• -Valganciclovir Sandoz ist zur Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Empfängern eines soliden Organtransplantats, die einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, indiziert. Bei lebertransplantierten Patienten in der Valganciclovir-Gruppe (einmal täglich 900 mg) wurde eine höhere Inzidenz von CMV-Erkrankungen beobachtet als in der Ganciclovir-Gruppe (dreimal täglich 1 g oral). Patienten mit Lungentransplantationen wurden in den klinischen Studien mit Valganciclovir Sandoz nicht untersucht.
• +Valganciclovir Sandoz ist zur Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Empfängern eines soliden Organtransplantats, die einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, indiziert. Bei lebertransplantierten Patienten in der Valganciclovir-Gruppe (einmal täglich 900 mg) wurde eine höhere Inzidenz von CMV-Erkrankungen beobachtet als in der Ganciclovir-Gruppe (dreimal täglich 1 g oral). Patienten mit Lungentransplantationen wurden in den klinischen Studien mit Valganciclovir nicht untersucht.
• -Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus den Filmtabletten von Valganciclovir Sandoz ist wesentlich höher als die Bioverfügbarkeit aus den Kapseln von Ganciclovir; es kann daher nicht im Verhältnis 1:1 von den Filmtabletten mit Valganciclovir Sandoz auf Kapseln mit Ganciclovir umgestellt werden.
• +Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus den Filmtabletten von Valganciclovir Sandoz ist wesentlich höher als die Bioverfügbarkeit aus den Kapseln mit Ganciclovir (Cymevene®); es kann daher nicht im Verhältnis 1:1 von Valganciclovir Sandoz auf Kapseln mit Ganciclovir umgestellt werden.
• -Valganciclovir Sandoz wird oral verabreicht und sollte zu den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik, Absorption» und «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Valganciclovir wird schnell und umfassend zu Ganciclovir umgewandelt. Da die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir Sandoz bis um das 10fache höher als aus Ganciclovir Kapseln ist, muss die unten beschriebene Dosierung und Verabreichung von Valganciclovir Sandoz Filmtabletten strikt eingehalten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»).
• +Valganciclovir Sandoz wird oral verabreicht und sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik, Absorption und Kinetik spezieller Patientengruppen»). Valganciclovir wird schnell und umfassend zum Wirkstoff Ganciclovir umgewandelt. Da die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir Sandoz bis um das 10-fache höher als aus Ganciclovir Kapseln (Cymevene®) ist, muss die unten beschriebene Dosierung und Verabreichung von Valganciclovir Sandoz Filmtabletten strikt eingehalten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»).
• -Für Patienten mit aktiver CMV-Retinitis beträgt die empfohlene Dosis 21 Tage lang zweimal täglich 900 mg (zwei Filmtabletten zu 450 mg). Eine längere Induktionstherapie kann das Risiko einer Knochenmarktoxizität erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Für Patienten mit aktiver CMV-Retinitis beträgt die empfohlene Dosis 21 Tage lang zweimal täglich 900 mg Valganciclovir (zwei Filmtabletten zu 450 mg). Eine längere Induktionstherapie kann das Risiko einer Knochenmarktoxizität erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nach der Induktionstherapie oder bei Patienten mit inaktiver CMV-Retinitis beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich 900 mg (zwei Filmtabletten zu 450 mg). Bei Patienten, bei denen sich die Retinitis verschlechtert, kann die Induktionstherapie wiederholt werden.
• +Nach der Induktionstherapie oder bei Patienten mit inaktiver CMV-Retinitis beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich 900 mg Valganciclovir (zwei Filmtabletten zu 450 mg). Bei Patienten, bei denen sich die Retinitis verschlechtert, kann die Induktionstherapie wiederholt werden.
• +Die Dauer der Erhaltungstherapie sollte individuell festgelegt werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valganciclovir bei der Behandlung der CMV-Retinitis wurden bislang nicht in adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien an pädiatrischen Patienten belegt.
• +
• -Der Serumkreatininspiegel oder die Kreatininclearance müssen sorgfältig überwacht werden. Die Dosis ist in Abhängigkeit von der Kreatininclearance entsprechend der folgenden Tabelle anzupassen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Der Serumkreatininspiegel oder die geschätzte Kreatininclearance müssen sorgfältig überwacht werden. Die Dosis ist in Abhängigkeit von der Kreatininclearance entsprechend der folgenden Tabelle anzupassen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Für Männer = (140 – Alter [Jahre]) × (Körpergewicht [kg]) : (72) × (0,011× Serumkreatinin [µmol/l]).
• -Für Frauen = 0,85× Wert für Männer.
• +Für Männer = (140 – Alter [Jahre]) x (Körpergewicht [kg]) : (72) x (0,011× Serumkreatinin [µmol/l]).
• +Für Frauen = 0,85x Wert für Männer.
• +Tabelle 1: Valganciclovir Sandoz, Filmtabletten, Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
• +
• -Für dialysepflichtige Patienten (ClCr <10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Valganciclovir Sandoz bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie
• -Bei mit Valganciclovir (und Ganciclovir) behandelten Patienten wurde eine schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression und aplastische Anämie beobachtet. Eine Therapie damit sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25'000/µl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Kinder
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit sind bei Kindern nicht belegt worden. Die Verwendung von Valganciclovir Sandoz bei Kindern wird nicht empfohlen, da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valganciclovir Sandoz bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Für dialysepflichtige Patienten (ClCr <10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Valganciclovir Sandoz bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Pädiatrische Patienten
• +Die Verträglichkeit und Wirksamkeit sind bei pädiatrischen Patienten nicht belegt worden. Die Verwendung von Valganciclovir Sandoz bei pädiatrischen Patienten wird nicht empfohlen, da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valganciclovir Sandoz bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Erwachsenen über 65 Jahren sind keine Studien durchgeführt worden. Da die renale Clearance mit dem Alter abnimmt, sollte bei der Verabreichung von Valganciclovir an ältere Patienten insbesondere deren Nierenstatus berücksichtigt werden (siehe Tabelle 1 und Abschnitt «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen und Ältere Patienten»).
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sind keine Studien durchgeführt worden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valganciclovir sind bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht worden (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen und Leberinsuffizienz»).
• -Valganciclovir Sandoz wird oral angewendet und sollte zu den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik, Absorption»).
• +Valganciclovir Sandoz wird oral angewendet und sollte, wenn immer möglich, zu den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik, Absorption»).
• -Wegen der ähnlichen chemischen Struktur von Valganciclovir Sandoz und der von Aciclovir und Valaciclovir kann es zwischen diesen Arzneimitteln zu einer gekreuzten Überempfindlichkeitsreaktion kommen.
• -In Tierstudien hat sich Ganciclovir als mutagen, teratogen, aspermatogen und karzinogen erwiesen. Valganciclovir Sandoz ist deshalb beim Menschen als potenziell teratogene und karzinogene Substanz anzusehen, die möglicherweise Geburtsdefekte und Krebserkrankungen verursachen kann (siehe «Präklinische Daten»). Es ist auch wahrscheinlich, dass Valganciclovir Sandoz eine vorübergehende oder dauernde Hemmung der Spermatogenese verursachen kann (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung wirksame Empfängnisverhütungsmassnahmen zu treffen. Männer müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Valganciclovir Sandoz und für mindestens 90 Tage danach Empfängnisverhütungsmassnahmen mit Barrierewirkung zu treffen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Bei mit Valganciclovir (und Ganciclovir) behandelten Patienten wurde eine schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression und aplastische Anämie beobachtet. Eine Therapie sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25'000/µl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Anwendung von Valganciclovir Sandoz bei Kindern wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir Sandoz ist bis um das 10fache höher als aus Ganciclovir Kapseln (Cymevene®). Ganciclovir Kapseln dürfen nicht in einem Verhältnis von eins zu eins durch Valganciclovir Sandoz ersetzt werden. Patienten, die von Ganciclovir Kapseln auf Valganciclovir Sandoz umgestellt werden, sollten darauf hingewiesen werden, dass ein Risiko einer Überdosierung besteht, wenn sie mehr als die verordnete Zahl Valganciclovir Sandoz Filmtabletten einnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»).
• -Es wird empfohlen, während der Therapie das grosse Blutbild und die Thrombozytenzahl zu überwachen. Bei Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie und/oder Thrombozytopenie wird empfohlen, eine Behandlung mit hämatopoietischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Unterbrechung der Behandlung zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist in Abhängigkeit von der Kreatininclearance eine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Für Dialysepatienten (ClCr <10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Valganciclovir Sandoz bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Kreuzallergie
• +Wegen der ähnlichen chemischen Struktur von Ganciclovir und der von Aciclovir und Penciclovir kann es zwischen diesen Arzneimitteln zu einer Kreuzallergie kommen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Valganciclovir Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Aciclovir oder Penciclovir (oder auf deren Prodrugs, Valaciclovir bzw. Famciclovir) verordnet wird.
• +Mutagenität, Teratogenität, Karzinogenität, Fertilität und Empfängnisverhütung
• +In Tierstudien hat sich Ganciclovir als mutagen, teratogen und karzinogen erwiesen und beeinträchtigte die Fertilität. Valganciclovir Sandoz ist deshalb beim Menschen als potenziell teratogene und karzinogene Substanz anzusehen, die möglicherweise Geburtsdefekte und Krebserkrankungen verursachen kann. Vor der Einleitung einer Therapie mit Valganciclovir sollten die Patienten daher auf die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufmerksam gemacht und angewiesen werden, mindestens eine zuverlässige, vorzugsweise aber zwei Verhütungsmethoden anzuwenden. Klinische und nichtklinische Studien zeigen, dass Valganciclovir eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der Spermatogenese verursacht (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während und für mindestens 30 Tage nach der Behandlung wirksame Empfängnisverhütungsmassnahmen zu treffen. Sexuell aktiven Männern wird empfohlen, während der Behandlung mit Valganciclovir Sandoz und für mindestens 90 Tage danach Empfängnisverhütungsmassnahmen mit Barrierewirkung zu treffen es sei denn, dass bei ihrer Partnerin die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen ist (siehe «Präklinische Daten»).
