• -Mikrokristalline Cellulose (E460i).
• -Lactose (25 mg Lactose in 5 mg Filmtabletten. 50 mg Lactose in 10 mg Filmtabletten).
• -Crospovidon (E1202).
• -Siliciumdioxid (E551).
• -Magnesiumstearat (E470b).
• +Mikrokristalline Cellulose(E460i)
• +Lactose (25 mg Lactose in 5 mg Filmtabletten. 50 mg Lactose in 10 mg Filmtabletten)
• +Crospovidon (E1202)
• +Siliciumdioxid (E551)
• +Magnesiumstearat (E470b)
• -Poly(vinylalkohol) (E1203).
• -Titandioxid (E171).
• -Macrogol 3350.
• -Talkum (E553b).
• -Gelbes Eisenoxid (E172).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten mit 5 mg oder 10 mg Dapagliflozin.
• +Poly(vinylalkohol) (E1203)
• +Titandioxid (E171)
• +Macrogol 3350
• +Talkum (E553b)
• +Gelbes Eisenoxid (E172)
• +
• -·Als Monotherapie
• -·Als Add-on-Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln
• -·Als initiale Kombinationstherapie mit Metformin
• -Siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen.
• +·Als Monotherapie.
• +·Als Add-on-Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln.
• +·Als initiale Kombinationstherapie mit Metformin.
• +Für Studienergebnisse zu Kombinationsbehandlungen und Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ereignisse siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit».
• -Empfohlene Dosierung
• +Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Forxiga ist 5 mg 1× täglich. Die Dosis kann bei Patienten, die Forxiga 5 mg täglich vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, auf 10 mg täglich erhöht werden.
• -Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit eingenommen werden und sind als Ganzes zu schlucken.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Forxiga ist 5 mg 1x täglich. Die Dosis kann bei Patienten, die Forxiga 5 mg täglich vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, auf 10 mg täglich erhöht werden. Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten zu einer beliebigen Tageszeit eingenommen werden und sind als Ganzes zu schlucken.
• -Besondere Patientengruppen
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung soll mit einer Dosis von 5 mg angefangen werden. Erst wenn diese gut vertragen wird, kann die Dosis auf 10 mg erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -In der spezifischen Wirksamkeitsstudie an Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde ausschliesslich die Dosis von 10 mg pro Tag untersucht. Bei Patienten mit einer eGFR zwischen 45 ml/min/1.73 m2 und <60 ml/min/1.73 m2 sollte eine Therapie mit Dapagliflozin mit der Dosis von 10 mg/Tag eingeleitet werden. Bei Patienten, bei welchen es unter einer Behandlung mit Dapagliflozin zu einer Abnahme der eGFR auf <60 ml/min/1.73 m2 kommt, kann die Therapie hingegen mit der bisherigen Dosierung unter engmaschiger Stoffwechselkontrolle fortgeführt werden.
• +In der spezifischen Wirksamkeitsstudie an Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (siehe «Eigenschaften / Wirkungen») wurde ausschliesslich die Dosis von 10 mg pro Tag untersucht. Bei Patienten mit einer eGFR zwischen 45 ml/min/1.73 m2 und <60 ml/min/1.73 m2 sollte eine Therapie mit Dapagliflozin mit der Dosis von 10 mg/Tag eingeleitet werden. Bei Patienten, bei welchen es unter einer Behandlung mit Dapagliflozin zu einer Abnahme der eGFR auf <60 ml/min/1.73 m2 kommt, kann die Therapie hingegen mit der bisherigen Dosierung unter engmaschiger Stoffwechselkontrolle fortgeführt werden.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung soll mit einer Dosis von 5 mg angefangen werden. Erst wenn diese gut vertragen wird, kann die Dosis auf 10 mg erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Im Allgemeinen wird keine Dosisanpassung aufgrund des Alters empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Im Allgemeinen wird keine Dosisanpassung aufgrund des Alters empfohlen. Die Nierenfunktion und das Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels sollten berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die therapeutische Erfahrung bei Patienten ab 75 Jahren ist begrenzt.
• +Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Es liegen begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Exposition gegenüber Dapagliflozin erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Sicherheit und Wirksamkeit von Dapagliflozin wurden bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
• -Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Es liegen begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Exposition gegenüber Dapagliflozin erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Dapagliflozin wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
• -Anwendung bei Patienten mit Risiko für einen Volumenmangel, Hypotension und/oder Störungen des Elektrolythaushalts
• -Aufgrund des Wirkungsmechanismus steigert Dapagliflozin die Diurese, verbunden mit einer mässigen Abnahme des Blutdrucks (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), die bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein kann.
• -Dapagliflozin wird nicht zur Anwendung bei Patienten empfohlen, die Schleifendiuretika erhalten oder bereits einen Volumenmangel haben.
• -Bei Patienten , für die ein Dapagliflozin induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie z.B. Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, Patienten unter antihypertensiver Behandlung und Hypotonie in der Anamnese, oder bei älteren Patienten, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.
• -Bei Patienten, die Dapagliflozin erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können, eine sorgfältige Ãœberwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit Dapagliflozin empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Anwendung bei Patienten mit Risiko für einen Volumenmangel und/oder einer Hypotonie
• +Aufgrund des Wirkungsmechanismus induziert Dapagliflozin die osmotische Diurese, was zu der in klinischen Studien beobachteten mässigen Abnahme des Blutdrucks führen kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Diese kann bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein.
• +Im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können (z.B. Magen-Darm-Erkrankungen), wird eine sorgfältige Ãœberwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests einschliesslich der Elektrolyte) empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit Dapagliflozin empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Im Rahmen der Marktüberwachung nach Zulassung wurden unter der Behandlung mit Forxiga und anderen SGLT2-Inhibitoren schwerwiegende und teils lebensbedrohliche Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 beobachtet. Forxiga ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angezeigt.
• -Bei Patienten, die unter Behandlung mit Forxiga Symptome wie Ãœbelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atembeschwerden, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert bei unter 14 mmol/l (250 mg/dl) liegt. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte bis zur endgültigen Abklärung ein Absetzen oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Forxiga erwogen werden.
• +Unter der Behandlung mit Forxiga und anderen SGLT2-Inhibitoren wurden schwerwiegende und teils lebensbedrohliche Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 beobachtet. Forxiga ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angezeigt.
• +Bei Patienten, die unter Behandlung mit Forxiga Symptome wie Ãœbelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atembeschwerden, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert bei unter 14 mmol/l (250 mg/dl) liegt. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte Forxiga bis zur endgültigen Abklärung abgesetzt werden.
