• -Forxiga ist indiziert bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle als:
• -Monotherapie
• -• wenn Diät und körperliche Aktivität allein keine ausreichende glykämische Kontrolle ermöglicht.
• -Add-on-Kombinationstherapie
• -• in Kombination mit oralen Antidiabetika (Metformin, DPP4-Inhibitoren [mit oder ohne Metformin], Sulfonylharnstoff) und/oder Insulin (mit oder ohne Metformin), wenn diese Behandlung zusammen mit Diät und körperlicher Aktivität keine ausreichende glykämische Kontrolle ermöglicht.
• +Forxiga ist in Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 indiziert:
• +·Als Monotherapie
• +·Als Add-on-Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln
• +·Als initiale Kombinationstherapie mit Metformin
• +Siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen.
• +Monotherapie und Add-On Kombinationstherapie
• +Initiale Kombinationstherapie
• +Die empfohlene Anfangsdosierung von Dapagliflozin bei Anwendung im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie mit Metformin entspricht 5 mg Dapagliflozin einmal täglich.
• -Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen Dapagliflozin und Blasentumor unwahrscheinlich ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinik»), wird eine Verabreichung von Dapagliflozin an Patienten, die gleichzeitige mit Pioglitazon therapiert werden, nicht empfohlen. Epidemiologische Daten von Pioglitazon lassen auf ein leichtes Ansteigen des Blasentumorrisikos unter der Therapie mit Pioglitazon schliessen.
• +Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen Dapagliflozin und Blasentumor unwahrscheinlich ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinik»), wird eine Verabreichung von Dapagliflozin an Patienten, die gleichzeitig mit Pioglitazon therapiert werden, nicht empfohlen. Epidemiologische Daten von Pioglitazon lassen auf ein leichtes Ansteigen des Blasentumorrisikos unter der Therapie mit Pioglitazon schliessen.
• -*Da diese Daten auf freiwilliger Meldung basieren und von einer unbekannten Populationsgrösse stammen, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit verlässlich zu schätzen. In aktiv- und Placebokontrollierten klinischen Studien (Dapagliflozin, N=5936, alle Kontrollen, N=3403) war die Häufigkeit von Ausschlag ähnlich für Dapagliflozin (1.4%) und für die Kontrollgruppe (1.4%), entsprechend einer Häufigkeit «häufig» (≥1/100 bis <1/10).
• +*Da diese Daten auf freiwilliger Meldung basieren und von einer unbekannten Populationsgrösse stammen, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit verlässlich zu schätzen. In aktiv- und Placebo-kontrollierten klinischen Studien (Dapagliflozin, N=5936, alle Kontrollen, N=3403) war die Häufigkeit von Ausschlag ähnlich für Dapagliflozin (1.4%) und für die Kontrollgruppe (1.4%), entsprechend einer Häufigkeit «häufig» (≥1/100 bis <1/10).
• -Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Forxiga wurden 12 doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studien mit 6'144 Personen mit Typ 2 Diabetes durchgeführt; 4'164 Personen wurden in diesen Studien mit Dapagliflozin behandelt. 11 Studien umfassten einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen, 6 mit Langzeit-Verlängerungen, die von 24 bis 78 Wochen reichten (bis zu einer Gesamtstudiendauer von 102 Wochen), und eine Studie hatte eine Dauer von 52 Wochen mit einer Langzeit-Verlängerung von 52 Wochen (Gesamtstudiendauer von 104 Wochen). Die mittlere Dauer der Diabetes Erkrankung reichte von 1,4 bis 16,9 Jahren. 51% hatten eine leichte Nierenfunktionsstörung und 11% hatten eine moderate Nierenfunktionsstörung. 51% der Personen waren männlich, 83% waren Weisse, 10% waren asiatischer Herkunft, 3% waren Schwarze und 4% waren anderer ethnischer Zugehörigkeit. 80% der Personen hatten einen Body Mass Index (BMI) ≥27 kg/m2.