• +Myelosuppression
• +Valganciclovir sollte bei Patienten mit präexistierender hämatologischer Zytopenie oder mit substanzbedingter hämatologischer Zytopenie in der Vorgeschichte sowie bei Patienten unter Strahlentherapie mit Vorsicht angewendet werden.
• +Bei mit Valganciclovir (und Ganciclovir) behandelten Patienten wurden eine schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarkinsuffizienz und aplastische Anämie beobachtet. Eine Therapie sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25'000/µl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wird empfohlen, bei allen Patienten während der Therapie das grosse Blutbild und die Thrombozytenzahl zu überwachen, insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe «Laborwertveränderungen»). Wegen der Häufigkeit der Leukopenie wird empfohlen, die Leukozytenzahl während der ersten 14 Tage der Behandlung jeden zweiten Tag zu kontrollieren. Bei den Patienten, die nach früherer Verabreichung von Valganciclovir/Ganciclovir eine Leukopenie gezeigt haben oder bei denen die Leukozytenzahl vor der Behandlung weniger als 2000/mm³ beträgt, sollte das Blutbild jeden Tag kontrolliert werden. Bei Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie und/oder Thrombozytopenie wird eine Behandlung mit hämatopoietischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Unterbrechung der Behandlung empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist in Abhängigkeit von der Kreatininclearance eine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Für Dialysepatienten (ClCr <10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Valganciclovir Sandoz bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Anwendung zusammen mit anderen Arzneimitteln
• +Die Anwendung von Valganciclovir bei pädiatrischen Patienten wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir ist bis um das 10-fache höher als aus Ganciclovir Kapseln (Cymevene®). Ganciclovir Kapseln dürfen nicht in einem Verhältnis von eins zu eins durch Valganciclovir ersetzt werden. Patienten, die von Ganciclovir Kapseln auf Valganciclovir umgestellt werden, sollten darauf hingewiesen werden, dass ein Risiko einer Überdosierung besteht, wenn sie mehr als die verschriebene Dosierung von Valganciclovir einnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»).
• -Bei Anwendung von Valganciclovir und/oder Ganciclovir wurden Krampfanfälle, Sedierung, Schwindel, Ataxie und/oder Verwirrtheit angegeben. Solche Wirkungen beeinträchtigen Aufgaben, die Aufmerksamkeit erfordern, darunter auch die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und das Bedienen von Maschinen (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
• +Bei Anwendung von Valganciclovir und/oder Ganciclovir wurden Krampfanfälle, Sedierung, Schwindel, Ataxie und/oder Verwirrtheit angegeben.
• -In einem In-situ-Modell der Darmpermeabilität bei der Ratte fand sich keine Wechselwirkung von Valaciclovir, Didanosin, Nelfinavir, Cyclosporin, Omeprazol und Mycophenolat-Mofetil mit Valganciclovir.
• -Da Valganciclovir Sandoz zu Ganciclovir metabolisiert wird, sind für Valganciclovir Sandoz die Arzneimittelwechselwirkungen, die bei Ganciclovir auftreten, zu erwarten.
• -Arzneimittelwechselwirkungen mit Ganciclovir
• -Die Bindung von Ganciclovir an Plasmaproteine beträgt nur ungefähr 1–2% und Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Verdrängung an den Bindungsstellen sind nicht zu erwarten.
• +Valganciclovir ist das Prodrug von Ganciclovir. Deshalb sind die Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten, die bei Ganciclovir auftreten.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig Imipenem-Cilastatin und Ganciclovir einnahmen, wurden Krampfanfälle angegeben. Diese Arzneimittel dürfen daher nur gleichzeitig gegeben werden, wenn der potentielle Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Probenecid
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Probenecid und oralem Ganciclovir kam es zu einer statistisch signifikant geringeren renalen Clearance von Ganciclovir (20%), die zu einer statistisch signifikant höheren Exposition führte (40%). Diese Veränderungen entsprachen einer Wechselwirkung, die auf einem kompetitiven Mechanismus bei der renal-tubulären Exkretion beruht. Patienten, die Probenecid und Valganciclovir Sandoz einnehmen, sollten daher engmaschig auf toxische Wirkungen von Ganciclovir überwacht werden.
• -Zidovudin
• -Wenn Zidovudin zusammen mit oralem Ganciclovir verabreicht wurde, kam es zu einem geringfügigen (19%), aber statistisch signifikantem Anstieg der AUC von Zidovudin. Ausserdem kam es bei Verabreichung mit Zidovudin zu einem – allerdings statistisch nicht signifikanten – Trend zu niedrigeren Ganciclovir-Konzentrationen (17%). Da jedoch sowohl Zidovudin als auch Ganciclovir eine Neutropenie und Anämie verursachen können, könnten manche Patienten unter Umständen keine volldosierte Begleittherapie mit diesen beiden Arzneimitteln vertragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Didanosin
• -Die Plasmakonzentrationen von Didanosin waren bei Verabreichung mit Ganciclovir (sowohl intravenös als auch oral) durchgängig erhöht. Bei oralen Dosen Ganciclovir von 3 und 6 g/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Didanosin um 84 bis 124% beobachtet, ebenso wurde bei intravenösen Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag ein Anstieg der AUC von Didanosin um 38 bis 67% beobachtet. Dieser Anstieg lässt sich nicht mit einem kompetitiven Mechanismus um die renal-tubuläre Exkretion erklären, da es zu einem Anstieg der prozentual ausgeschiedenen Didanosindosis kam. Dieser Anstieg könnte entweder auf eine erhöhte Bioverfügbarkeit oder einen verminderten Metabolismus zurückgeführt werden. Es fand sich kein klinisch signifikanter Effekt auf die Ganciclovir-Konzentrationen. Jedoch sollten die Patienten wegen des Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Didanosin in Anwesenheit von Ganciclovir engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Mycophenolat-Mofetil
• -Aufgrund der Ergebnisse einer Studie mit Einmalverabreichung der empfohlenen Dosierung von oralem Mycophenolat-Mofetil (MMF) und i.v. Ganciclovir und wegen der bekannten Wirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von MMF und Ganciclovir ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Verabreichung dieser Substanzen (die um die renal-tubuläre Sekretion konkurrieren können) zu einem Anstieg des phenolischen Glucuronids von Mycophenolsäure (MPAG) und der Ganciclovir-Konzentration führen kann. Es ist keine erhebliche Veränderung der Pharmakokinetik von Mycophenolsäure (MPA) zu erwarten und eine Anpassung der MMF-Dosis ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die gleichzeitig MMF und Ganciclovir erhalten, sind die Dosierungsempfehlungen für Ganciclovir zu beachten und die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden. Da sowohl Mycophenolat-Mofetil als auch Ganciclovir zu Neutropenie und Leukopenie führen können, sollten die Patienten auf verstärkt auftretende unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• -Zalcitabin
• -Zalcitabin erhöhte die AUC0–8 von oralem Ganciclovir um 13%. Es fanden sich keine statistisch signifikanten Veränderungen bei einem der anderen untersuchten pharmakokinetischen Parameter. Ausserdem waren keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Zalcitabin in Anwesenheit von oralem Ganciclovir zu verzeichnen, obwohl ein geringfügiger Anstieg der Eliminationsgeschwindigkeitskonstante beobachtet wurde.
• -Stavudin
• -Bei kombinierter Verabreichung von Stavudin und oralem Ganciclovir wurde keine statistisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung beobachtet.
• -Trimethoprim
• -Trimethoprim verringerte die renale Clearance von oralem Ganciclovir statistisch signifikant um 16,3%. Dabei kam es zu einer statistisch signifikanten Abnahme der terminalen Eliminationsgeschwindigkeit und einer gleichzeitigen Verlängerung der Halbwertzeit um 15%. Diese Veränderungen sind jedoch klinisch wahrscheinlich nicht signifikant, da AUC0–8 und Cmax nicht beeinflusst wurden. Die einzige statistisch signifikante Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Trimethoprim bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ganciclovir war ein 12%iger Anstieg von Cmin. Dies ist jedoch wahrscheinlich klinisch nicht signifikant und es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Cyclosporin
• -Wenn die Minimalkonzentrationen von Cyclosporin verglichen wurden, fand sich kein Hinweis darauf, dass die Verabreichung von Ganciclovir die Pharmakokinetik von Cyclosporin beeinflussen könnte. Jedoch wurde nach Einleitung einer Therapie mit Ganciclovir ein Anstieg des maximalen Serumkreatininspiegels beobachtet.
• -Andere potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen
• -Da Ganciclovir über die Mechanismen der glomerulären Filtration und aktiven tubulären Sekretion von der Niere ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»), könnte die gleichzeitige Gabe von Valganciclovir und antiretroviralen Arzneimitteln die ebenfalls über die tubuläre Sekretion eliminiert werden wie z.B. nukleosidische oder nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, die Plasmakonzentrationen von Valganciclovir und/oder des Begleitmedikaments beeinflussen.
• -Toxische Wirkungen können sich verstärken, wenn Ganciclovir gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie myelosuppressiv wirken oder die Nierenfunktion beeinträchtigen (wie Dapson, Pentamidin, Flucytosin, Vincristin, Vinblastin, Adriamycin, Amphotericin B, Trimethoprim/Sulfonamid-Kombinationen, Nukleosidanaloga, Hydroxyharnstoff, pegylierte Interferone sowie Ribavirin).
• +Bei Patienten, die gleichzeitig Imipenem-Cilastatin und Ganciclovir einnahmen, wurden Krampfanfälle angegeben und eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen diesen beiden Substanzen erscheint möglich. Diese Arzneimittel dürfen daher nur gleichzeitig gegeben werden, wenn der potentielle Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen
• +Toxische Wirkungen können sich verstärken, wenn Ganciclovir/Valganciclovir gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie myelosuppressiv wirken oder die Nierenfunktion beeinträchtigen. Dazu zählen Nukleosidanaloga (z.B. Zidovudin, Didanosin, Stavudin), Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Mycophenolat-mofetil), antineoplastische Substanzen (z.B. Doxorubicin, Vinblastin, Vincristin, Hydroxyharnstoff) und infektionshemmende Substanzen (Trimethoprim/Sulfonamide, Dapson, Amphotericin B, Flucytosin, Pentamidin) sowie pegylierte Interferone/Ribavirin.