• -Anwendung bei älteren Patienten
• -Die therapeutische Erfahrung bei Patienten ab 75 Jahren ist begrenzt; bei der Behandlung dieser Patientengruppe ist daher Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten sind eine eingeschränkte Nierenfunktion und/oder eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen können, wie ACE Hemmer und Angiotensin II Agonisten, wahrscheinlicher. Die für alle Patienten gegebenen Empfehlungen zur Nierenfunktion gelten auch für ältere Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel erhöht und eine Behandlung mit Diuretika wahrscheinlicher sein. Patienten im Alter von ≥65 Jahren entwickelten unter Dapagliflozin häufiger unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einem Volumenmangel oder mit einer Nierenfunktionseinschränkung als Patienten unter Placebo (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Verabreichung an Patienten, die mit Pioglitazon therapiert werden
• -Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen Dapagliflozin und Blasentumoren unwahrscheinlich ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinik»), wird eine Verabreichung von Dapagliflozin an Patienten, die gleichzeitig mit Pioglitazon therapiert werden, nicht empfohlen. Epidemiologische Daten von Pioglitazon lassen auf einen leichten Anstieg des Risikos für Blasentumoren unter einer Therapie mit Pioglitazon schliessen.
• -Makrovaskuläre Ergebnisse
• -Für eine Verminderung des makrovaskulären Risikos durch Forxiga ergab sich in klinischen Studien keine Evidenz. Umgekehrt war die Anwendung von Forxiga in einer Metaanalyse von 21 klinischen Studien nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Urosepsis und Pyelonephritis
• -Im Rahmen der Marktüberwachung wurden Fälle schwerwiegender Harnwegsinfekte (inklusive Urosepsis und Pyelonephritis mit Hospitalisierung) bei Patienten beobachtet, die mit Forxiga und anderen SGLT-2-Inhibitoren behandelt wurden. Die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren erhöht das Risiko von Harnwegsinfekten. Patienten sollten daher auf mögliche Anzeichen von Harnwegsinfekten untersucht werden und, falls angezeigt, soll rasch eine Behandlung initiiert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Fournier's Gangrän
• -Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-lnhibitoren, einschliesslich Forxiga, erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende lnfektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
• -Patienten, die mit Forxiga behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Forxiga sollte abgesetzt und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.
• +Fournier-Gangrän
• +Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Forxiga erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potentiell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
• +Patienten, die mit Forxiga behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder perinealen Bereich sowie Fieber und Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Forxiga sollte abgesetzt und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.
• -In vitro Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +In-vitro-Studien
• -Wirkung von Dapagliflozin auf andere Arzneimittel
• -In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (ein P-gp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, ein CYP2C9-Substrat) bzw. die anhand der INR gemessenen gerinnungshemmenden Effekte von Warfarin. Die Kombination einer Einmaldosis von Dapagliflozin 20 mg und Simvastatin (ein CYP3A4-Substrat) führte zu einer Zunahme der AUC von Simvastatin um 19% und einer Zunahme der AUC von Simvastatinsäure um 31%. Der Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird als klinisch nicht relevant eingestuft.
• -Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Dapagliflozin
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Dapagliflozin
• -Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin (ein Induktor verschiedener aktiver Transporter und für die Metabolisierung von Arzneimitteln verantwortlicher Enzyme) wurde eine Reduktion der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin um 22% beobachtet, die aber keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Glucoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden besass. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen. Ein klinisch relevanter Effekt mit anderen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.
• +Rifampicin
• +Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin (ein Induktor verschiedener aktiver Transporter und für die Metabolisierung von Arzneimitteln verantwortlicher Enzyme) wurde eine Reduktion der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin um 22% beobachtet, die aber keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Glucoseausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden besass. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Andere Induktoren
• +Ein klinisch relevanter Effekt mit anderen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) ist nicht zu erwarten.
• +Mefenaminsäure
• +Wirkung von Dapagliflozin auf andere Arzneimittel
• +In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein Einmalgabe-Design zum Einsatz kam, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von Metformin, Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (ein P-gp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, ein CYP2C9-Substrat) bzw. die anhand der INR gemessenen gerinnungshemmenden Effekte von Warfarin. Die Kombination einer Einmaldosis von Dapagliflozin 20 mg und Simvastatin (ein CYP3A4-Substrat) führte zu einer Zunahme der AUC von Simvastatin um 19% und einer Zunahme der AUC von Simvastatinsäure um 31%. Der Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird als klinisch nicht relevant eingestuft.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +
• -Interferenzen des Arzneimittels mit 1,5-anhydroglucitol-Assay
• -Die Ãœberwachung der Glykämie mit 1,5-AG-Assays ist nicht empfohlen, weil bei Patienten, die mit SGLT2 Inhibitoren behandelt werden 1,5-AG-Messungen unzuverlässig zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle sind. Alternative Methoden sollen zur Aufzeichnung der glykämischen Kontrolle benutzt werden.
• +Fertilität
• +Die Wirkung von Dapagliflozin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht.
• -In einer Analyse der gepoolten Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien wurden 2'360 Personen mit Dapagliflozin 10 mg und 2'295 mit Placebo behandelt.
• -Die Gesamtinzidenz unerwünschter Wirkungen (Kurzzeitbehandlung) war bei Personen, die mit Dapagliflozin 10 mg behandelt wurden, ähnlich wie unter Placebo. Wenige unerwünschte Wirkungen führten zu einem Therapieabbruch, und diese waren über die Studiengruppen hinweg ausgewogen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die bei mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten zum Therapieabbruch führten, waren Nierenfunktionsstörungen (0.8%), verminderte Kreatinin-Clearance (0.6%), erhöhtes Kreatinin im Blut (0.3%), Harnwegsinfektionen (0.2%) und vulvovaginale mykotische Infektionen (0.1%).
• -Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Hypoglykämie, die von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten Hintergrundtherapie abhängig war. Die Häufigkeit leichter Hypoglykämie-Episoden war in den Behandlungsgruppen einschliesslich Placebo ähnlich, mit Ausnahme der Studien, in denen Dapagliflozin als Add-on zu Sulfonylharnstoff (SU) oder zu Insulin gegeben wurde. Die Kombinationstherapien mit Sulfonylharnstoff und Insulin als Add-on wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe unten, Hypoglykämie).
• +In den klinischen Studien zu Typ-2-Diabetes wurden mehr als 15'000 Patienten mit Dapagliflozin behandelt.
• +Die primäre Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde in einer vorab festgelegten gepoolten Analyse von 13 kurzfristigen (bis zu 24 Wochen) Placebo-kontrollierten Studien durchgeführt, wobei 2'360 Personen mit Dapagliflozin 10 mg und 2'295 mit Placebo behandelt wurden.
• +Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung in allen Studien waren Infektion des Genitalbereichs.
• +Dapagliflozin 5 mg wurde zusätzlich in einer gepoolten Analyse von 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien evaluiert. Dabei wurden Daten von 1145 Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, von 1193 Patienten unter Dapagliflozin 10 mg resp. 1393 Patienten unter Placebo analysiert. Diese Daten stammen aus Monotherapie-Studien und aus Kombinations-Studien mit anderen oralen Antidiabetika.