• +Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Forxiga wurden 20 doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studien mit 10'859 Personen mit Typ 2 Diabetes durchgeführt; 6'724 Personen wurden in diesen Studien mit Dapagliflozin behandelt. 16 Studien umfassten einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen, zwei von 12 Wochen, eine von 28 Wochen und eine Studie hatte eine Dauer von 52 Wochen mit einer Langzeit-Verlängerung von 52 Wochen (Gesamtstudiendauer von 104 Wochen). Von den 20 Studien hatten 13 Langzeit-Verlängerungen, die von 24 bis 156 Wochen reichten (bis zu einer Gesamtstudiendauer von 208 Wochen). Die mittlere Dauer der Diabetes Erkrankung reichte von <1 bis 54 Jahre. 52% hatten eine leichte Nierenfunktionsstörung und 11% hatten eine moderate Nierenfunktionsstörung. 54% der Personen waren männlich, 83% waren Weisse, 8% waren asiatischer Herkunft, 5% waren Schwarze und 4% waren anderer ethnischer Zugehörigkeit. 82% der Personen hatten einen Body Mass Index (BMI) ≥27 kg/m².
• - Monotherapie
• + Monotherapie
• - Add-on-Kombination
• + Add-on-Kombination
• - Add-on-Kombination
• + Add-on-Kombination
• - Add-on-Kombination
• + Add-on-Kombination
• +Kombination von Dapagliflozin und GLP-1-Rezeptoragonist (GLP-1-RA)
• +Eine 28-wöchige, 3-armige, randomisierte (1:1:1), doppelblinde Studie unter-suchte die glukosesenkende Wirkung der Kombination von Dapa¬gliflozin (10 mg einmal täglich) und einem GLP-1-RA (Exenatid Retard 2 mg einmal wöchentlich) und der Monotherapien mit dem GLP-1-RA bzw. Dapa¬gliflozin. Die Studie schloss 694 erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥8,0 und ≤12,0%) unter vorheriger Metformin-Monotherapie (≥1.500 mg/Tag; während der Behandlungsphase unverändert fortgesetzt) ein. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA1c von Studienbeginn bis Woche 28. Die Kombination aus Dapagliflozin und GLP-1-RA war den beiden Monotherapien hinsichtlich der Senkung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 7).
• +Tabelle 7: Glukosesenkende Wirkung von Dapagliflozin in Kombination mit Exenatid Retard, Dapagliflozin und Exenatid Retard in Metformin-behandelten Patienten (28-Wochen Behandlungsphase)
• +Parameter Dapagliflozin 10 mg QD + Exenatid retard 2 mg QW Dapagliflozin 10 mg QD + Placebo QW Exenatid retard 2 mg QW + Placebo QD
• +Nc 228 230 227
• +HbA1c (%) mittlerer Ausgangswert 9,29 9,25 9,26
• +Veränderung zum Ausgangswerta -1,98 -1,39 -1,60
• +Differenz zu Placebo (95% KI) -0,59* (-0,84, -0,34)
• +Differenz zu Exenatid retard QW (95% KI) -0,38§ (-0,63, -0,13)
• +Anteil Patienten mit Erreichung von HbA1c <7,0%b 44,7% 19,1% 26,9%
• +
• +QD = einmal täglich, QW = einmal wöchentlich, N = Anzahl Patienten in der Behandlungsgruppe, KI = Konfidenzintervall.
• +a Modellierung der adjustierten Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (KQ-Mittel) und Behandlungsgruppendifferenz(en) für die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 28 erfolgte mit einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen (MMRM; mixed model with repeated measures) unter Berücksichtigung von Behandlung, Region, Stratum HbA1c-Ausgangswert (<9,0% oder ≥9,0%), Woche und Interaktion Behandlung–Woche als feste Faktoren und dem Ausgangswert als Kovariate.
• +b Kategorien abgeleitet aus kontinuierlichen Messungen. Bei allen Patienten mit fehlenden Endpunktdaten Imputation als Nonresponder. Behandlungsvergleich durch Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test, stratifiziert nach HbA1c-Ausgangswert (<9,0% oder ≥9,0%). P-Werte gemäß allgemeiner Assoziationsstatistik.
• +c Patienten, die mindestens einmal die Studienmedikation erhielten und für die mindestens ein post-baseline HbA1c-Messwert vorliegt.