• +Zidovudin
• +Zidovudin und Ganciclovir können eine Neutropenie und Anämie verursachen. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen kann eine pharmakodynamische Wechselwirkung stattfinden. Daher könnten manche Patienten unter Umständen keine volldosierte Begleittherapie mit diesen beiden Arzneimitteln vertragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Didanosin
• +Für die Plasmakonzentrationen von Didanosin wurde bei Verabreichung mit intravenösem Ganciclovir bei intravenösen Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag ein Anstieg der AUC um 38% bis 67% beobachtet. Dies bestätigt eine pharmakokinetische Wechselwirkung bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen. Es fand sich kein signifikanter Effekt auf die Ganciclovir-Konzentrationen. Die Patienten sollten engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin (z.B. Pankreatitis) überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Probenecid
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Probenecid und oralem Ganciclovir kam es zu einer statistisch signifikant geringeren renalen Clearance von Ganciclovir (20%), die zu einer statistisch signifikant höheren Exposition führte (40%). Diese Veränderungen entsprachen einer Wechselwirkung, die auf einem kompetitiven Mechanismus bei der renal-tubulären Exkretion beruht. Patienten, die Probenecid und Valganciclovir einnehmen, sollten daher engmaschig auf toxische Wirkungen von Ganciclovir überwacht werden.
• -Es liegen keine Angaben zur Anwendung von Valganciclovir Sandoz bei schwangeren Frauen vor. Ganciclovir, der metabolisierte Wirkstoff von Valganciclovir Sandoz, passiert leicht die menschliche Plazenta. Aufgrund seines pharmakologischen Wirkungsmechanismus und der in tierexperimentellen Studien mit Ganciclovir beobachteten Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten») besteht grundsätzlich das Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung wirksame Empfängnisverhütungsmassnahmen zu treffen. Männer müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Valganciclovir Sandoz und für mindestens 90 Tage danach Kondome zur Kontrazeption zu benutzen, es sei denn, dass bei ihrer Partnerin die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen ist (siehe «Präklinische Daten»).
• -Valganciclovir Sandoz darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass der therapeutische Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko einer teratogenen Schädigung des Kindes überwiegt.
• -
• +Die Sicherheit von Valganciclovir bei der Anwendung bei Schwangeren wurde nicht systematisch untersucht. Ganciclovir, der metabolisierte Wirkstoff von Valganciclovir Sandoz, passiert leicht die menschliche Plazenta. Aufgrund seines pharmakologischen Wirkungsmechanismus und der in tierexperimentellen Studien mit Ganciclovir beobachteten Reproduktionstoxizität und Teratogenität (siehe «Präklinische Daten») besteht grundsätzlich das Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen.
• +Valganciclovir Sandoz darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Frauen und Männer im gebär- bzw. zeugungsfähigen Alter
• +Fertilität
• +In tierexperimentellen Studien wurde beobachtet, dass Ganciclovir die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»). In einer klinischen Studie wurden nierentransplantierte Patienten, die bis zu 200 Tage lang Valganciclovir als CMV-Prophylaxe erhielten, mit einer unbehandelten Kontrollgruppe verglichen. Unter der Behandlung mit Valganciclovir wurde die Spermatogenese gehemmt. Bei der Nachuntersuchung ungefähr sechs Monate nach dem Absetzen der Behandlung war die mittlere Spermiendichte bei den behandelten Patienten mit derjenigen in der unbehandelten Kontrollgruppe vergleichbar. Bei den mit Valganciclovir behandelten Patienten wiesen alle Patienten mit normaler Spermiendichte (n=7) sowie 8/13 Patienten mit geringer Spermiendichte bei Studienbeginn 6 Monate nach Beendigung der Behandlung normale Spermienzahlen auf. In der Kontrollgruppe wiesen alle Patienten mit normaler Spermiendichte (n=6) sowie 2/4 Patienten mit geringer Spermiendichte bei Studienbeginn am Ende der Nachbeobachtung eine normale Spermiendichte auf.
• +Kontrazeption
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während und für mindestens 30 Tage nach der Behandlung wirksame Empfängnisverhütungsmassnahmen zu treffen. Sexuell aktiven Männern wird empfohlen, während der Behandlung mit Valganciclovir Sandoz und für mindestens 90 Tage danach Kondome zur Kontrazeption zu benutzen, es sei denn, dass bei ihrer Partnerin die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen ist (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir in die Muttermilch übertritt. Die Möglichkeit, dass Ganciclovir in die Muttermilch übertritt und bei gestillten Säuglingen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auslöst, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Daher muss abgestillt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Aus tierexperimentellen Daten geht hervor, dass Ganciclovir in die Milch laktierender Ratten übertritt. Es ist daher wahrscheinlich, dass Ganciclovir in die Muttermilch übertritt und möglicherweise bei gestillten Säuglingen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auslöst. Daher muss entschieden werden, ob vor Beginn der Behandlung mit Valganciclovir Sandoz abgestillt wird oder Valganciclovir Sandoz während der Stillzeit nicht angewendet werden darf (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei Anwendung von Valganciclovir Sandoz und/oder Ganciclovir wurden Krampfanfälle, Sedierung, Schwindel, Ataxie und/oder Verwirrtheit angegeben. Solche Wirkungen beeinträchtigen Aufgaben, die Aufmerksamkeit erfordern, darunter auch die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und das Bedienen von Maschinen.
• +Bei Anwendung von Valganciclovir Sandoz und/oder Ganciclovir wurden Krampfanfälle, Sedierung, Schwindel und Verwirrtheit angegeben. Solche Wirkungen beeinträchtigen Aufgaben, die Aufmerksamkeit erfordern, darunter auch die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und das Bedienen von Maschinen.
• -Erfahrungen mit Valganciclovir
• -Behandlung der CMV-Retinitis bei Aids-Patienten
• -Die Sicherheitsprofile von Valganciclovir und intravenösem Ganciclovir waren während 28 Tagen einer randomisierten Studienphase (21 Tage Induktionsdosis und 7 Tage Erhaltungsdosis) bei 79 Patienten pro Gruppe vergleichbar. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Diarrhöe, Neutropenie und Fieber. In der mit oralem Valganciclovir behandelten Gruppe gaben mehr Patienten Diarrhö, orale Candidiasis, Kopfschmerzen und Müdigkeit an, in der Gruppe mit intravenösem Ganciclovir mehr Patienten Übelkeit und unerwünschte Wirkungen an der Injektionsstelle (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Prozentsatz der Patienten mit ausgewählten unerwünschten Wirkungen während der randomisierten Studienphase (erste 28 Behandlungstage)
• -Unerwünschte Wirkung Valganciclovir-Gruppe Intravenöse Ganciclovir-Gruppe
• -Unerwünschte Wirkungen nach einzelnen Organsystemen n= 79 % n= 79 %
• -Gastrointestinale Störungen
• -Diarrhöe 16 10
• -Übelkeit 8 14
• -Infektionen und Infestationen
• -Orale Candidiasis 11 6
• -Störungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen 9 5
• -Allgemeine Störungen
• -Müdigkeit 8 4
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Phlebitis und Thrombophlebitis - 6
• -
• -Tabelle 2 zeigt die unerwünschten Wirkungen ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit einer Häufigkeit von ≥5% beobachtet entweder von Studien zur Anwendung von Valganciclovir bei Patienten mit CMV Retinitis oder bei Empfängern von soliden Organtransplantaten.
• -Die Informationen in Tabelle 2, die die Patienten mit CMV Retinitis betreffen, basieren auf zwei klinischen Studien (n= 370), in denen Patienten mit CMV-Retinitis Valganciclovir in einer Dosierung von zweimal täglich 900 mg als Induktionstherapie während höchstens 3 Wochen oder einmal täglich 900 mg als Erhaltungstherapie erhielten. Ungefähr 65% dieser Patienten erhielten als Erhaltungstherapie Valganciclovir länger als 9 Monate (die Höchstdauer betrug 30 Monate).
• -Die am häufigsten (>1%) während der Initial- und Erhaltungstherapie mit Valganciclovir bei AIDS-Patienten mit CMV-Retinitis gemeldeten unerwünschten Wirkungen, die als schwerwiegend oder lebensbedrohlich eingeschätzt wurden, waren Neutropenie (12,5%), Anämie (7,5%), Thrombozytopenie (2%), Panzytopenie (1,5%), Leukopenie (1,5%) und Störungen der Leberfunktion (1%).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (% Patienten) – ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung – die bei den Patienten aus diesen beiden klinischen Studien (n= 370) unter der Behandlung mit Valganciclovir angegeben wurden, waren Diarrhöe (38%), Fieber (26%), Übelkeit (25%), Neutropenie (24%) und Anämie (22%). Die häufigsten (≥2%) schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen – ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung – waren Diarrhöe (4,3%), Fieber (4,6%), Neutropenie (11,6%), Anämie (7,8%), Thrombozytopenie (2,2%), Pneumonie (2,7%), Pneumocystis carinii Pneumonie (3,0%) und Netzhautablösung (3,2%). Die gesamthafte prozentuale Inzidenz der lebensbedrohlichen unerwünschten Wirkungen – ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung – war gering, mit einzig der Anämie (2,1%), die eine Häufigkeit von ≥2% aufwies. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen (% Patienten) – ohne Berücksichtigung des Schweregrads –, die vom Prüfarzt als durch die Behandlung mit Valganciclovir bedingt (nicht wahrscheinlich, möglich oder wahrscheinlich) angesehen wurden, waren Neutropenie (21%), Anämie (14%), Diarrhöe (13%) und Übelkeit (9%).