• +In der eigens dem kardiovaskulären (CV) Outcome gewidmeten Studie DECLARE an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus erhielten 8'574 Patienten Forxiga 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, jeweils über eine mediane Expositionsdauer von 48 Monaten hinweg. Die Forxiga-Exposition belief sich insgesamt auf 30'623 Patientenjahre.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien identifiziert. Keine von ihnen wurde als dosisabhängig befunden. Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen (MedDRA) klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100).
• -Unerwünschte Wirkungen in Placebo-kontrollierten Studiena
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien und in Berichten nach der Marktzulassung identifiziert. Keine von ihnen wurde als dosisabhängig befunden. Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen (MedDRA) klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• -Häufig*: Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichsb,c, Harnwegsinfektionenb,d.
• -Gelegentlich**: Vulvovaginaler Pruritus.
• +Häufig: Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichsa, Harnwegsinfektionenb.
• +Sehr selten: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: erhöhter Hämatokrit.
• -Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Anwendung mit SU oder Insulin)b.
• -Häufig*: Volumenmangelb,e.
• -Gelegentlich**: Durst.
• +Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Anwendung mit SU oder Insulin).
• +Häufig*: Volumenmangelc, Dyslipidämie.
• +Gelegentlich: Durst.
• +Selten: diabetische Ketoazidosed (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Gelegentlich**: Obstipation.
• +Gelegentlich: Obstipation.
• -Gelegentlich**: Hyperhidrose.
• +Gelegentlich: Hyperhidrose.
• +Unbekannt: Ausschlage.
• +
• -Häufig*: Rückenschmerzen.
• +Häufig: Rückenschmerzen.
• -Häufig*: Dysurie, Polyurief.
• -Gelegentlich**: Nykturie, Nierenfunktionsstörungb.
• -Untersuchungen
• -Häufig*: erhöhter Hämatokritb, Dyslipidämieb.
• -Gelegentlich**: erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhter Harnstoff im Blut.
• -a Die Liste zeigt Daten bis zu 24 Wochen (Kurzzeittherapie), ungeachtet einer glykämischen Rescue-Therapie.
• -b Siehe entsprechenden Unterabschnitt für weitere Informationen.
• -c Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schliessen z.B. folgende vordefinierte Standardbegriffe ein: vulvovaginale mykotische Infektion, Vaginalinfektion, Balanitis, Pilzinfektion im Genitalbereich, vulvovaginale Candidose, Vulvovaginitis, Balanitis Candida, genitale Candidose, Infektion im Genitalbereich, Infektion im Genitalbereich beim Mann, Penisinfektion, Vulvitis, bakterielle Vaginitis, Vulvaabszess.
• -d Harnwegsinfektion schliesst folgende Standardbegriffe ein, aufgelistet in der Reihenfolge der Häufigkeit: Harnwegsinfektion, Cystitis, Harnwegsinfektion verursacht durch Escherichia, Urogenitaltraktinfektion, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Niereninfektion and Prostatitis.
• -e Volumenmangel schliesst z.B. die folgenden vordefinierten Standardbegriffe ein: Dehydrierung, Hypovolämie, Hypotonie.
• -f Polyurie schliesst die Standardbegriffe Pollakisurie, Polyurie, erhöhte Urinproduktion ein.
• -* Berichtet bei ≥2% der Personen, ≥1% häufiger und bei mindestens 3 weiteren mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Personen im Vergleich zu Placebo.
• -** Berichtet bei ≥0.2% der Personen und ≥0.1% häufiger und bei mindestens 3 weiteren mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Personen im Vergleich zu Placebo, vom Prüfarzt berichtet als möglicherweise in Zusammenhang, wahrscheinlich in Zusammenhang oder in Zusammenhang mit der Studienbehandlung.
• -Dapagliflozin 5 mg wurde zusätzlich in einer gepoolten Analyse von 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien evaluiert. Dabei wurden Daten von 1145 Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, von 1193 Patienten unter Dapagliflozin 10 mg resp. 1393 Patienten unter Placebo analysiert. Diese Daten stammen aus Monotherapie-Studien und aus Kombinations-Studien mit anderen oralen Antidiabetika.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Häufig: Dysurie, Polyurief.
• +Gelegentlich: Nykturie, erhöhter Harnstoff im Blut.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Gelegentlich: Vulvovaginaler Pruritus.
• +a Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schliessen mehrere Standardbegriffe ein, einschliesslich: Vulvovaginale Infektion und Candidose, Balanoposthitis, Balanitis Candida, Penisinfektionen und -Abszesse, bakterielle Vaginitis, Vulvaabszess.
• +b Harnwegsinfektion schliesst mehrere Standardbegriffe ein, einschliesslich: Urogenitaltraktinfektion, Cystitis, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Prostatitis.
• +c Volumenmangel schliesst die folgenden Standardbegriffe ein: Dehydrierung, Hypovolämie, Hypotonie.
• +d Identifiziert in der grossen CV-Outcome Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Häufigkeit basiert auf der jährlichen Rate.
• +e Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Standardbegriffe: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
• +f Polyurie schliesst folgende Standardbegriffe ein: Pollakisurie, Polyurie, erhöhte Urinproduktion
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Diabetische Ketoazidose (DKA)
• +In einer grossen CV-Outcome-Studie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei der 8'574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, mit einer mittleren Expositionszeit von 48 Monaten, erhielten, wurden Ereignisse von DKA bei 27 Patienten in der Dapagliflozin 10 mg-Gruppe und 12 Patienten in der Placebogruppe berichtet. Die Ereignisse traten gleichmässig über den Untersuchungszeitraum verteilt auf. Von den 27 Patienten mit DKA-Ereignissen in der Dapagliflozin-Gruppe hatten 22 zum Zeitpunkt des Ereignisses eine begleitende Insulinbehandlung. Die präzipitierenden Faktoren für DKA waren wie erwartet bei einer Typ-2-Diabetes-Mellitus-Population (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In Studien mit Dapagliflozin in der Monotherapie, in der Add-on-Therapie mit Metformin oder in der Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) war die Häufigkeit von leichten Hypoglykämie-Ereignissen bei einer Behandlung bis zu 102 Wochen innerhalb der Behandlungsgruppen, einschliesslich der Placebogruppe, ähnlich (<5%). In allen Studien traten gelegentlich schwere Hypoglykämie-Ereignisse auf, und die Inzidenzen waren innerhalb der Gruppen, die mit Dapagliflozin bzw. Placebo behandelt wurden, vergleichbar. Studien zur Add-on-Therapie mit Sulfonylharnstoff und zur Add-on-Therapie mit Insulin wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Studien mit Dapagliflozin in der Monotherapie, in der Add-on-Therapie mit Metformin oder in der Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) war die Häufigkeit von leichten Hypoglykämie-Ereignissen bei einer Behandlung bis zu 102 Wochen innerhalb der Behandlungsgruppen, einschliesslich der Placebogruppe, ähnlich (<5%). In allen Studien traten gelegentlich schwere Hypoglykämie-Ereignisse auf und die Inzidenzen waren innerhalb der Gruppen, die mit Dapagliflozin bzw. Placebo behandelt wurden, vergleichbar. Studien zur Add-on-Therapie mit Sulfonylharnstoff und zur Add-on-Therapie mit Insulin wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Insulin wurde über schwere Hypoglykämie-Ereignisse in Woche 24 bei 0.5% bzw. in Woche 104 bei 1.0% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin berichtet, in Woche 24 bei 0.5% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 0.5% in der mit Placebo plus Insulin behandelten Gruppe in der 24. und 104. Woche. Ãœber leichte Hypoglykämie-Ereignisse wurde in Woche 24 bzw. 104 bei 40.3% bzw. 53.1% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin bei 43.4% bzw. 52.8% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 34.0% bzw. 41.6% der Patienten, die Placebo plus Insulin erhielten.
