• -Wirkstoff: Valganciclovirum (ut valgancicloviri hydrochloridum).
• -Hilfsstoffe: Cellulosum microcristallinum, crospovidonum, povidonum K30, acidum stearicum, hypromellosum, titanii dioxidum (E 171), macrogolum 400, ferri oxidum (E 172), polysorbatum 80.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Eine pinkfarbene gewölbte ovale Filmtablette enthält 450 mg Valganciclovir in Form von 496,3 mg Valganciclovir-Hydrochlorid, Prägung «J» und «156».
• +Wirkstoffe
• +Valganciclovirum (ut valgancicloviri hydrochloridum).
• +Hilfsstoffe
• +Cellulosum microcristallinum, crospovidonum, povidonum K30, acidum stearicum, hypromellosum, titanii dioxidum (E 171), macrogolum 400, ferri oxidum (E 172), polysorbatum 80.
• -Übliche Dosierung
• -Valganciclovir Sandoz wird oral verabreicht und sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik, Absorption und Kinetik spezieller Patientengruppen»). Valganciclovir wird schnell und umfassend zum Wirkstoff Ganciclovir umgewandelt. Da die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir Sandoz bis um das 10-fache höher als aus Ganciclovir Kapseln (Cymevene®) ist, muss die unten beschriebene Dosierung und Verabreichung von Valganciclovir Sandoz Filmtabletten strikt eingehalten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»).
• -Induktionstherapie der CMV-Retinitis
• -
• +Therapieeinleitung der CMV Retinitis
• +Übliche Dosierung
• +Valganciclovir Sandoz wird oral verabreicht und sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik, Absorption und Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Valganciclovir wird schnell und umfassend zum Wirkstoff Ganciclovir umgewandelt. Da die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir Sandoz bis um das 10-fache höher als aus Ganciclovir Kapseln (Cymevene®) ist, muss die unten beschriebene Dosierung und Verabreichung von Valganciclovir Sandoz Filmtabletten strikt eingehalten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valganciclovir Sandoz sind bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht worden (siehe «Pharmakokinetik, «Kinetik spezieller Patientengruppen» und «Leberfunktionsstörungen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Für Männer = (140 – Alter [Jahre]) x (Körpergewicht [kg]) : (72) x (0,011× Serumkreatinin [µmol/l]).
• -Für Frauen = 0,85x Wert für Männer.
• +Für Männer = (140 – Alter [Jahre]) x (Körpergewicht [kg]): (72 x (0,011 x Serumkreatinin [µmol/l]))
• +Für Frauen = 0,85 x Wert für Männer
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit sind bei pädiatrischen Patienten nicht belegt worden. Die Verwendung von Valganciclovir Sandoz bei pädiatrischen Patienten wird nicht empfohlen, da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valganciclovir Sandoz bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Erwachsenen über 65 Jahren sind keine Studien durchgeführt worden. Da die renale Clearance mit dem Alter abnimmt, sollte bei der Verabreichung von Valganciclovir an ältere Patienten insbesondere deren Nierenstatus berücksichtigt werden (siehe Tabelle 1 und Abschnitt «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen und Ältere Patienten»).
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valganciclovir sind bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht worden (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen und Leberinsuffizienz»).
• -Art und Dauer der Anwendung (Applikationsart)
• +Bei Erwachsenen über 65 Jahren sind keine Studien durchgeführt worden. Da die renale Clearance mit dem Alter abnimmt, sollte bei der Verabreichung von Valganciclovir an ältere Patienten insbesondere deren Nierenstatus berücksichtigt werden (siehe Tabelle 1 und Abschnitt «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen», «Ältere Patienten»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Verträglichkeit und Wirksamkeit sind bei pädiatrischen Patienten nicht belegt worden. Die Verwendung von Valganciclovir Sandoz bei pädiatrischen Patienten wird nicht empfohlen, da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valganciclovir bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Art der Anwendung
• -Die Filmtabletten dürfen nicht zerbrochen oder zerdrückt werden. Da Valganciclovir Sandoz beim Menschen potenziell teratogen und karzinogen wirkt, ist beim Umgang mit zerbrochenen Filmtabletten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Direkter Kontakt von zerbrochenen oder zerdrückten Filmtabletten mit Haut oder Schleimhäuten resp. Inhalation von Pulverbestandteilen ist zu vermeiden. Im Falle eines solchen Kontakts gründlich mit Wasser und Seife abwaschen, Augen nur mit klarem Wasser gründlich spülen.