• -Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Transplantationspatienten
• -In Tabelle 2 sind auch die unerwünschten Wirkungen (bis zu 28 Tage nach der Behandlung mit dem Prüfarzneimittel) - ohne Rücksicht auf den Schweregrad oder den ursächlichen Zusammenhang mit dem Arzneimittel aufgeführt, die in einer klinischen Studie mit einer Inzidenz von ≥5% auftraten. In dieser Studie wurden Empfänger von soliden Organtransplantaten entweder mit Valganciclovir (n= 244) oder oralem Ganciclovir (n= 126) behandelt, wobei die Behandlung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begann und bis zum 100. Tag nach der Transplantation fortgeführt wurde. Am häufigsten wurden bei Patienten, die im Rahmen dieser klinischen Studie Valganciclovir einnahmen, die folgenden unerwünschten Wirkungen (% der Patienten) gemeldet: Diarrhöe (30%), Tremor (28%), Transplantatabstossung (24%), Übelkeit (23%), Kopfschmerzen (22%), Beinödeme (21%), Obstipation (20%), Rückenschmerzen (20%), Schlafstörungen (20%), Hypertonie (18%) und Erbrechen (16%). Diese unerwünschten Wirkungen traten unter oralem Ganciclovir etwa gleich häufig auf. Diese unerwünschten Wirkungen waren mehrheitlich leichter oder mässiger Intensität.
• -Unerwünschte Wirkungen, die in den klinischen Studien (Behandlung über 100 Tage) bei CMV-Retinitis nicht auftraten und in der klinischen Studie bei Transplantation solider Organe mit einer Häufigkeit von ≥2% beobachtet wurden, waren: Hypertonie (18%), Erhöhung des Serumkreatinins (10%), Stoffwechselstörungen wie Hyperkaliämie (14%) sowie Leberfunktionsstörungen (9%). Diese unerwünschten Wirkungen traten unter oralem Ganciclovir etwa gleich häufig auf und wurden als Manifestation des zugrunde liegenden Krankheitsprozesses betrachtet.
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei Empfängern solider Organtransplantate (% der Patienten), die bis zum 100. Tag nach der Transplantation behandelt wurden (ohne Berücksichtigung von Schweregrad) und bei denen der Prüfer einen (entfernten, möglichen oder wahrscheinlichen) kausalen Zusammenhang zu Valganciclovir annahm, waren: Leukopenie (9%), Diarrhöe (7%), Übelkeit (6%) und Neutropenie (5%); bei Nierentransplantatempfängern, die bis zum 200. Tag nach der Transplantation behandelt wurden, waren dies: Leukopenie (29%), Neutropenie (14%), Anämie (6%) und Diarrhöe (5%).
• -Zudem ist Valganciclovir mit einem höheren Neutropenie- und Leukopenie-Risiko verbunden als orales Ganciclovir.
• -Tabelle 2: Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten mit einer CMV-Retinitis oder nach Organtransplantation innerhalb von klinischen Studien mit Valganciclovir auftraten.
• - Patienten mit CMV-Retinitis Patienten nach solider Organtransplantation Dosisgabe bis zum 100. Tag nach der Transplantation
• - Valganciclovir Valganciclovir Orales Ganciclovir
• -Unerwünschte Wirkungen nach einzelnen Organsystemen n= 370 % n= 244 % n= 126 %
• -Infektionen und Infestationen
• -Orale Candidiasis 20 3 3
• -Pharyngitis/Nasopharyngitis 12 4 8
• -Sinusitis 10 3 -
• -Infektion im oberen Respirationstrakt 9 7 7
• -Influenza 9 - -
• -Pneumonie 7 4 2
• -Bronchitis 6 - 1
• -Pneumocystis-carinii-Pneumonie 6 - -
• -Harnwegsinfektion 5 11 9
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Neutropenie 24 8 3
• -Anämie 22 12 15
• -Thrombozytopenie 5 5 5
• -Leukopenie 4 14 7
• -Störungen des Immunsystems
• -Transplantatabstossung - 24 30
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gewichtsabnahme 9 3 3
• -Blutkreatinin erhöht 1 10 14
• -Verminderter Appetit 8 4 5
• -Dehydratation 6 5 6
• -Anorexie 5 3 -
• -Kachexie 5 - -
• -Hyperkaliämie <1 14 14
• -Hypokaliämie 2 8 8
• -Hypomagnesiämie <1 8 8
• -Hyperglykämie 1 6 7
• -Hypophosphatämie <1 9 6
• -Hypokalzämie <1 4 6
• -Psychiatrische Störungen
• -Depression 9 7 6
• -Störungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen 18 22 27
• -Schlafstörungen 14 20 16
• -Schwindel (excl. Vertigo) 9 10 6
• -Periphere Neuropathie 7 1 1
• -Parästhesie 6 5 5
• -Tremor 2 28 25
• -Augenleiden
• -Netzhautablösung 13 - -
• -Verschwommensehen 6 1 4
• -Makuläre Ödeme 4 - -
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Hypertonie 3 18 15
• -Hypotonie 1 3 8
• -Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• -Husten 16 6 8
• -Dyspnöe 9 11 10
• -Husten mit Auswurf 5 2 2
• -Rhinorrhöe 2 4 6
• -Pleuraerguss <1 7 8
• -Gastrointestinale Störungen
• -Diarrhöe 38 30 29
• -Übelkeit 25 23 23
• -Erbrechen 20 16 14
• -Bauchschmerzen 13 14 14
• -Obstipation 6 20 20
• -Oberbauchschmerzen 6 9 6
• -Dyspepsie 4 12 10
• -Bauchauftreibung 2 6 6
• -Ascites - 9 6
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Leberfunktionsstörungen 3 9 11
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Dermatitis (alle Arten) 18 4 5
• -Nachtschweiss 7 3 4
• -Pruritus 6 7 4
• -Akne <1 4 6
• -Hautausschlag (alle Arten) 9 <1 -
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• -Rückenschmerzen 8 20 15
• -Arthralgie 6 7 7
• -Muskelkrämpfe 2 6 11
• -Gliederschmerzen 3 5 7
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Beeinträchtigung der Nierenfunktion 1 7 12
• -Dysurie 2 7 6
• -Allgemeine Störungen
• -Fieber 26 13 14
• -Müdigkeit 20 13 15
• -Beinödeme 5 21 16
• -Schmerzen 3 5 7
• -Ödeme 1 11 9
• -Periphere Ödeme 1 6 7
• -Schwäche 4 6 6
• -Chirurgische und medizinische Eingriffe
• -Postoperative Komplikationen 1 12 8
• -Postoperative Schmerzen 2 13 7
• -Postoperative Wundinfektionen 1 11 6
• -Verletzung, Vergiftung und Komplikation bei Eingriffen
• -Erhöhte Wunddrainage - 5 9
• -Wunddehiszenz <1 5 6
• -
• -Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die vom Hersteller als durch die Behandlung mit Valganciclovir bedingt angesehen wurden, in diesen vier klinischen Studien (n= 934) mit einer Häufigkeit von weniger als 5% angegeben wurden und in den beiden Tabellen oben nicht angegeben sind, sind im Folgenden aufgeführt:
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Häufig: Panzytopenie, febrile Neutropenie.
• -Gelegentlich: Knochenmarkdepression.
• -Selten: aplastische Anämie.
• -Unbekannt: potenziell lebensbedrohliche Blutung im Zusammenhang mit Thrombozytopenie.
• -Störungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit gegenüber Valganciclovir.
• -Störungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Krampfanfälle.
• -Psychiatrische Störungen
• -Gelegentlich: Erregungszustand, Halluzinationen, Verwirrtheit.
• -Unbekannt: Psychose.
• -Untersuchungen
• -Häufig: verminderte Kreatininclearance.
• -Die dokumentierten Laborwertveränderungen bei erwachsenen Patienten mit CMV Retinitis und bei erwachsenen Empfängern eines soliden Organtransplantats, die bis zum 100. Tag nach Transplantation Valganciclovir erhielten, sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• +Daher sind in der Auflistung der unerwünschten Reaktionen unerwünschte Arzneimittelreaktionen aufgeführt, die bei Anwendung von intravenösem oder oralem Ganciclovir (nicht mehr erhältlich) oder von Valganciclovir gemeldet worden sind.
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir/Ganciclovir sind die schwersten und häufigsten unerwünschten Arzneimittelreaktionen hämatologische Reaktionen wie Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie.
• +Die in der Auflistung der unerwünschten Reaktionen angegebenen Häufigkeiten stammen aus einem kombinierten Kollektiv von Patienten (n = 1704), die im Rahmen
• +von klinischen Studien eine Erhaltungstherapie mit Ganciclovir (Studien GAN 1697, GAN 1653, 2304, GAN 1774, GAN 2226, AVI 034, GAN 041) oder Valganciclovir (Studien WV1537, WV15705) erhalten haben. Ausnahmen sind anaphylaktische Reaktion, Agranulozytose und Granulozytopenie, deren Häufigkeiten aus Post-Marketing-Erfahrungen stammen.
• +Die Häufigkeiten sind prozentual und als CIOMS-Häufigkeitskategorien nach der folgenden Definition angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10000).
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von Ganciclovir/Valganciclovir bei HIV-Patienten und bei Transplantatempfängern stimmt überein, ausser dass Netzhautablösung nur bei Patienten mit CMV-Retinitis beschrieben worden ist. Es gibt allerdings gewisse Unterschiede hinsichtlich der Häufigkeit bestimmter Reaktionen. Valganciclovir ist mit einem höheren Diarrhö-Risiko verbunden als intravenöses Ganciclovir. Pyrexie, Candida-Infektionen, Depression, schwere Neutropenie (ANC <500/µl) und Hautreaktionen werden bei Patienten mit HIV häufiger berichtet, während Funktionsstörungen der Nieren und Leber häufiger bei Organtransplantatempfängern berichtet werden.
• +Pädiatrische Patienten
• +Valganciclovir wird nicht empfohlen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten.
• +Den gesammelten Erfahrungen aus pädiatrischen Studien zufolge scheint Valganciclovir bei Kindern und Jugendlichen ein ähnliches Sicherheitsprofil zu haben wie bei Erwachsenen. Aufgrund eines höheren Risikos für hämatologische Zytopenien bei Neugeborenen und Kleinkindern ist bei diesen Altersgruppen eine sorgfältige Überwachung der Blutzellzahlen erforderlich. Ausserdem wird empfohlen, pädiatrische Patienten auf Abweichungen der Leber- und Nierenfunktion sowie auf gastrointestinalen Flüssigkeitsverlust zu überwachen.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• +Sehr häufig: Candida-Infektionen, einschliesslich oraler Candidiasis (22%), Infektion der oberen und unteren Atemwege (16%).