• +In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Insulin wurde über schwere Hypoglykämie-Ereignisse in Woche 24 bei 0.5% bzw. in Woche 104 bei 1,0% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin berichtet, in Woche 24 bei 0.5% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 0.5% in der mit Placebo plus Insulin behandelten Gruppe in der 24. und 104. Woche. Ãœber leichte Hypoglykämie-Ereignisse wurde in Woche 24 bzw. 104 bei 40.3% bzw. 53.1% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin bei 43.4% bzw. 52.8% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 34.0% bzw. 41.6% der Patienten, die Placebo plus Insulin erhielten.
• +In einer grossen CV-Outcome Studie mit Dapagliflozin wurde kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Hypoglykämie-Ereignisse bei der Therapie mit Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo beobachtet. Schwere Hypoglykämie-Ereignisse wurden bei 58 (0,7%) Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe und 83 (1,0%) Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet.
• +
• -Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Volumenmangel (einschliesslich Berichten von Dehydrierung, Hypovolämie oder Hypotonie) wurden bei 1.1% bzw. 0.7% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten; schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei <0.2% der Patienten auf und waren unter Dapagliflozin 10 mg und Placebo gleich häufig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurde bei 0.6% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, bei 0.8% unter Dapagliflozin 10 mg und bei 0.4% unter Placebo über unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Volumenmangel berichtet.
• +Zwei gepoolte Analysen untersuchten unerwünschte Wirkungen betreffend Volumenmangel (einschliesslich Dehydrierung, Hypovolämie oder Hypotonie). In 13 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien wurden diese unerwünschte Wirkungen für 1.1% (Dapagliflozin 10 mg) bzw. 0.7% (Placebo) der Patienten berichtet. In 21 Aktiv-oder Placebo-kontrollierten Studien traten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen dieser Kategorie bei <0.2% der Patienten und mit gleicher Häufigkeit in den beiden Studienarmen auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der grossen CV-Outcome-Studie war die Anzahl der Patienten mit unerwünschten Ereignissen, die auf eine Volumenmangel hindeuten, gering und zwischen den Gruppen ausgewogen verteilt: 213 (2.5%) bzw. 207 (2.4%) bei Patienten in der Dapagliflozin- bzw. der Placebo-Gruppe, davon 81 (0.9%) bzw. 70 (0.8%) schwerwiegende Ereignisse. Auch für die untersuchten Subgruppen (Alter, Anwendung von Diuretika, Blutdruck und Anwendung von ACEi/ARB) zeigten sich keine relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen für diese unerwünschten Ereignisse. Bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1.73 m2 zu Studienbeginn waren in der Dapagliflozin-Gruppe 19 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die auf Volumenmangel hindeuteten, und in der Placebo-Gruppe 13 Ereignisse zu verzeichnen.
• -In den pivotalen Studien wurden unter 10 mg Dapagliflozin bei 3.2% der Patienten renale unerwünschte Wirkungen berichtet (z.B. verminderte renale Kreatinin-Clearance, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin im Blut, verminderte glomeruläre Filtrationsrate), gegenüber 1.8% unter Placebo. Bei Patienten mit normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2) fand sich unter Dapagliflozin 10 mg in 1.3%, unter Placebo in 0.8% ein erhöhtes Serumkreatinin.
• -In der spezifischen Studie an Patienten mit einer eGFR zwischen 45 und <60 ml/min/1.73 m2 (siehe «Eigenschaften / Wirkungen») war das Sicherheitsprofil jenem in den pivotalen Studien vergleichbar. In einer Phase II-Studie, in welche Patienten mit einer eGFR ≥30 und <60 ml/min/1.73 m2 eingeschlossen wurden, wurden jedoch häufiger renale unerwünschte Wirkungen beobachtet als bei Nierengesunden (unter Dapagliflozin 10 mg in 18.5%, unter Placebo in 9.3%).
• -Die weitere Untersuchung von Patienten, die unerwünschte renale Wirkungen aufwiesen, zeigte, dass die Serum-Kreatinin-Werte gengenüber dem Ausgangswert um ≤44 µmol/l verändert waren. Die Erhöhung des Kreatinins war generell nach Therapieabbruch reversibel, teilweise auch trotz fortgesetzter Behandlung.
• -Parathormon (PTH)
• -Geringe Anstiege des PTH-Serumspiegels wurden beobachtet. Dabei war der Anstieg bei Patienten mit höherer PTH-Basiskonzentration grösser. Knochenmineraldichte-Messungen ergaben bei Patienten mit normaler oder leicht beeinträchtigter Nierenfunktion über einen Behandlungszeitraum von einem Jahr keinen Hinweis auf einen Knochenverlust .
• -Maligne Tumore
• -In klinischen Studien war der Gesamtanteil an Patienten mit malignen oder bezüglich Malignität unklassifizierten Tumoren bei jenen, die mit Dapagliflozin (1.50%) behandelt wurden, und jenen, die mit Placebo/Komparator (1.50%) behandelt wurden, vergleichbar. Aus den tierexperimentellen Daten ergaben sich keine Hinweise auf Karzinogenität oder Mutagenität (siehe «Präklinische Daten»). Bei Betrachtung der Tumorfälle in den verschiedenen Organsystemen war das bei Dapagliflozin beobachtete relative Risiko für einige Tumore grösser als 1 (Blase, Prostata, Brust), für andere kleiner als 1 (z.B. Blut- und Lymphsystem, Eierstock, obere Harnwege). Die Erhöhung/Verminderung des Risikos war für keines der Organsysteme statistisch signifikant. Insgesamt ergab sich kein erhöhtes Tumorrisiko in Zusammenhang mit Dapagliflozin. Unter Berücksichtigung der fehlenden Tumorbefunde in den nicht-klinischen Studien und der kurzen Latenzzeit zwischen Wirkstoffexposition und Tumordiagnose wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich erachtet. Das numerische Ungleichgewicht bei Brust-, Blasen- und Prostatatumoren wird in Studien weiter untersucht.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Ãœber Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Angioödem, Urtikaria) unter Forxiga wurde berichtet. Schwere anaphylaktische Reaktionen und schwere kutane Reaktionen und Angioödeme traten bei 0.3% der Patienten unter Forxiga auf, versus 0.2% unter den Vergleichsbehandlungen.