• +Die Filmtabletten dürfen nicht zerbrochen oder zerdrückt werden.
• +Da Valganciclovir Sandoz beim Menschen potenziell teratogen und karzinogen wirkt, ist beim Umgang mit zerbrochenen Filmtabletten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Direkter Kontakt von zerbrochenen oder zerdrückten Filmtabletten mit Haut oder Schleimhäuten resp. Inhalation von Pulverbestandteilen ist zu vermeiden. Im Falle eines solchen Kontakts gründlich mit Wasser und Seife abwaschen, Augen nur mit klarem Wasser gründlich spülen.
• -Während der Schwangerschaft, während der Stillzeit und bei Männern, die ein Kind zeugen wollen, ist Valganciclovir Sandoz kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Während der Schwangerschaft, während der Stillzeit und bei Männern, die ein Kind zeugen wollen, ist Valganciclovir Sandoz kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Wegen der ähnlichen chemischen Struktur von Ganciclovir und der von Aciclovir und Penciclovir kann es zwischen diesen Arzneimitteln zu einer Kreuzallergie kommen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Valganciclovir Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Aciclovir oder Penciclovir (oder auf deren Prodrugs, Valaciclovir bzw. Famciclovir) verordnet wird.
• +Wegen der ähnlichen chemischen Struktur von Ganciclovir und der von Aciclovir und Penciclovir kann es zwischen diesen Arzneimitteln zu einer Kreuzallergie kommen.
• +Daher ist Vorsicht geboten, wenn Valganciclovir Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Aciclovir oder Penciclovir (oder auf deren Prodrugs, Valaciclovir bzw. Famciclovir) verordnet wird.
• -In Tierstudien hat sich Ganciclovir als mutagen, teratogen und karzinogen erwiesen und beeinträchtigte die Fertilität. Valganciclovir Sandoz ist deshalb beim Menschen als potenziell teratogene und karzinogene Substanz anzusehen, die möglicherweise Geburtsdefekte und Krebserkrankungen verursachen kann. Vor der Einleitung einer Therapie mit Valganciclovir sollten die Patienten daher auf die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufmerksam gemacht und angewiesen werden, mindestens eine zuverlässige, vorzugsweise aber zwei Verhütungsmethoden anzuwenden. Klinische und nichtklinische Studien zeigen, dass Valganciclovir eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der Spermatogenese verursacht (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
• +In Tierstudien hat sich Ganciclovir als mutagen, teratogen und karzinogen erwiesen und beeinträchtigte die Fertilität. Valganciclovir Sandoz ist deshalb beim Menschen als potenziell teratogene und karzinogene Substanz anzusehen, die möglicherweise Geburtsdefekte und Krebserkrankungen verursachen kann. Vor der Einleitung einer Therapie mit Valganciclovir sollten die Patienten daher auf die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufmerksam gemacht und angewiesen werden, mindestens eine zuverlässige, vorzugsweise aber zwei Verhütungsmethoden anzuwenden. Klinische und nichtklinische Studien zeigen, dass Valganciclovir eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der Spermatogenese verursacht (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit», «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
• -Für Dialysepatienten (ClCr <10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Valganciclovir Sandoz bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Für Dialysepatienten (ClCr < 10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher soll Valganciclovir Sandoz bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen
• -Arzneimittelwechselwirkungen mit Valganciclovir Sandoz
• -Valganciclovir ist das Prodrug von Ganciclovir. Deshalb sind die Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten, die bei Ganciclovir auftreten.
