dass Patienten mit chronischer Nierenerkrankung eine höhere AUC haben als Patienten mit normaler Nierenfunktion. Zudem fiel die AUC bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit Typ-2-Diabetes oder ohne Diabetes ohne wesentliche Unterschiede aus.
• -Die Überwachung der Glykämie mit 1,5-AG-Assays ist nicht empfohlen, weil bei Patienten, die mit SGLT2 Inhibitoren behandelt werden 1,5-AG-Messungen unzuverlässig zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle sind. Alternative Methoden sollen zur Aufzeichnung der glykämischen Kontrolle benutzt werden.
• +Die Überwachung der Glykämie mit 1,5-AG-Assays ist nicht empfohlen, weil bei Patienten, die mit SGLT2 Inhibitoren behandelt werden, 1,5-AG-Messungen unzuverlässig zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle sind. Alternative Methoden sollen zur Aufzeichnung der glykämischen Kontrolle benutzt werden.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30°C lagern.
• -Juli 2020.
• +August 2021