• +Die Analyse von 13 gepoolten Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien offenbarte einen geringfügigen temporären Anstieg des Serumkreatininins in der Dapagliflozin-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe (mittlere Differenz von Ausgangswert in Woche 1 und Woche 24: 0.041 mg/dL versus 0.008 mg/dL und 0.019 mg/dL versus 0.008 mg/dL).
• -In Woche 24 wurde im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Serum-Phosphat-Wert beobachtet (mittlerer Anstieg 0.13 mg/dl versus -0.04 mg/dl). In Woche 24 wiesen unter Forxiga 10 mg 1.7% der Patienten eine Hyperphosphatämie (≥5,6 mg/dl in der Altersgruppe 17 bis 65 Jahre bzw. ≥5.1 mg/dl in der Altersgruppe ≥66 Jahre) auf versus 0.9% unter Placebo.
• +In Woche 24 wurde im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Serum-Phosphat-Wert beobachtet (mittlerer Anstieg 0.13 mg/dl versus -0.04 mg/dl). In Woche 24 wiesen unter Forxiga 10 mg 1.7% der Patienten eine Hyperphosphatämie (≥5.6 mg/dl in der Altersgruppe 17 bis 65 Jahre bzw. ≥5.1 mg/dl in der Altersgruppe ≥66 Jahre) auf versus 0.9% unter Placebo.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Bei Personen im Alter von ≥65 Jahren wurde über unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion oder Nierenversagen bei 14% der mit Dapagliflozin behandelten Patienten und bei 7.9% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung in Zusammenhang mit der Nierenfunktion war Anstieg des Serum-Kreatinins. Die Mehrzahl dieser unerwünschten Wirkungen war vorübergehend und reversibel. Bei Personen im Alter von ≥65 Jahren wurde unter Dapagliflozin bzw. unter Placebo bei 1.7% versus 0.8% über unerwünschte Wirkungen bezüglich Volumenmangels, meistens als Hypotonie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Postmarketing Erfahrung
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung von Forxiga beobachtet.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr selten: Fournier's Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Unbekannt: diabetische Ketoazidose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Unbekannt*: Ausschlag‡.
• -* Da diese Daten auf freiwilliger Meldung basieren und von einer unbekannten Populationsgrösse stammen, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit verlässlich zu schätzen. In aktiv- und Placebo-kontrollierten klinischen Studien (Dapagliflozin, N=5936, alle Kontrollen, N=3403) war die Häufigkeit von Ausschlag ähnlich für Dapagliflozin (1.4%) und für die Kontrollgruppe (1.4%), entsprechend einer Häufigkeit ‚häufig' (≥1/100 bis <1/10).
• -‡ Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Termini, welche in der Reihenfolge der Häufigkeit in klinischen Studien aufgelistet sind: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Unbekannt: in Einzelfällen wurden Fälle schwerwiegender Harnwegsinfekte mit Ãœbergang zur Urosepsis beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Behandlung
• -ATC-Code: A10BK01
• +ATC-Code
• +A10BK01
• -Dapagliflozin besitzt keine Hemmwirkung auf andere Glucosetransporter, die für den Glucosetransport in peripheres Gewebe verantwortlich sind. Dapagliflozin verfügt über eine um den Faktor 1400 stärkere Selektivität für SGLT2 als für SGLT1, dem wichtigsten für den Glucosetransport verantwortlichen Transporter im Darm.
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• +Dapagliflozin besitzt keine Hemmwirkung auf andere Glucosetransporter, die für den Glucosetransport in peripheres Gewebe verantwortlich sind. Dapagliflozin verfügt über eine um den Faktor 1'400 stärkere Selektivität für SGLT2 als für SGLT1, dem wichtigsten für den Glucosetransport verantwortlichen Transporter im Darm.
• +Pharmakodynamik
• -Klinische Studien
• -Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Forxiga wurden 21 doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studien an insgesamt mehr als 11'000 Patienten mit Typ 2 Diabetes durchgeführt; mehr als 6000 Patienten wurden in diesen Studien mit Dapagliflozin behandelt. In der Mehrzahl der Studien betrug die Behandlungsdauer 24 Wochen; in anschliessenden offenen Verlängerungen wurden die Patienten über bis zu 156 Wochen behandelt.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Forxiga wurden 22 doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studien an insgesamt mehr als 28'000 Patienten mit Typ 2 Diabetes durchgeführt; mehr als 15'000 Patienten wurden in diesen Studien mit Dapagliflozin behandelt. In der Mehrzahl der Studien betrug die Behandlungsdauer 24 Wochen; in anschliessenden offenen Verlängerungen wurden die Patienten über bis zu 156 Wochen behandelt.
• +In einer gross angelegten CV-Outcome-Studie wurde die Wirkung von Dapagliflozin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit oder ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung untersucht.
• +
• -Um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Monotherapie mit Forxiga bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu bewerten, wurde eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie über eine Dauer von 24 Wochen (mit einer zusätzlichen Verlängerungsperiode) durchgeführt. Die einmal tägliche Behandlung mit Dapagliflozin führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes (siehe Tabelle 1). In der Verlängerungsperiode wurde die HbA1c-Reduktion bis Woche 102 aufrechterhalten (-0.63%, -0.77% bzw. -0.18% adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg, Dapagliflozin 5 mg bzw. Placebo).
• +Um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Monotherapie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu bewerten, wurde eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie über eine Dauer von 24 Wochen (mit einer zusätzlichen Verlängerungsperiode) durchgeführt. Die einmal tägliche Behandlung mit Dapagliflozin führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes (siehe Tabelle 1). In der Verlängerungsperiode wurden die HbA1c-Reduktion bis Woche 102 aufrechterhalten (-0.63%, -0.77% bzw. -0.18% adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg, Dapagliflozin 5 mg bzw. Placebo).
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.66* (-0.96; -0.36) -0.54* (-0.84; -0.24)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.66* (-0.96; -0.36) -0.54* (-0.84; -0.24)
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.97 (-2.20; 0.25) -0.65 (-1.90; 0.61)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.97 (-2.20; 0.25) -0.65 (-1.90; 0.61)
• -In einer 52-wöchigen, Verum-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit einer 52-wöchigen Verlängerungsperiode) wurde Forxiga bei Personen mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c >6.5% und ≤10%) als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 und belegen so die Nicht-Unterlegenheit (siehe Tabelle 2). In Woche 104 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.32% für Dapagliflozin und -0.14% für Glipizid. Innerhalb der 52 bzw. 104 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einem signifikant kleineren Anteil an Patienten in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3.5% bzw. 4.3%) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40.8% bzw. 47.0%). Der Anteil der Patienten, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe 56.2% und in der mit Glipizid behandelten Gruppe 50.0%.