• -Für die Plasmakonzentrationen von Didanosin wurde bei Verabreichung mit intravenösem Ganciclovir bei intravenösen Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag ein Anstieg der AUC um 38% bis 67% beobachtet. Dies bestätigt eine pharmakokinetische Wechselwirkung bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen. Es fand sich kein signifikanter Effekt auf die Ganciclovir-Konzentrationen. Die Patienten sollten engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin (z.B. Pankreatitis) überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Für die Plasmakonzentrationen von Didanosin wurde bei Verabreichung mit intravenösem Ganciclovir bei intravenösen Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag ein Anstieg der AUC um 38 bis 67 % beobachtet. Dies bestätigt eine pharmakokinetische Wechselwirkung bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen. Es fand sich kein signifikanter Effekt auf die Ganciclovir-Konzentrationen. Die Patienten sollten engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin (z.B. Pankreatitis) überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen
• +Arzneimittelwechselwirkungen mit Valganciclovir Sandoz
• +Valganciclovir ist das Prodrug von Ganciclovir. Deshalb sind die Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten, die bei Ganciclovir auftreten.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen und Männer im gebär- bzw. zeugungsfähigen Alter
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Aus tierexperimentellen Daten geht hervor, dass Ganciclovir in die Milch laktierender Ratten übertritt. Es ist daher wahrscheinlich, dass Ganciclovir in die Muttermilch übertritt und möglicherweise bei gestillten Säuglingen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auslöst. Daher muss entschieden werden, ob vor Beginn der Behandlung mit Valganciclovir Sandoz abgestillt wird oder Valganciclovir Sandoz während der Stillzeit nicht angewendet werden darf (siehe «Kontraindikationen»).
• -In tierexperimentellen Studien wurde beobachtet, dass Ganciclovir die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»). In einer klinischen Studie wurden nierentransplantierte Patienten, die bis zu 200 Tage lang Valganciclovir als CMV-Prophylaxe erhielten, mit einer unbehandelten Kontrollgruppe verglichen. Unter der Behandlung mit Valganciclovir wurde die Spermatogenese gehemmt. Bei der Nachuntersuchung ungefähr sechs Monate nach dem Absetzen der Behandlung war die mittlere Spermiendichte bei den behandelten Patienten mit derjenigen in der unbehandelten Kontrollgruppe vergleichbar. Bei den mit Valganciclovir behandelten Patienten wiesen alle Patienten mit normaler Spermiendichte (n=7) sowie 8/13 Patienten mit geringer Spermiendichte bei Studienbeginn 6 Monate nach Beendigung der Behandlung normale Spermienzahlen auf. In der Kontrollgruppe wiesen alle Patienten mit normaler Spermiendichte (n=6) sowie 2/4 Patienten mit geringer Spermiendichte bei Studienbeginn am Ende der Nachbeobachtung eine normale Spermiendichte auf.
• +In tierexperimentellen Studien wurde beobachtet, dass Ganciclovir die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»). In einer klinischen Studie wurden nierentransplantierte Patienten, die bis zu 200 Tage lang Valganciclovir als CMV-Prophylaxe erhielten, mit einer unbehandelten Kontrollgruppe verglichen. Unter der Behandlung mit Valganciclovir wurde die Spermatogenese gehemmt. Bei der Nachuntersuchung ungefähr sechs Monate nach dem Absetzen der Behandlung war die mittlere Spermiendichte bei den behandelten Patienten mit derjenigen in der unbehandelten Kontrollgruppe vergleichbar. Bei den mit Valganciclovir behandelten Patienten wiesen alle Patienten mit normaler Spermiendichte (n = 7) sowie 8/13 Patienten mit geringer Spermiendichte bei Studienbeginn 6 Monate nach Beendigung der Behandlung normale Spermienzahlen auf. In der Kontrollgruppe wiesen alle Patienten mit normaler Spermiendichte (n = 6) sowie 2/4 Patienten mit geringer Spermiendichte bei Studienbeginn am Ende der Nachbeobachtung eine normale Spermiendichte auf.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Aus tierexperimentellen Daten geht hervor, dass Ganciclovir in die Milch laktierender Ratten übertritt. Es ist daher wahrscheinlich, dass Ganciclovir in die Muttermilch übertritt und möglicherweise bei gestillten Säuglingen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auslöst. Daher muss entschieden werden, ob vor Beginn der Behandlung mit Valganciclovir Sandoz abgestillt wird oder Valganciclovir Sandoz während der Stillzeit nicht angewendet werden darf (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die in der Auflistung der unerwünschten Reaktionen angegebenen Häufigkeiten stammen aus einem kombinierten Kollektiv von Patienten (n = 1704), die im Rahmen
• -von klinischen Studien eine Erhaltungstherapie mit Ganciclovir (Studien GAN 1697, GAN 1653, 2304, GAN 1774, GAN 2226, AVI 034, GAN 041) oder Valganciclovir (Studien WV1537, WV15705) erhalten haben. Ausnahmen sind anaphylaktische Reaktion, Agranulozytose und Granulozytopenie, deren Häufigkeiten aus Post-Marketing-Erfahrungen stammen.