• +Häufig: Sepsis (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16%), Influenza, Infektion der Harnwege (in einzelnen klinischen Studien bis zu 11%), Zellulitis.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• +Sehr häufig: Neutropenie (26%), Anämie (20%).
• +Häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 38%), Panzytopenie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 31%).
• +Gelegentlich: Knochenmarkinsuffizienz.
• +Selten: Aplastische Anämie, Agranulozytose*, Granulozytopenie*.
• +Unbekannt: potentiell lebensbedrohliche Blutungen im Zusammenhang mit Thrombozytopenie.
• +Erkrankungen des Immunsystems:
• +Häufig: Überempfindlichkeit.
• +Selten: Anaphylaktische Reaktion*.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• +Sehr häufig: Appetitmangel (12%).
• +Häufig: Gewichtsabnahme.
• +Psychiatrische Erkrankungen:
• +Häufig: Depression, Verwirrtheit, Angststörung, Libidoverlust.
• +Gelegentlich: Agitiertheit, Psychose, anomales Denken, Halluzinationen, abnormale Träume.
• +Unbekannt: emotionale Labilität.
• +Erkrankungen des Nervensystems:
• +Sehr häufig: Kopfschmerz (17%).
• +Häufig: Insomnie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 18%), periphere Neuropathie, Schwindel, Parästhesie, Hypoästhesie, Krämpfe, Dysgeusie (Störung des Geschmackssinns).
• +Gelegentlich: Tremor (in einzelnen klinischen Studien bis zu 27%), Somnolenz, Myoklonus, Mundtrockenheit, Schwitzen, Stupor, Demenz, Ataxie.
• +Unbekannt: Hyperkinesie, Koma.
• +Augenerkrankungen:
• +Häufig: Netzhautablösung** (in einzelnen klinischen Studien bis zu 14%), Sehstörung (in einzelnen klinischen Studien bis zu 18%), Mouches volantes (in einzelnen klinischen Studien bis zu 12%), Augenschmerzen, Konjunktivitis, Makulaödem.
• +Gelegentlich: Retinitis.
• +Unbekannt: Glaukom, Amblyopie.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
• +Häufig: Ohrenschmerzen.
• +Gelegentlich: Taubheit, Tinnitus.
• +Herzerkrankungen:
• +Gelegentlich: Arrhythmien, Tachykardien.
• +Selten: pektanginöse Schmerzen.
• +Gefässerkrankungen:
• +Häufig: Hypotonie, ThrombophlebitisGelegentlich: tiefe Venenthrombosen.
• +Unbekannt: Vasodilatation.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• +Sehr häufig: Husten (18%), Dyspnoe (12%).
• +Selten: Asthma (ähnliche Beschwerden).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Sehr häufig: Diarrhö (34%), Übelkeit (26%), Erbrechen (15%), Abdominalschmerzen (11%).
• +Häufig: Obstipation (in einzelnen klinischen Studien bis zu 21%), Dyspepsie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13%), Flatulenz (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13%), Oberbauchschmerzen, Mundulzeration, Dysphagie, abdominal Aufblähungen, Pankreatitis.
• +Gelegentlich: Stuhlinkontinenz.
• +Selten: Rachenschmerzen.
• +Leber- und Gallenerkrankungen:
• +Häufig: Erhöhung der Konzentration der alkalischen Phosphatase im Blut, Leberfunktionsstörung (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13%), Erhöhung der Aspartataminotransferase, Erhöhung der Alaninaminotransferase.
• +Gelegentlich: Hepatitis.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• +Sehr häufig: Dermatitis (12%).
• +Häufig: Nachtschweiss, Pruritus, Ausschlag, Alopezie.
• +Gelegentlich: trockene Haut, Urtikaria.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• +Häufig: Rückenschmerzen (in einzelnen klinischen Studien bis zu 18%), Myalgie, Arthralgie, Muskelspasmen.
• +Unbekannt: Myasthenie.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• +Häufig: Beeinträchtige Nierenfunktion, verringerte renale Kreatinin-Clearance, erhöhter Blutkreatininspiegel (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16%).
• +Gelegentlich: Niereninsuffizienz, Hämaturie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16%), erhöhter Harnstoff, Hyponatriämie.
• +Pollakisurie, Änderungen der Miktionsfrequenz.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
• +Gelegentlich: Unfruchtbarkeit beim Mann, Impotenz.
• +Unbekannt: Brustschmerzen.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• +Sehr häufig: Pyrexie (34%), Müdigkeit (19%).
• +Häufig: Schmerzen (in einzelnen klinischen Studien bis zu 11%), Schüttelfrost, Krankheitsgefühl, Asthenie.
• +Gelegentlich: Schmerzen im Brustkorb.
• +** Netzhautablösung wurde nur bei AIDS-Patienten beschrieben, die wegen CMV-Retinitis behandelt wurden.
• +* Die Häufigkeiten dieser unerwünschten Reaktionen entsprechen den Post-Marketing-Erfahrungen.
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen
• +Neutropenie
• +Das Neutropenierisiko ist auf der Basis der Neutrophilenzahl vor der Behandlung nicht prognostizierbar. Neutropenie tritt in der Regel in der ersten oder zweiten Woche der Einleitungstherapie auf. Nach Absetzen des Medikaments oder nach einer Dosisreduktion normalisiert sich die Zellzahl meist innerhalb von 2 bis 5 Tagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Thrombozytopenie
• +Bei Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl zum Behandlungsbeginn (<100'000/ µl) besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Thrombozytopenie. Das Thrombozytopenierisiko ist bei Patienten mit iatrogener Immunsuppression aufgrund einer Behandlung mit Immunsuppressiva höher als bei HIV-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwere Thrombozytopenie kann mit potenziell lebensbedrohlicher Blutung einhergehen.
• +Einfluss der Behandlungsdauer oder der Indikation auf unerwünschte Reaktionen
• +Schwere Neutropenie (ANC <500/μl) tritt bei Patienten mit CMV-Retinitis (16%) unter Behandlung mit Valganciclovir häufiger auf als bei Patienten, die ein solides Organtransplantat erhalten haben und mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir behandelt werden. Bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir bis Tag 100 nach der Transplantation betrug die Inzidenz schwerer Neutropenie 5% bzw. 3%, während sie bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir bis Tag 200 nach der Transplantation 10% betrug.
• +Bei Patienten, die ein solides Organtransplantat erhalten hatten und bis Tag 100 oder Tag 200 nach der Transplantation mit Valganciclovir oder mit oralem Ganciclovir behandelt wurden, erhöhte sich der Serumkreatininspiegel stärker als bei Patienten mit CMV-Retinitis. Allerdings tritt bei Empfängern eines soliden Organtransplantats unabhängig von der Behandlung häufiger eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion auf.
• +Bei Hochrisikopatienten, die ein Nierentransplantat erhalten hatten, änderte sich das Gesamtsicherheitsprofil von Valganciclovir bei Verlängerung der Prophylaxe um bis zu 200 Tage nicht. In dem 200 Tage lang behandelten Arm wurde eine etwas höhere Leukopenie-Inzidenz verzeichnet, während die Inzidenzen von Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie in beiden Armen vergleichbar waren.
• +Laborwertveränderungen
• +Die dokumentierten Laborwertveränderungen bei erwachsenen Patienten mit CMV Retinitis und bei erwachsenen Empfängern eines soliden Organtransplantats, die bis zum 100. Tag nach Transplantation Valganciclovir erhielten, sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• -Tabelle 3: Laborwertveränderungen
• +Tabelle 2: Laborwertveränderungen
• - Valganciclovir n= 370 % Valganciclovir n= 244 % Orales Ganciclovir n= 126 %
• + Valganciclovir n = 370 % Valganciclovir n = 244 % Orales Ganciclovir n =126 %
• -Eine schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl/ANC unter 500 Zellen/µl) wird bei Patienten mit einer CMV-Retinitis (16%), die eine Therapie mit Valganciclovir erhalten, häufiger beobachtet als bei Empfängern solider Organtransplantate, die mit Valganciclovir (5%) oder oralem Ganciclovir (3%) bis zum 100. Tag nach der Transplantation oder mit Valganciclovir (6%) bis zum 200. Tag nach der Transplantation behandelt werden. Bei Empfängern solider Organtransplantate, die bis zum 100. Tag oder 200. Tag nach der Transplantation behandelt wurden, wurde sowohl unter Valganciclovir als auch unter oralem Ganciclovir ein stärkerer Anstieg des Serumkreatinins beobachtet als bei Patienten mit einer CMV-Retinitis. Nierenfunktionsstörungen treten bei Empfängern solider Organtransplantate häufig auf.
• -Die Verlängerung der Prophylaxe auf 200 Tage hatte bei Hochrisiko-Nierentransplantatempfängern keine Veränderung der Art und der Gesamthäufigkeit der unerwünschten Wirkungen zur Folge. Bei bestimmten unerwünschten Wirkungen (z.B. Leukopenie, Diarrhö) war die Anzahl der Meldungen bei 200-tägiger Behandlung höher. Nach Adjustierung entsprechend der längeren Behandlungsdauer war ihre tatsächliche Häufigkeit jedoch niedriger als bei 100-tägiger Behandlung. Die Inzidenz der Leukopenie war im 200-Tage-Studienarm erhöht (26% im 100-Tage-Studienarm verglichen mit 38% im 200-Tage-Studienarm), während die Inzidenz der Neutropenie (15% in beiden Studienarmen), Anämie (18% im 100-Tage-Studienarm verglichen mit 15% im 200-Tage-Studienarm) und Thrombozytopenie (4% im 100-Tage-Studienarm verglichen mit 6% im 200-Tage-Studienarm) in beiden Studienarmen vergleichbar war.
• -Erfahrungen mit Ganciclovir
• -Valganciclovir Sandoz wird schnell zu Ganciclovir umgewandelt. Die mit Ganciclovir angegebenen unerwünschten Wirkungen, die oben nicht erwähnt sind, sind im Folgenden aufgeführt:
• -Infektionen und Infestationen
• -Häufig: Virusinfektionen*, Sepsis.
• -Gelegentlich: Bakterien- und Pilzinfektionen, Herpes simplex, Cellulitis.