• +In einer 52-wöchigen, Verum-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit einer 52-wöchigen Verlängerungsperiode) wurde Dapagliflozin bei Personen mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c >6.5% und ≤10%) als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 und belegen so die Nicht-Unterlegenheit (siehe Tabelle 2). In Woche 104 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.32% für Dapagliflozin und -0.14% für Glipizid. Innerhalb der 52 bzw. 104 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einem signifikant kleineren Anteil an Patienten in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3.5% bzw. 4.3%) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40.8% bzw. 47.0%). In Woche 104 waren in der Dapagliflozin-Gruppe noch 56.2%, in der Glipizid-Gruppe noch 50.0% der Patienten in der Studie verblieben.
• -Differenz zu Glipizid ​+ ​Metforminc (95% KI) 0.00d (-0.11; 0.11) ​
• +Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) 0.00d (-0.11; 0.11)
• -Differenz zu Glipizid ​+ ​Metforminc (95% KI) -4.65* (-5.14; -4.17) ​
• +Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) -4.65* (-5.14; -4.17)
• -Dapagliflozin als Addon zu entweder Metformin, Glimepirid, Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) oder Insulin führte zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 (p<0.0001; siehe Tabellen 3 bis 6) verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten.
• +Dapagliflozin als Add-on zu entweder Metformin, Glimepirid, Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) oder Insulin führte zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 (p<0.0001; siehe Tabellen 3 bis 6) verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten.
• -In der Studie mit Insulin (mit oder ohne zusätzlichem oral blutzuckersenkendem Arzneimittel) betrug in Woche 104 die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.71% für Dapagliflozin 5 mg, -0.71% für Dapagliflozin 10 mg bzw. -0.06% für Placebo. Bei Personen, die mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, blieb die Insulin-Dosis mit einer mittleren Dosis im Bereich von 75 - 79 IU/Tag in Woche 48 und 104 im Vergleich zum Ausgangswert stabil. In der Placebo-Gruppe betrug die mittlere Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert 10.5 IU/Tag in Woche 48 bzw. 18.3 IU/Tag in Woche 104 (mittlere Dosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag). Der Anteil der Personen, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Gruppe 72.4%, in der mit Dapagliflozin 5 mg behandelten Gruppe 60.8% und in der mit Placebo behandelten Gruppe 54.8%.
• +In der Studie mit Insulin (mit oder ohne zusätzlichem oral blutzuckersenkendem Arzneimittel) betrug in Woche 104 die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.71% für Dapagliflozin 5 mg, -0.71% für Dapagliflozin 10 mg bzw. -0.06% für Placebo. Bei Personen, die mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, blieb die Insulin-Dosis mit einer mittleren Dosis im Bereich von 75 - 79 IU/Tag in Woche 48 und 104 im Vergleich zum Ausgangswert stabil. In der Placebo-Gruppe betrug die mittlere Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert 10.5 IU/Tag in Woche 48 bzw. 18.3 IU/Tag in Woche 104 (mittlere Dosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag). In Woche 104 waren in der Dapagliflozin-Gruppe noch 72.4%, in der Glipizid-Gruppe noch 54.8% der Patienten in der Studie verblieben.
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.54* (-0.74; -0.34) -0.41* (-0.61; -0.21)
• -Personen (%), die einen HbA1c <7% erreichen: Adjustiert nach Ausgangswert 40,6** 37,5** 25,9
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.54* (-0.74; -0.34) -0.41* (-0.61; -0.21)
• +Personen (%), die einen HbA1c <7% erreichen: Adjustiert nach Ausgangswert 40.6** 37.5** 25.9
• -Mittlerer Ausgangswert 86.28 84.73 87,74
• +Mittlerer Ausgangswert 86.28 84.73 87.74
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.97* (-2.63; -1.31) -2.16* (-2.81; -1.50)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.97* (-2.63; -1.31) -2.16* (-2.81; -1.50)
• - Sulfonylharnstoff (Glimepirid1)
• - Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 5 mg Placebo
• +Sulfonylharnstoff (Glimepirid1)
• +Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 5 mg Placebo
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.54* (-2.17; -0.92) -0.84* (-1.47; -0.21)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.54* (-2.17; -0.92) -0.84* (-1.47; -0.21)
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.60* (-0.74; -0.45) -0.52* (-0.66; -0.38)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.60* (-0.74; -0.45) -0.52* (-0.66; -0.38)
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.68* (-2.19; -1.18) -1.00* (-1.50; -0.50)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.68* (-2.19; -1.18) -1.00* (-1.50; -0.50)
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -6.23* (-8.84; -3.63) -5.69* (-8.25; -3.13)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -6.23* (-8.84; -3.63) -5.69* (-8.25; -3.13)
• -* p-Wert <0,0001 versus Placebo + Insulin ± orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• +* p-Wert <0.0001 versus Placebo + Insulin ± orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• -Eine 28-wöchige, 3-armige, randomisierte (1:1:1), doppelblinde Studie untersuchte die glukosesenkende Wirkung der Kombination von Dapagliflozin (10 mg einmal täglich) und einem GLP-1-RA (Exenatid Retard 2 mg einmal wöchentlich) und der Monotherapien mit dem GLP-1-RA bzw. Dapagliflozin. Die Studie schloss 694 erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥8,0 und ≤12,0%) unter vorheriger Metformin-Monotherapie (≥1.500 mg/Tag; während der Behandlungsphase unverändert fortgesetzt) ein. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA1c von Studienbeginn bis Woche 28. Die Kombination aus Dapagliflozin und GLP-1-RA war den beiden Monotherapien hinsichtlich der Senkung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 7).
• +Eine 28-wöchige, 3-armige, randomisierte (1:1:1), doppelblinde Studie untersuchte die glukosesenkende Wirkung der Kombination von Dapagliflozin (10 mg einmal täglich) und einem GLP-1-RA (Exenatid Retard 2 mg einmal wöchentlich) und der Monotherapien mit dem GLP-1-RA bzw. Dapagliflozin. Die Studie schloss 694 erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥8.0 und ≤12.0%) unter vorheriger Metformin-Monotherapie (≥1.500 mg/Tag; während der Behandlungsphase unverändert fortgesetzt) ein. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA1c von Studienbeginn bis Woche 28. Die Kombination aus Dapagliflozin und GLP-1-RA war den beiden Monotherapien hinsichtlich der Senkung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 7).