• -Die Häufigkeiten sind prozentual und als CIOMS-Häufigkeitskategorien nach der folgenden Definition angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10000).
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von Ganciclovir/Valganciclovir bei HIV-Patienten und bei Transplantatempfängern stimmt überein, ausser dass Netzhautablösung nur bei Patienten mit CMV-Retinitis beschrieben worden ist. Es gibt allerdings gewisse Unterschiede hinsichtlich der Häufigkeit bestimmter Reaktionen. Valganciclovir ist mit einem höheren Diarrhö-Risiko verbunden als intravenöses Ganciclovir. Pyrexie, Candida-Infektionen, Depression, schwere Neutropenie (ANC <500/µl) und Hautreaktionen werden bei Patienten mit HIV häufiger berichtet, während Funktionsstörungen der Nieren und Leber häufiger bei Organtransplantatempfängern berichtet werden.
• +Die in der Auflistung der unerwünschten Reaktionen angegebenen Häufigkeiten stammen aus einem kombinierten Kollektiv von Patienten (n = 1704), die im Rahmen von klinischen Studien eine Erhaltungstherapie mit Ganciclovir (Studien GAN 1697, GAN 1653, 2304, GAN 1774, GAN 2226, AVI 034, GAN 041) oder Valganciclovir (Studien WV1537, WV15705) erhalten haben. Ausnahmen sind anaphylaktische Reaktion, Agranulozytose und Granulozytopenie, deren Häufigkeiten aus Post-Marketing-Erfahrungen stammen.
• +Die Häufigkeiten sind prozentual und als CIOMS-Häufigkeitskategorien nach der folgenden Definition angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000) und sehr selten (< 1/10'000).
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von Ganciclovir/Valganciclovir bei HIV-Patienten und bei Transplantatempfängern stimmt überein, ausser dass Netzhautablösung nur bei Patienten mit CMV-Retinitis beschrieben worden ist. Es gibt allerdings gewisse Unterschiede hinsichtlich der Häufigkeit bestimmter Reaktionen. Valganciclovir ist mit einem höheren Diarrhö-Risiko verbunden als intravenöses Ganciclovir. Pyrexie, Candida-Infektionen, Depression, schwere Neutropenie (ANC < 500/µl) und Hautreaktionen werden bei Patienten mit HIV häufiger berichtet, während Funktionsstörungen der Nieren und Leber häufiger bei Organtransplantatempfängern berichtet werden.
• -Häufig: Hypotonie, ThrombophlebitisGelegentlich: tiefe Venenthrombosen.
• +Häufig: Hypotonie, Thrombophlebitis.
• +Gelegentlich: tiefe Venenthrombosen.
• -Gelegentlich: Niereninsuffizienz, Hämaturie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16%), erhöhter Harnstoff, Hyponatriämie.
• -Pollakisurie, Änderungen der Miktionsfrequenz.
• +Gelegentlich: Niereninsuffizienz, Hämaturie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16%), erhöhter Harnstoff, Hyponatriämie, Pollakisurie, Änderungen der Miktionsfrequenz.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Bei Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl zum Behandlungsbeginn (<100'000/ µl) besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Thrombozytopenie. Das Thrombozytopenierisiko ist bei Patienten mit iatrogener Immunsuppression aufgrund einer Behandlung mit Immunsuppressiva höher als bei HIV-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwere Thrombozytopenie kann mit potenziell lebensbedrohlicher Blutung einhergehen.
• +Bei Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl zum Behandlungsbeginn (< 100'000/µl) besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Thrombozytopenie. Das Thrombozytopenierisiko ist bei Patienten mit iatrogener Immunsuppression aufgrund einer Behandlung mit Immunsuppressiva höher als bei HIV-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwere Thrombozytopenie kann mit potenziell lebensbedrohlicher Blutung einhergehen.
• -Schwere Neutropenie (ANC <500/μl) tritt bei Patienten mit CMV-Retinitis (16%) unter Behandlung mit Valganciclovir häufiger auf als bei Patienten, die ein solides Organtransplantat erhalten haben und mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir behandelt werden. Bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir bis Tag 100 nach der Transplantation betrug die Inzidenz schwerer Neutropenie 5% bzw. 3%, während sie bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir bis Tag 200 nach der Transplantation 10% betrug.