• -Blut- und Lymphsystem
• -Häufig: Eosinophilie, Lymphadenopathie.
• -Gelegentlich: Leukozytose, Splenomegalie.
• -Unbekannt: Eisenmangelanämie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Diabetes mellitus, Hypoproteinämie.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Angst*, verminderte Libido*.
• -Gelegentlich: pathologische Träume, Denkstörungen, Euphorie, Manie, Nervosität, Verwirrtheit.
• -Unbekannt: emotionale Störung, psychotische Störungen, hyperkinetisches Syndrom.
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig: Geschmacksstörungen*.
• -Gelegentlich: Ataxie, Koma, Myoklonien, Amnesie, Somnolenz, Migräne.
• -Unbekannt: myasthenisches Syndrom.
• -Augenleiden
• -Häufig: Konjunktivitis, Augenschmerzen, Sehstörung*.
• -Gelegentlich: Erblindung, Blutung am Auge, Retinitis, Glaskörperstörung.
• -Unbekannt: Amblyopie, Glaukom.
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• -Häufig: Ohrenschmerzen.
• -Gelegentlich: Schwerhörigkeit, Tinnitus.
• -Funktionsstörungen des Herzens
• -Gelegentlich: Herzrhythmusstörungen (einschliesslich ventrikuläre Arrhythmie), Tachykardie.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Häufig: Phlebitis, Blutung.
• -Gelegentlich: tiefe Venenthrombose.
• -Unbekannt: Vasodilatation.
• -Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• -Häufig: Nebenhöhlenverstopfung.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Flatulenz, gastrointestinale Blutung.
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit, Dysphagie, Aufstossen, Ösophagitis, Stuhlinkontinenz, Gastritis, gastrointestinale Beschwerden, Mundschleimhautulzera, Pankreatitis, Zungenbeschwerden.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Gelegentlich: Cholangitis, Hepatitis, Gelbsucht.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Alopezie*, trockene Haut.
• -Gelegentlich: Photosensibilitätsreaktion, makulopapulöses Exanthem, verstärktes Schwitzen, Urticaria.
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• -Häufig: Myalgie*.
• -Gelegentlich: Knochenschmerzen.
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Gelegentlich: Hämaturie, Niereninsuffizienz, Polyurie, Nierenversagen.
• -Störungen des Reproduktionssystems und der Brust
• -Gelegentlich: Impotenz.
• -Unbekannt: Brustschmerzen.
• -Allgemeine Störungen
• -Gelegentlich: Asthenie, Unwohlsein, Schleimhautbeschwerden, Steifheit, Schwäche.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Erhöhung der Serumlaktatdehydrogenase, Erhöhung der alkalischen Serumphosphatase.
• -Gelegentlich: Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase, Erhöhung der Alanin-Aminotransferase, Erhöhung des Blutharnstoffs, Erhöhung der Serumkreatinphosphokinase, Hypoglykämie.
• -* Grenzfall zwischen häufig und gelegentlich.
• -Erfahrungen mit Ganciclovir und/oder Valganciclovir
• -Unerwünschte Wirkungen von intravenösem und oralem Ganciclovir aus Spontanmeldungen in der Post-Marketing-Phase, die in keinem der obigen Abschnitte erwähnt sind und für die ein kausaler Zusammenhang nicht ausgeschlossen werden kann, sind im Folgenden aufgeführt. Da Valganciclovir Sandoz schnell und extensiv zu Ganciclovir umgewandelt wird, könnten solche unerwünschte Wirkungen auch mit Valganciclovir Sandoz auftreten:
• -·Anaphylaxie,
• -·Fertilitätsstörungen bei Männern,
• -·in Einzelfällen wurde über eine Verminderung der Prothrombinspiegel berichtet.
• -Die in der Post-Marketing-Phase angegebenen unerwünschten Wirkungen entsprechen denen, die in den klinischen Studien mit Valganciclovir und Ganciclovir beobachtet wurden.
• +Siehe unerwünschte Wirkungen weiter oben. Die in der Post-Marketing-Phase angegebenen unerwünschten Wirkungen entsprechen denen, die in den klinischen Studien mit Valganciclovir und Ganciclovir/Valganciclovir beobachtet wurden.
• -Überdosierungserfahrungen mit Valganciclovir
• -Bei einem Erwachsenen entwickelte sich nach mehreren Tagen unter einer Dosierung, die mindestens um das 10fache höher lag als die entsprechend dem Grad der Niereninsuffizienz des Patienten (verminderte Kreatininclearance) empfohlene Dosierung, eine letale Knochenmarkdepression (medulläre Aplasie).
• +Erfahrung mit Überdosierung mit Valganciclovir und intravenösem Ganciclovir
• -Bei Patienten, die eine Überdosis Valganciclovir erhalten, kann eine Hämodialyse und Hydratation wirksam sein, um die Blutplasmaspiegel zu senken (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen – Dialysepatienten»).
• -Überdosierungserfahrungen mit intravenösem Ganciclovir
• -Berichte über Überdosierungen mit intravenösem Ganciclovir liegen aus klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen vor. In einigen dieser Fälle wurden keine unerwünschten Wirkungen angegeben. Bei den meisten Patienten traten eine oder mehrere der folgenden unerwünschten Wirkungen auf:
• -Hämatotoxizität: Panzytopenie, Knochenmarkdepression, medulläre Aplasie, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie.
• +Berichte über Überdosierungen mit intravenösem Ganciclovir, mitunter mit tödlichem Ausgang, liegen aus klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen vor. In einigen dieser Fälle wurden keine unerwünschten Wirkungen angegeben. Bei den meisten Patienten traten eine oder mehrere der folgenden unerwünschten Wirkungen auf:
• +Hämatotoxizität: Myelosuppression, einschliesslich Panzytopenie, Knochenmarkinsuffizienz, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie.
• -Nierentoxizität: Verschlechterung einer Hämaturie bei einem Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, erhöhtes Kreatinin.
• +Nierentoxizität: Verschlechterung einer Hämaturie bei einem Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung, akute Nierenschädigung, erhöhtes Kreatinin.
• +Bei Patienten, die eine Überdosis Valganciclovir erhalten, kann eine Hämodialyse und Hydratation wirksam sein, um die Blutplasmaspiegel zu senken (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen - Dialysepatienten»).
• +
• -kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat in die DNA durch die virale DNA-Polymerase, und
• -Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNA, was zum Abbruch der viralen DNA-Kette führt oder nur eine sehr geringfügige weitere Verlängerung dieser DNA-Kette zulässt.
• +·kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat in die DNA durch die virale DNA-Polymerase und
• +·Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNA, was zum Abbruch der viralen DNA-Kette führt oder nur eine sehr geringfügige weitere Verlängerung dieser DNA-Kette zulässt.
• -Klinische Studien mit Valganciclovir wurden bei Patienten mit Aids und CMV-Retinitis durchgeführt. Valganciclovir hat sich zur Induktionstherapie bei CMV-Retinitis als vergleichbar wirksam wie intravenöses Ganciclovir erwiesen. In einer offenen randomisierten und kontrollierten Studie wurden 160 Patienten mit Aids und neu diagnostizierter CMV-Retinitis nach einem Randomisierungsschema entweder einer Therapie mit Valganciclovir Filmtabletten (zweimal täglich 900 mg während 21 Tagen, anschliessend einmal täglich 900 mg während 7 Tagen) oder mit intravenös verabreichter Lösung von Ganciclovir (zweimal täglich 5 mg/kg während 21 Tagen, gefolgt von einmal täglich 5 mg/kg während 7 Tagen) zugeführt. Die medianen Werte betrugen für das Alter 39 Jahre, für den Ausgangswert der HIV-1-RNA 4,9 log10 und für die CD4-Zellzahl 23 Zellen/mm³. Die Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis mittels anonymer Überprüfung von Netzhautaufnahmen, die bei der Erhebung der Ausgangswerte sowie in der vierten Woche angefertigt worden waren, stellte das primäre Beurteilungskriterium für die dreiwöchige Induktionstherapie dar. In Tabelle 4 sind die Resultate nach vier Wochen aufgeführt.
• -Tabelle 4: Anonyme Überprüfung der Netzhautaufnahmen in der vierten Woche von Studie WV15376
• - Cymevene® i.v. Valganciclovir
• -Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis in der vierten Woche n= 80 n= 80
• +Klinische Studien mit Valganciclovir wurden bei Patienten mit Aids und CMV-Retinitis durchgeführt. Valganciclovir hat sich zur Induktionstherapie bei CMV-Retinitis als vergleichbar wirksam wie intravenöses Ganciclovir erwiesen. In einer offenen randomisierten und kontrollierten Studie wurden 160 Patienten mit Aids und neu diagnostizierter CMV-Retinitis nach einem Randomisierungsschema entweder einer Therapie mit Valganciclovir Filmtabletten (zweimal täglich 900 mg während 21 Tagen, anschliessend einmal täglich 900 mg während 7 Tagen) oder mit intravenös verabreichter Lösung von Ganciclovir (zweimal täglich 5 mg/kg während 21 Tagen, gefolgt von einmal täglich 5 mg/kg während 7 Tagen) zugeführt. Die medianen Werte betrugen für das Alter 39 Jahre, für den Ausgangswert der HIV-1-RNA 4,9 log10 und für die CD4-Zellzahl 23 Zellen/mm³. Die Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis mittels anonymer Überprüfung von Netzhautaufnahmen, die bei der Erhebung der Ausgangswerte sowie in der vierten Woche angefertigt worden waren, stellte das primäre Beurteilungskriterium für die dreiwöchige Induktionstherapie dar. In Tabelle 3 sind die Resultate nach vier Wochen aufgeführt.
• +Tabelle 3: Anonyme Überprüfung der Netzhautaufnahmen in der vierten Woche von Studie WV15376
• + Cymevene® i.v. Valganciclovir
• +Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis in der vierten Woche n = 80 n = 80
• - Orales Ganciclovir (n= 125) % Valganciclovir (n= 239) % Total (n= 364) %
• + Orales Ganciclovir (n = 125) % Valganciclovir (n = 239) % Total (n = 364) %
• -Der Anteil der Patienten, die während der ersten 12 Monate nach der Transplantation eine CMV-Erkrankung entwickelten, ist in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 5: Anteil der Nierentransplantatempfänger mit CMV-Erkrankung¹, ITT-Population nach 12 Monaten
• - Valganciclovir 900 mg einmal täglich 100 Tage Valganciclovir 900 mg einmal täglich 200 Tage p-Wert nach Cochran-Mantel-Haenszel
• +Der Anteil der Patienten, die während der ersten 12 Monate nach der Transplantation eine CMV-Erkrankung entwickelten, ist in Tabelle 4 dargestellt.