• -Mittlerer Ausgangswert 9,29 9,25 9,26
• -Veränderung zum Ausgangswerta -1,98 -1,39 -1,60
• -Differenz zu Placebo (95% KI) -0,59* (-0,84, -0,34)
• -Differenz zu Exenatid retard QW (95% KI) -0,38§ (-0,63, -0,13)
• -Anteil Patienten mit Erreichung von HbA1c <7,0%b 44,7% 19,1% 26,9%
• +Mittlerer Ausgangswert 9.29 9.25 9.26
• +Veränderung zum Ausgangswerta -1.98 -1.39 -1.60
• +Differenz zu Placebo (95% KI) -0.59* (-0.84, -0.34)
• +Differenz zu Exenatid retard QW (95% KI) -0.38§ (-0.63, -0.13)
• +Anteil Patienten mit Erreichung von HbA1c <7,0%b 44.7% 19.1% 26.9%
• -a Modellierung der adjustierten Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (KQ-Mittel) und Behandlungsgruppendifferenz(en) für die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 28 erfolgte mit einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen (MMRM; mixed model with repeated measures) unter Berücksichtigung von Behandlung, Region, Stratum HbA1c-Ausgangswert (<9,0% oder ≥9,0%), Woche und Interaktion Behandlung–Woche als feste Faktoren und dem Ausgangswert als Kovariate.
• -b Kategorien abgeleitet aus kontinuierlichen Messungen. Bei allen Patienten mit fehlenden Endpunktdaten Imputation als Nonresponder. Behandlungsvergleich durch Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test, stratifiziert nach HbA1c-Ausgangswert (<9,0% oder ≥9,0%). P-Werte gemäß allgemeiner Assoziationsstatistik.
• +a Modellierung der adjustierten Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (KQ-Mittel) und Behandlungsgruppendifferenz(en) für die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 28 erfolgte mit einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen (MMRM; mixed model with repeated measures) unter Berücksichtigung von Behandlung, Region, Stratum HbA1c-Ausgangswert (<9.0% oder ≥9.0%), Woche und Interaktion Behandlung–Woche als feste Faktoren und dem Ausgangswert als Kovariate.
• +b Kategorien abgeleitet aus kontinuierlichen Messungen. Bei allen Patienten mit fehlenden Endpunktdaten Imputation als Nonresponder. Behandlungsvergleich durch Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test, stratifiziert nach HbA1c-Ausgangswert (<9.0% oder ≥9.0%). P-Werte gemäss allgemeiner Assoziationsstatistik.
• -* p <0,001.
• -§ p <0,01.
• +* p <0.001.
• +§ p <0.01.
• -In zwei kontrollierten 3-armigen 24-wöchigen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Metformin XR, Dapagliflozin, Metformin XR plus Dapagliflozin in insgesamt 1236 Therapie-naiven Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes (HbA1c ≥7,5% und ≤12%) untersucht. Die Metformin XR Dosis war 2000 mg in beiden Studien. Die Dapagliflozin Dosis war 5 mg bzw. 10 mg in der jeweiligen Studie. In allen 3 Behandlungsarmen beider Studien kam es zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c; dabei war die Kombinationstherapie (Metformin XR plus Dapagliflozin) in beiden Studien den Monotherapien mit Metformin XR oder Dapagliflozin überlegen (Tabelle 8).
• +In zwei kontrollierten 3-armigen 24-wöchigen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Metformin XR, Dapagliflozin, Metformin XR plus Dapagliflozin in insgesamt 1'236 Therapie-naiven Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes (HbA1c ≥7.5% und ≤12%) untersucht. Die Metformin XR Dosis war 2000 mg in beiden Studien. Die Dapagliflozin Dosis war 5 mg bzw. 10 mg in der jeweiligen Studie. In allen 3 Behandlungsarmen beider Studien kam es zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c; dabei war die Kombinationstherapie (Metformin XR plus Dapagliflozin) in beiden Studien den Monotherapien mit Metformin XR oder Dapagliflozin überlegen (Tabelle 8).
• -HbA1c (%) mittlerer Ausgangswert 9.21 9.10 9.14 9.03 9.14 9.03
• +HbA1c (%)
• +mittlerer Ausgangswert 9.21 9.10 9.14 9.03 9.14 9.03
• -Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -0.70§ (-0.94,-0.45) -0.54§ (-0.75, -0.33) -0.01¶ (-0.22, 0.20)
• +Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -0.70§ (-0.94,-0.45) -0.54§ (-0.75, -0.33) -0.01¶ (-0.22, 0.20)
• -Unterschied ggü. Dapagliflozin (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -1.34§ (-1.72, -0.96) -0.45# (-0.81, -0.09)
• -Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -1.19§ (-1.57, -0.82) -0.53 (-0.89, -0.18)
• +Unterschied ggü. Dapagliflozin (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -1.34§ (-1.72, -0.96) -0.45# (-0.81, -0.09)
• +Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -1.19§ (-1.57, -0.82) -0.53 (-0.89, -0.18)
• -§ p-Wert <0,0001.
• +§ p-Wert <0.0001.
• -# p-Wert <0,05.
• +# p-Wert <0.05.
• -Kardiovaskuläre Sicherheit
• -Es wurde eine Metaanalyse bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse im Rahmen des klinischen Studienprogramms durchgeführt. Im klinischen Studienprogramm hatten 34.4% der Personen zum Ausgangszeitpunkt eine kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese (ohne Hypertonie), und 67.9% hatten eine Hypertonie. Kardiovaskuläre Episoden wurden von einem unabhängigen Bewertungsausschuss beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt (MI) oder Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris. Primärereignisse traten mit einer Rate von 1.62% pro Patientenjahr bei den mit Dapagliflozin behandelten Personen und von 2.06% pro Patientenjahr bei den mit Komparator behandelten Personen auf. Der Risikoquotient beim Vergleich von Dapagliflozin mit dem Komparator betrug 0.79 (95% Konfidenzintervall [KI]: 0.58; 1.07), was darauf hinweist, dass die Behandlung mit Forxiga in dieser Analyse nicht mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verbunden ist. Kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall wurden mit einem Risikoquotienten von 0.77 (95% KI: 0.54; 1.10) beobachtet.
• +Kardiovaskuläre Outcome Studie (DECLARE)
• +Die Wirkung einer Dapagliflozin-Behandlung auf kardiovaskuläre Ereignisse wurden über einen medianen Beobachtungszeitraum von 4.2 Jahren in einer internationalen, multizentrischen, doppelblinden kardiovaskulären Outcome-Studie (DECLARE) untersucht, in welcher die Patienten mit Typ-2-Diabetes (mittlere Erkrankungsdauer 11.9 Jahre) zusätzlich zur vorbestehenden Therapie randomisiert mit Dapagliflozin (n=8582) oder Placebo (n=8578) behandelt wurden. Die Pharmakotherapie des Diabetes und sonstiger Komorbiditäten konnte während der Studie gemäss «Standard of Care (SoC)» angepasst werden.