• +Schwere Neutropenie (ANC < 500/μl) tritt bei Patienten mit CMV-Retinitis (16%) unter Behandlung mit Valganciclovir häufiger auf als bei Patienten, die ein solides Organtransplantat erhalten haben und mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir behandelt werden. Bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir bis Tag 100 nach der Transplantation betrug die Inzidenz schwerer Neutropenie 5% bzw. 3%, während sie bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir bis Tag 200 nach der Transplantation 10% betrug.
• - Valganciclovir n = 370 % Valganciclovir n = 244 % Orales Ganciclovir n =126 %
• + Valganciclovir n = 370 % Valganciclovir n = 244 % Orales Ganciclovir n = 126 %
• -<500 16 5 3
• -500‒<750 17 3 2
• -750‒<1000 17 5 2
• +< 500 16 5 3
• +500‒< 750 17 3 2
• +750‒< 1000 17 5 2
• -<6,5 7 1 2
• -6,5‒<8,0 10 5 7
• -8,0‒<9,5 14 31 25
• +< 6,5 7 1 2
• +6,5‒< 8,0 10 5 7
• +8,0‒< 9,5 14 31 25
• -<25'000 3 0 2
• -25'000‒<50'000 5 1 3
• -50'000‒<100'000 21 18 21
• +< 25'000 3 0 2
• +25'000‒< 50'000 5 1 3
• +50'000‒< 100'000 21 18 21
• ->2,5 2 14 21
• ->1,5‒2,5 11 45 47
• +> 2,5 2 14 21
• +> 1,5‒2,5 11 45 47
• -Post-Marketing-Erfahrungen
• -Siehe unerwünschte Wirkungen weiter oben. Die in der Post-Marketing-Phase angegebenen unerwünschten Wirkungen entsprechen denen, die in den klinischen Studien mit Valganciclovir und Ganciclovir/Valganciclovir beobachtet wurden.
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Siehe unerwünschte Wirkungen weiter oben.
• +Die in der Post-Marketing-Phase angegebenen unerwünschten Wirkungen entsprechen denen, die in den klinischen Studien mit Valganciclovir und Ganciclovir/Valganciclovir beobachtet wurden.
• -ATC-Code: J05AB14
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +J05AB14
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• -In CMV-infizierten Zellen wird Ganciclovir zunächst durch die virale Proteinkinase UL97 zu Ganciclovir-Monophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre Kinasen, wobei Ganciclovir-Triphosphat gebildet wird, das dann langsam intrazellulär metabolisiert wird. Es wurde gezeigt, dass dies in HSVund HCMV-infizierten Zellen mit Halbwertzeiten von 18 beziehungsweise zwischen 6 und 24 Stunden nach Entfernen von extrazellulärem Ganciclovir stattfindet. Da die Phosphorylierung weitgehend von der viralen Kinase abhängt, erfolgt die Phosphorylierung von Ganciclovir bevorzugt in virusinfizierten Zellen.
• +In CMV-infizierten Zellen wird Ganciclovir zunächst durch die virale Proteinkinase UL97 zu Ganciclovir-Monophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre Kinasen, wobei Ganciclovir-Triphosphat gebildet wird, das dann langsam intrazellulär metabolisiert wird. Es wurde gezeigt, dass dies in HSV- und HCMV-infizierten Zellen mit Halbwertzeiten von 18 beziehungsweise zwischen 6 und 24 Stunden nach Entfernen von extrazellulärem Ganciclovir stattfindet. Da die Phosphorylierung weitgehend von der viralen Kinase abhängt, erfolgt die Phosphorylierung von Ganciclovir bevorzugt in virusinfizierten Zellen.
• -·kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat in die DNA durch die virale DNA-Polymerase und
• +·kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat in die DNA durch die virale DNA-Polymerase, und
• -Eine doppelblinde, double-dummy klinisch kontrollierte Vergleichsstudie ist bei Empfängern von Herz-, Leber- und Nierentransplantaten (Patienten nach Lungentransplantation wurden nicht in die Studie eingeschlossen) mit erhöhtem CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R–) durchgeführt worden. Die Patienten erhielten entweder Valganciclovir (900 mg einmal täglich) oder orales Ganciclovir (1000 mg dreimal täglich), wobei die Verabreichung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begann und bis zum 100. Tag nach der Transplantation fortgeführt wurde. Die Inzidenz einer durch ein «Endpoint Committee» anerkannten CMV-Erkrankung (CMV-Syndrom + gewebsinvasive Erkrankung) in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation betrug in der Gruppe unter Valganciclovir 12,1% (n= 239), gegenüber 15,2% in der Gruppe unter oralem Ganciclovir (n= 125). Die überwiegende Mehrzahl dieser Fälle trat nach Beendigung der Prophylaxe (d.h. nach dem 100. Tag) auf, wobei die Erkrankungen in der Gruppe unter Valganciclovir insgesamt später auftraten als in der Gruppe unter oralem Ganciclovir.