• +Tabelle 4: Anteil der Nierentransplantatempfänger mit CMV-Erkrankung¹, ITT-Population nach 12 Monaten
• + Valganciclovir 900 mg einmal täglich 100 Tage Valganciclovir 900 mg einmal täglich 200 Tage p-Wert nach Cochran-Mantel-Haenszel
• -Nach chronischer Verabreichung von Valganciclovir können gegen Ganciclovir resistente Viren auftreten, indem es zu einer Selektion von Mutationen im viralen Kinase-Gen (UL97), das für die Monophosphorylierung von Ganciclovir verantwortlich ist, oder des viralen Polymerase-Gens (UL54) kommt. Mutationen im UL97-Gen treten früher und häufiger auf als Mutationen im UL54-Gen. Viren, die Mutationen im UL97-Gen enthalten, sind nur gegen Ganciclovir allein resistent; die am häufigsten dokumentierten Substitutionen dabei sind: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S und C603W. Viren mit Mutationen im UL54-Gen können eine Kreuzresistenz gegen andere Virostatika, die an der viralen Polymerase ansetzen, aufweisen und umgekehrt. Aminosäuresubsitutionen im UL54-Genprodukt, die zur Kreuzresistenz gegen Ganciclovir und Cidofovir führen, sind generell innerhalb der Exonuklease-Domänen und in der Region V lokalisiert. Dagegen sind Aminosäuresubstitutionen, die eine Kreuzresistenz gegen Foscarnet verursachen, breiter verteilt; sie treten jedoch gehäuft innerhalb und zwischen den Regionen II (Codon 696-742) und III (Codon 805-845) auf.
• +Nach chronischer Verabreichung von Valganciclovir können gegen Ganciclovir resistente Viren auftreten, indem es zu einer Selektion von Mutationen im viralen Kinase-Gen (UL97), das für die Monophosphorylierung von Ganciclovir verantwortlich ist, oder des viralen Polymerase-Gens (UL54) kommt. Mutationen im UL97-Gen treten früher und häufiger auf als Mutationen im UL54-Gen. Viren, die Mutationen im UL97-Gen enthalten, sind nur gegen Ganciclovir allein resistent; die am häufigsten dokumentierten Substitutionen dabei sind: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S und C603W. Viren mit Mutationen im UL54-Gen können eine Kreuzresistenz gegen andere Virostatika, die an der viralen Polymerase ansetzen, aufweisen und umgekehrt. Aminosäuresubsitutionen im UL54-Genprodukt, die zur Kreuzresistenz gegen Ganciclovir und Cidofovir führen, sind generell innerhalb der Exonuklease-Domänen und in der Region V lokalisiert. Dagegen sind Aminosäuresubstitutionen, die eine Kreuzresistenz gegen Foscarnet verursachen, breiter verteilt; sie treten jedoch gehäuft innerhalb und zwischen den Regionen II (Codon 696−742) und III (Codon 805−845) auf.
• -Die Resistenz wurde in einer Studie untersucht, bei der die CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir von 100 auf 200 Tage nach Transplantation bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko für eine CMV-Erkrankung (D+/R-) verlängert wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»). Bei fünf Patienten der 100-Tage-Gruppe und vier Patienten der 200-Tage-Gruppe, die die Kriterien für die Resistenzanalyse erfüllten, wurden Aminosäuresubstitutionen detektiert, die bekanntermassen mit der Ganciclovir-Resistenz assoziiert sind. Bei sechs Patienten wurden die folgenden mit Resistenz assoziierten Aminosäuresubstitutionen innerhalb des Genprodukts pUL97 nachgewiesen: A440V, M460V und C592G (in der 100-Tage-Gruppe) sowie M460V und C603W (in der 200-Tage-Gruppe).Bei drei Patienten wurden zudem die folgenden Aminosäuresubstitutionen im Genprodukt pUL54 detektiert, die mit einer Resistenz assoziiert sind: E315D (in der 100-Tage Gruppe) sowie E315D und P522S (in der 200-Tage Gruppe). Insgesamt wurden bei den Patienten bekannte, mit Ganciclovir-Resistenz assoziierte Aminosäuresubstitutionen häufiger während der Prophylaxetherapie als nach Abschluss der Prophylaxetherapie festgestellt (während Therapie: 5/12 [42%] versus nach Therapie: 1/58 [2%]). Die Möglichkeit der viralen Resistenz sollte bei Patienten, die nur ein geringfügiges klinisches Ansprechen zeigen oder bei denen es während der Therapie zu persistierender Virusausscheidung kommt, in Betracht gezogen werden.
• +Die Resistenz wurde in einer Studie untersucht, bei der die CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir von 100 auf 200 Tage nach Transplantation bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko für eine CMV-Erkrankung (D+/R-) verlängert wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»). Bei fünf Patienten der 100-Tage-Gruppe und vier Patienten der 200-Tage-Gruppe, die die Kriterien für die Resistenzanalyse erfüllten, wurden Aminosäuresubstitutionen detektiert, die bekanntermassen mit der Ganciclovir-Resistenz assoziiert sind. Bei sechs Patienten wurden die folgenden mit Resistenz assoziierten Aminosäuresubstitutionen innerhalb des Genprodukts pUL97 nachgewiesen: A440V, M460V und C592G (in der 100-Tage-Gruppe) sowie M460V und C603W (in der 200-Tage-Gruppe). Bei drei Patienten wurden zudem die folgenden Aminosäuresubstitutionen im Genprodukt pUL54 detektiert, die mit einer Resistenz assoziiert sind: E315D (in der 100-Tage Gruppe) sowie E315D und P522S (in der 200-Tage Gruppe). Insgesamt wurden bei den Patienten bekannte, mit Ganciclovir-Resistenz assoziierte Aminosäuresubstitutionen häufiger während der Prophylaxetherapie als nach Abschluss der Prophylaxetherapie festgestellt (während Therapie: 5/12 [42%] versus nach Therapie: 1/58 [2%]). Die Möglichkeit der viralen Resistenz sollte bei Patienten, die nur ein geringfügiges klinisches Ansprechen zeigen oder bei denen es während der Therapie zu persistierender Virusausscheidung kommt, in Betracht gezogen werden.
• +Eine Dosisproportionalität im Hinblick auf die AUC von Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir im Dosisbereich von 450 mg bis 2625 mg wurde nur nach Nahrungsaufnahme nachgewiesen.
• +
• -Die systemische Exposition mit Ganciclovir nach oraler Gabe von 900 mg Valganciclovir beträgt 24,9 ± 4,5 µg·h/ml gegenüber 25,6 ± 5,1 µg·h/ml nach 5 mg/kg Ganciclovir. Die zugehörigen Werte für die Spitzenkonzentration betragen 5,15 ± 1,2 µg/ml bzw. 9,31 ± 2,1 µg/ml.
• -Eine Dosisproportionalität im Hinblick auf die AUC von Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir im Dosisbereich von 450 bis 2625 mg an HIV- und CMV-positive Patienten wurde nur nach Nahrungsaufnahme nachgewiesen. Wenn Valganciclovir in der Dosis von 875 mg (die empfohlenen Dosierung beträgt 900 mg) mit einem Standardfrühstück (Speck und Rührei) eingenommen wurde, stiegen gegenüber dem Nüchternzustand sowohl die mittlere AUC24 von Ganciclovir (um ungefähr 30%) als auch die mittleren Cmax -Werte von Ganciclovir (um ungefähr 14%) an. Deshalb wird empfohlen, Valganciclovir Sandoz zu den Mahlzeiten einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die systemische Exposition mit Ganciclovir nach oraler Gabe von 900 mg Valganciclovir beträgt 24,9 ± 4,5 µg⋅h/ml gegenüber 25,6 ± 5,1 µg⋅h/ml nach 5 mg/kg Ganciclovir. Die zugehörigen Werte für die Spitzenkonzentration betragen 5,15 ± 1,2 µg/ml bzw. 9,31 ± 2,1 µg/ml.
• +Wenn Valganciclovir in der Dosis von 875 mg (die empfohlenen Dosierung beträgt 900 mg) mit einem Standardfrühstück (Speck und Rührei) eingenommen wurde, stiegen gegenüber dem Nüchternzustand sowohl die mittlere AUC24 von Ganciclovir (um ungefähr 30%) als auch die mittleren Cmax -Werte von Ganciclovir (um ungefähr 14%) an. Deshalb wird empfohlen, Valganciclovir Sandoz zu den Mahlzeiten einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Parameter Ganciclovir (5 mg/kg, i.v.) n= 18 900 mg Valganciclovir, p.o. n= 25
• - Ganciclovir Valganciclovir
• -AUC(0-12) (µg.h/ml) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
• +Parameter Ganciclovir (5 mg/kg, i.v.) n = 18 900 mg Valganciclovir, p.o. n = 25
• +Ganciclovir Valganciclovir
• +AUC(0-12) (µg⋅h/ml) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
• -Parameter Ganciclovir (1000 mg 3× täglich) n= 82 900 mg Valganciclovir, 1× täglich n= 161
• - Ganciclovir
• -AUC(0-24) (µg.h/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2
• +Parameter Ganciclovir (1000 mg 3× täglich) n = 82 900 mg Valganciclovir, 1× täglich n = 161
• +Ganciclovir
• +AUC(0-24 ) (µg⋅h/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2
• -Wegen der schnellen Umwandlung von Valganciclovir zu Ganciclovir wurde die Proteinbindung von Valganciclovir nicht bestimmt. Die Plasmaproteinbindung von Ganciclovir betrug bei Konzentrationen von 0,5 und 51 µg/ml 1–2%. Das Verteilungsvolumen von Ganciclovir im Fliessgleichgewicht betrug nach intravenöser Verabreichung 0,680 ± 0,161 l/kg.