• +Der mittlere HbA1c bzw. BMI zu Studienbeginn betrug 8.3% bzw. 32.1 kg/m2. Die Studienpopulation mit einem Durchschnittsalter von 63.9 Jahren bestand zu 59.4% aus Patienten ohne CV Vorerkrankung mit folgenden Risikofaktoren: Alter ≥55 (Männer) bzw. ≥60 Jahre (Frauen) sowie Dyslipidämie, Hypertonie oder Rauchen. Die restlichen 40.6% der Patienten wiesen bereits zu Studienbeginn eine manifeste CV Erkrankung auf. Bei 10.0% der Patienten war eine Herzinsuffizienz anamnestisch belegt. Die mittlere eGFR betrug 85.2 ml/min/1.73 m2 (nur 7.4% der Patienten hatten eine eGFR <60ml/min/1.73 m2), während 30.3% der Patienten eine Albuminurie aufwiesen.
• +Zu Studienbeginn erhielten 82.0% der Patienten Metformin zur Senkung des Blutzuckers; weitere antihyperglykämische Behandlungen schlossen Insulin (40.9%), Sulfonylharnstoffe (42.7%), DPP4-Inhibitoren (16.8%) und GLP-1-Agonisten (4.4%) ein. Zur Behandlung CV Komorbiditäten erhielten die Patienten ACE-Inhibitoren bzw. Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (81.3%), Statinen (75.0%), Thrombozytenaggregationshemmern (61.1%), Acetylsalicylsäure (55,5%), Betablockern (52.6%), Calciumkanalblockern (34.9%), Thiaziddiuretika (22.0%) und Schleifendiuretika (10.5%).
• +Die Ergebnisse der primären Analyse sind in Tabelle 9 zusammengefasst
• +Endpunkt Dapagliflozin (n=8582) Placebo (n=8578) HR [95% CI]
• +Patienten mit Ereignis n (%) Ereignisrate (per 1000 Patientenjahre) Patienten mit Ereignis n (%) Ereignisrate (per 1000 Patientenjahre)
• +MACE 756 (8.8) 22.6 803 (9.4) 24.2 0.93 [0.84; 1.03]
• +CV Tod 245 (2.9) 7.0 249 (2.9) 7.1 0.98 [0.82; 1.17]
• +Myokardinfarkt 393 (4.6) 11.7 441 (5.1) 13.2 0.89 [0.77; 1.01]
• +Hirnschlag 235 (2.7) 6.9 231 (2.7) 6.8 1.01 [0.84; 1.21]
• +Herzinsuffizienz- Composite 417 (4.9) 12.2 496 (5.8) 14.7 0.83 [0.73; 0.95]
• +Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz 212 (2.5) 6.2 286 (3.3) 8.5 0.73 [0.61; 0.88]
• +CV Tod 245 (2.9) 7.0 249 (2.9) 7.1 0.98 [0.82; 1.17]
• +
• -Dapagliflozin wird extensiv metabolisiert, wobei hauptsächlich der inaktive Metabolit Dapagliflozin-3-O-glucuronid entsteht. Dapagliflozin-3-O-glucuronid oder andere Metaboliten tragen nicht zur blutzuckersenkenden Wirkung bei. Die Bildung von Dapagliflozin-3-Oglucuronid wird über UGT1A9, ein Enzym, das in Leber und Niere vorkommt, vermittelt. Die CYP-vermittelte Metabolisierung war ein untergeordneter Abbauweg beim Menschen.
• +Dapagliflozin wird extensiv metabolisiert, wobei hauptsächlich der inaktive Metabolit Dapagliflozin-3-O-glucuronid entsteht. Dapagliflozin-3-O-glucuronid oder andere Metaboliten tragen nicht zur blutzuckersenkenden Wirkung bei. Die Bildung von Dapagliflozin-3-O-glucuronid wird über UGT1A9, ein Enzym, das in Leber und Niere vorkommt, vermittelt. Die CYP-vermittelte Metabolisierung war ein untergeordneter Abbauweg beim Menschen.
• -Linearität
• -Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der Dapagliflozin-Dosis im Bereich von 0,1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im Laufe der Zeit bei wiederholter täglicher Dosierung über einen Zeitraum bis zu 24 Wochen.
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der Dapagliflozin-Dosis im Bereich von 0.1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im Laufe der Zeit bei wiederholter täglicher Dosierung über einen Zeitraum bis zu 24 Wochen.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Im steady state (1x täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Im steady state (1x täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.
• +Ältere Patienten
• -Mutagenität und Kanzerogenität
• -In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien induzierte Dapagliflozin über alle untersuchten Dosierungen hinweg weder an Ratten noch an Mäusen Tumore.
• +Mutagenität
• -Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
• +Karzinogenität
• +In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien induzierte Dapagliflozin über alle untersuchten Dosierungen hinweg weder an Ratten noch an Mäusen Tumore.
• +Reproduktionstoxizität
• -In zusätzlichen embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde Dapagliflozin in Intervallen gegeben, die mit den Hauptperioden der Organogenese bei den jeweiligen Spezies zusammenfielen. Ãœber alle getesteten Dosierungen hinweg wurden am Kaninchen weder maternale noch Entwicklungstoxizitäten beobachtet; die getestete Höchstdosis ist mit einem Vielfachen der systemischen Exposition verbunden, die etwa dem 1191-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht. Bei Ratten war Dapagliflozin weder embryoletal noch teratogen bei Expositionen bis zum 1441-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis.
• +In zusätzlichen embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde Dapagliflozin in Intervallen gegeben, die mit den Hauptperioden der Organogenese bei den jeweiligen Spezies zusammenfielen. Ãœber alle getesteten Dosierungen hinweg wurden am Kaninchen weder maternale noch Entwicklungstoxizitäten beobachtet; die getestete Höchstdosis ist mit einem Vielfachen der systemischen Exposition verbunden, die etwa dem 1'191-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht. Bei Ratten war Dapagliflozin weder embryoletal noch teratogen bei Expositionen bis zum 1'441-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis.
• -Die Wirkung von Dapagliflozin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Bei männlichen und weiblichen Ratten zeigte Dapagliflozin bei keiner der untersuchten Dosen Auswirkungen auf die Fertilität.
• +Bei männlichen und weiblichen Ratten zeigte Dapagliflozin bei keiner der untersuchten Dosen Auswirkungen auf die Fertilität.
• +Beeinflussung diagnostischer Methoden
• +Interferenzen des Arzneimittels mit 1,5-anhydroglucitol-Assay
• +Die Ãœberwachung der Glykämie mit 1,5-AG-Assays ist nicht empfohlen, weil bei Patienten, die mit SGLT2 Inhibitoren behandelt werden 1,5-AG-Messungen unzuverlässig zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle sind. Alternative Methoden sollen zur Aufzeichnung der glykämischen Kontrolle benutzt werden.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -65176 (Swissmedic).
• +65176 (Swissmedic)
• -AstraZeneca AG, 6340 Baar.
• +AstraZeneca AG, 6340 Baar
• -Juni 2019.
• +April 2020