• +*p <0,001.
• +§ p <0,01.
• +Alle p-Werte sind adjustierte p-Werte für Multiplizität.
• +Von den Analysen ausgeschlossen waren Messungen nach Rescue-Therapie und nach vorzeitiger Absetzung der Studienmedikation
• +Initiale Kombinationstherapie mit Metformin
• +In zwei kontrollierten 3-armigen 24-wöchigen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Metformin XR, Dapagliflozin, Metformin XR plus Dapagliflozin in insgesamt 1236 Therapie-naiven Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes (HbA1c ≥7,5% und ≤12%) untersucht. Die Metformin XR Dosis war 2000 mg in beiden Studien. Die Dapagliflozin Dosis war 5 mg bzw. 10 mg in der jeweiligen Studie. In allen 3 Behandlungsarmen beider Studien kam es zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c; dabei war die Kombinationstherapie (Metformin XR plus Dapagliflozin) in beiden Studien den Monotherapien mit Metformin XR oder Dapagliflozin überlegen (Tabelle 8).
• +Tabelle 8: Ergebnisse zweier kontrollierter Studien mit Dapagliflozin im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie mit Metformin XR (24-Wochen Behandlungsphase)
• +Parameter Dapagliflozin + Metformin XR Dapagliflozin + Placebo Metformin XR + Placebo
• +Dapagliflozin Dosierung in Studie 5 mg 10 mg 5 mg 10 mg 5 mg 10 mg
• +N† 194 211 203 219 201 208
• +HbA1c (%) mittlerer Ausgangswert 9.21 9.10 9.14 9.03 9.14 9.03
• +Veränderung ggü. Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -2.05 -1.98 -1.19 -1.45 -1.35 -1.44
• +Unterschied ggü. Dapagliflozin (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -0.86§ (-1.11,-0.62) -0.53§ (-0.74, -0.32)
• +Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -0.70§ (-0.94,-0.45) -0.54§ (-0.75, -0.33) -0.01¶ (-0.22, 0.20)
• +Anteil Patienten, die einen HbA1c <7,0% erreichen, adjustiert für den Ausgangswert 52.4% 46.6%# 22.5% 31.7% 34.6% 35.2%
• +HbA1c-Veränderung ggü. Ausgangswert bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9% (adjustiertes Mittel‡) -3.01 -2.59# -1.67 -2.14 -1.82 -2.05
• +Unterschied ggü. Dapagliflozin (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -1.34§ (-1.72, -0.96) -0.45# (-0.81, -0.09)
• +Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -1.19§ (-1.57, -0.82) -0.53 (-0.89, -0.18)
• +
• +* LOCF: last observation carried forward: Der letzte (vor der eventuellen Durchführung einer Rescue-Therapie) vorliegende Wert für jeden Patienten wurde für die Endauswertung herangezogen.
• +† Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeit-Phase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation eingenommen haben.
• +‡ Für den Ausgangswert adjustierter Kleinstquadratmittelwert.
• +§ p-Wert <0,0001.
• +¶ Nichtunterlegen versus Metformin XR.
• +# p-Wert <0,05.
• -Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg betrugen die geometrischen Mittel der Cmaxund AUCτ-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78%. Die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringerte die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50% und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb verglichen mit dem Nüchternzustand unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen. Daher kann Forxiga unabhängig von einer Mahlzeit angewendet werden.
• +Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUCτ-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt 78%. Die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringerte die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50% und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb verglichen mit dem Nüchternzustand unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen. Daher kann Forxiga unabhängig von einer Mahlzeit angewendet werden.
• -Die mittlere AUCss von Dapagliflozin bei Frauen (n=619) wurde in einem populationspharmakokinetischen Modell mit Daten aus Studien an gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes um etwa 22% höher geschätzt als bei Männern (n=634; 90%-KI: 117, 124%).
• +Die mittlere AUCss von Dapagliflozin bei Frauen (n=619) wurde in einem populationspharmakokinetischen Modell mit Daten aus Studien an gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes um etwa 22% höher geschätzt als bei Männern (n=634; 90%-KI: 117%, 124%).
• -Februar 2019.
• +April 2019.