• +Wegen der schnellen Umwandlung von Valganciclovir zu Ganciclovir wurde die Proteinbindung von Valganciclovir nicht bestimmt. Das Verteilungsvolumen von Ganciclovir im Fliessgleichgewicht betrug nach intravenöser Verabreichung 0,680 ± 0,161 l/kg. Bei intravenösem Ganciclovir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht, wobei die Werte für das Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand im Bereich von 0,54−0,87 l/kg liegen. Ganciclovir gelangt in die Zerebrospinalflüssigkeit. Die Bindung an Plasmaproteine betrug bei Ganciclovir-Konzentrationen von 0,5 und 51 µg/ml 1−2%.
• -Valganciclovir wird schnell zur Ganciclovir hydrolysiert; es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen. Kein Metabolit von oral verabreichtem radioaktiv markiertem Ganciclovir (Einmaldosis von 1000 mg) machte mehr als 1–2% der in den Fäzes oder im Urin wiedergefundenen Radioaktivität aus.
• +Valganciclovir wird schnell zur Ganciclovir hydrolysiert; es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen. Ganciclovir selbst wird kaum metabolisiert. Kein Metabolit von oral verabreichtem radioaktiv markiertem Ganciclovir (Einmaldosis von 1000 mg) machte mehr als 1–2% der in den Fäzes oder im Urin wiedergefundenen Radioaktivität aus.
• -Nach Verabreichung von Valganciclovir Sandoz ist der Haupteliminationsweg von Valganciclovir die renale Ausscheidung in Form von Ganciclovir durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion. Im Allgemeinen macht die renale Clearance (2,23 ml/min/kg) rund 75% der systemischen Clearance von Ganciclovir aus (3,00 ml/min/kg).
• +Nach Verabreichung von oralem Valganciclovir wird die Substanz rasch zu Ganciclovir hydrolysiert. Ganciclovir wird durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion aus dem systemischen Blutkreislauf eliminiert. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurde i.v. verabreichtes Ganciclovir innerhalb von 24 Stunden zu mehr als 90% unverändert im Urin wiedergefunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gingen die Post-Peak-Plasmakonzentrationen von Valganciclovir mit einer Halbwertszeit im Bereich von 0,4 Std. bis 2,0 Std. zurück. Bei diesen Patienten gehen die Konzentrationen von Ganciclovir mit einer Halbwertszeit im Bereich von 3,5 bis 4,5 Stunden ähnlich zurück wie nach direkter i.v. Verabreichung von Ganciclovir.
• +Ältere Patienten
• +Es sind keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Valganciclovir oder Ganciclovir bei Erwachsenen über 65 Jahren durchgeführt worden. Da Valganciclovir jedoch ein Propharmakon von Ganciclovir ist, Ganciclovir überwiegend renal ausgeschieden wird und sich die renale Clearance im Alter verringert, wird es bei älteren Patienten voraussichtlich zu einer Verringerung der Gesamtkörperclearance von Ganciclovir und zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von Ganciclovir kommen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Bei Nierenschädigungen kam es zu einer Abnahme der Clearance von Ganciclovir aus Valganciclovir mit entsprechender Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.
• -Kreatininclearance (ml/min) Anzahl Probanden AUC(0-∞) (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) t½ (h)
• ->70 8 27,8 ± 7,0 5,56 ± 1,61 3,46 ± 0,66
• -51–70 6 50,5 ± 23,2 6,88 ± 2,54 4,85 ± 1,36
• -21–50 6 99,7 ± 54,8 7,08 ± 1,62 10,2 ± 4,4
• -11–20 6 252 ± 63 8,54 ± 1,20 21,8 ± 5,2
• +Die Pharmakokinetik von Ganciclovir nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 900 mg Valganciclovir wurde bei 24 ansonsten gesunden Personen mit Nierenbeeinträchtigung beurteilt.
• +Kreatinin-clearance (ml/min) Anzahl Probanden AUC(0-∞) (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) t½ (h)
• +>70 8 28,1 ± 5,8 5,8 ± 1,7 3,5 ± 0,76
• +51–70 6 50,5 ± 23 6,9 ± 2,5 4,9 ± 1,4
• +21–50 6 100 ± 54 7,1 ± 1,6 10,2 ± 4,4
• +11–20 6 252 ± 64 8,54 ± 1,2 21,8 ± 5,2
• +≤10 6 407 ± 83 10,5 ± 2,7 68,1 ± 35
• +Bei abnehmender Nierenfunktion kam es zu einer Abnahme der Clearance von Ganciclovir aus Valganciclovir mit entsprechender Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.
• +
• -Dialysepatienten
• -Bei dialysepflichtigen Patienten (ClCr <10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden, da eine für diese Patienten erforderliche Einzeldosis Valganciclovir eine Dosierungsstärke von weniger als 450 mg/Filmtablette beträgt. Deshalb sollte Valganciclovir Sandoz bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten nach Lebertransplantation
• -Die Pharmakokinetik des aus Valganciclovir gebildeten Ganciclovirs bei stabilen lebertransplantierten Patienten wurde in einer offenen vierteiligen Crossover-Studie untersucht (n= 28). Die absolute Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis von 900 mg Valganciclovir, die mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60%; dies entspricht den Schätzwerten, die in anderen Patientenpopulationen bestimmt wurden. Die AUC0–24 von Ganciclovir war der vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir erreicht wurde.
• +Stabile Patienten nach Lebertransplantation
• +Die Pharmakokinetik des aus Valganciclovir gebildeten Ganciclovirs bei stabilen lebertransplantierten Patienten wurde in einer offenen vierteiligen Crossover-Studie untersucht (n= 28). Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis von 900 mg Valganciclovir, die mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60%. Die AUC0–24 von Ganciclovir war der vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir erreicht wurde.
• +Leberinsuffizienz
• +Bei Patienten mit Leberinsuffizienz unter Therapie mit Valganciclovir wurde keine pharmakokinetische Studie durchgeführt, und es liegen auch keine Populations-PK-Daten zu dieser Patientengruppe vor.
• +
• -In einer Phase-I-Studie zur Pharmakokinetik wurde die systemische Ganciclovir-Exposition im Steady-State bei Lungentransplantatempfängern mit oder ohne Mukoviszidose (N= 31) untersucht, die im Rahmen ihrer Prophylaxe nach der Transplantation mit 900 mg Valganciclovir pro Tag behandelt wurden. Die Studie zeigte bei den untersuchten 16 CF-Patienten gegenüber den 15 Patienten ohne CF keine geringere Exposition. Die Ganciclovir-Exposition bei Lungentransplantatempfängern war vergleichbar mit den Konzentrationen, die sich bei Empfängern anderer solider Organtransplantate bezüglich der Prävention von CMV-Erkrankungen als wirksam erwiesen haben. Die Studie vermag aber die Möglichkeit nicht ganz auszuschliessen, dass bei bestimmten Patienten mit CF die Ganciclovir-Exposition geringer und das Risiko für eine Ganciclovir-Resistenz höher sein kann (insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Pankreas Insuffizienz).
• +In einer Phase-I-Studie zur Pharmakokinetik wurde die systemische Ganciclovir-Exposition im Steady-State bei Lungentransplantatempfängern mit oder ohne Mukoviszidose (N=31) untersucht, die im Rahmen ihrer Prophylaxe nach der Transplantation mit 900 mg Valganciclovir pro Tag behandelt wurden. Die Studie zeigte bei den untersuchten 16 CF-Patienten gegenüber den 15 Patienten ohne CF keine geringere Exposition. Die Ganciclovir-Exposition bei Lungentransplantatempfängern war vergleichbar mit den Konzentrationen, die sich bei Empfängern anderer solider Organtransplantate bezüglich der Prävention von CMV-Erkrankungen als wirksam erwiesen haben. Die Studie vermag aber die Möglichkeit nicht ganz auszuschliessen, dass bei bestimmten Patienten mit CF die Ganciclovir-Exposition geringer und das Risiko für eine Ganciclovir-Resistenz höher sein kann (insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Pankreas Insuffizienz).
• -In weiteren präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ganciclovir mutagen, karzinogen, teratogen, embryotoxisch sowie aspermatogen (d.h. es beeinflusst die männliche Fertilität) ist und die weibliche Fertilität beeinträchtigt.
• +In weiteren präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ganciclovir mutagen, karzinogen, teratogen sowie embryotoxisch ist und die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigt. Basierend auf tierexperimentellen Studien, in welchen unter systemischen Ganciclovir-Expositionen unterhalb der therapeutischen Spiegel eine Aspermie induziert wurde, wird es als wahrscheinlich angesehen, dass Ganciclovir (und Valganciclovir) eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der menschlichen Spermatogenese verursachen kann.
• -Die Filmtabletten dürfen nicht zerbrochen oder zerdrückt werden. Da Valganciclovir Sandoz beim Menschen potentiell teratogen und karzinogen wirkt, ist beim Umgang mit zerbrochenen Filmtabletten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Direkter Kontakt von zerbrochenen oder zerdrückten Filmtabletten mit Haut oder Schleimhäuten resp. Inhalation von Pulverbestandteilen ist zu vermeiden. Im Falle eines solchen Kontakts gründlich mit Wasser und Seife abwaschen, Augen nur mit klarem Wasser gründlich spülen.
• +Die Filmtabletten dürfen nicht zerbrochen oder zerdrückt werden. Da Valganciclovir Sandoz beim Menschen potentiell teratogen und karzinogen wirkt, ist beim Umgang mit zerbrochenen Filmtabletten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Direkter Kontakt von zerbrochenen oder zerdrückten Filmtabletten mit Haut oder Schleimhäuten resp. Inhalation von Pulverbestandteilen ist zu vermeiden. Im Falle eines solchen Kontakts gründlich mit Wasser und Seife abwaschen, Augen mit sterilem Wasser, wenn nicht verfügbar, mit klarem Wasser gründlich spülen.
• -Valganciclovir Sandoz Filmtabl 450 mg 60. (A)
• +Valganciclovir Sandoz 450 mg: 60 Filmtabletten. (A)
• -April 2016.
• +August 2018.