• +Eine doppelblinde, double-dummy klinisch kontrollierte Vergleichsstudie ist bei Empfängern von Herz-, Leber- und Nierentransplantaten (Patienten nach Lungentransplantation wurden nicht in die Studie eingeschlossen) mit erhöhtem CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R–) durchgeführt worden. Die Patienten erhielten entweder Valganciclovir (900 mg einmal täglich) oder orales Ganciclovir (1000 mg dreimal täglich), wobei die Verabreichung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begann und bis zum 100. Tag nach der Transplantation fortgeführt wurde. Die Inzidenz einer durch ein «Endpoint Committee» anerkannten CMV-Erkrankung (CMV-Syndrom + gewebsinvasive Erkrankung) in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation betrug in der Gruppe unter Valganciclovir 12,1% (n = 239), gegenüber 15,2% in der Gruppe unter oralem Ganciclovir (n = 125). Die überwiegende Mehrzahl dieser Fälle trat nach Beendigung der Prophylaxe (d.h. nach dem 100. Tag) auf, wobei die Erkrankungen in der Gruppe unter Valganciclovir insgesamt später auftraten als in der Gruppe unter oralem Ganciclovir.
• - Orales Ganciclovir (n = 125) % Valganciclovir (n = 239) % Total (n = 364) %
• -Alle Organe (n=364) 15,2 (19) 12,1 (29) 13,2 (48)
• -Herz (n=56) 9,5 (2) 5,7 (2) 7,1 (4)
• -Leber (n= 177) 11,9 (7) 18,6 (22) 16,4 (29)
• + Orales Ganciclovir (n = 125) % Valganciclovir (n = 239) % Total (n = 364) %
• +Alle Organe (n = 364) 15,2 (19) 12,1 (29) 13,2 (48)
• +Herz (n = 56) 9,5 (2) 5,7 (2) 7,1 (4)
• +Leber (n = 177) 11,9 (7) 18,6 (22) 16,4 (29)
• -Patienten mit bestätigter CMV-Erkrankung 60/163 (36,8%) 25/155 (16,1%) <0,0001
• +Patienten mit bestätigter CMV-Erkrankung 60/163 (36,8%) 25/155 (16,1%) < 0,0001
• -Eine Dosisproportionalität im Hinblick auf die AUC von Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir im Dosisbereich von 450 mg bis 2625 mg wurde nur nach Nahrungsaufnahme nachgewiesen.
• +Eine Dosisproportionalität im Hinblick auf die AUC von Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir im Dosisbereich von 450 bis 2625 mg wurde nur nach Nahrungsaufnahme nachgewiesen.
• -Die systemische Exposition mit Ganciclovir nach oraler Gabe von 900 mg Valganciclovir beträgt 24,9 ± 4,5 µg⋅h/ml gegenüber 25,6 ± 5,1 µg⋅h/ml nach 5 mg/kg Ganciclovir. Die zugehörigen Werte für die Spitzenkonzentration betragen 5,15 ± 1,2 µg/ml bzw. 9,31 ± 2,1 µg/ml.
• +Die systemische Exposition mit Ganciclovir nach oraler Gabe von 900 mg Valganciclovir beträgt 24,9 ± 4,5 µg·h/ml gegenüber 25,6 ± 5,1 µg·h/ml nach 5 mg/kg Ganciclovir. Die zugehörigen Werte für die Spitzenkonzentration betragen 5,15 ± 1,2 µg/ml bzw. 9,31 ± 2,1 µg/ml.
• -AUC(0-12) (µg⋅h/ml) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
• +AUC (0-12) (µg·h/ml) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22
• -Parameter Ganciclovir (1000 mg 3× täglich) n = 82 900 mg Valganciclovir, 1× täglich n = 161
• +Parameter Ganciclovir (1000 mg 3 x täglich) n = 82 900 mg Valganciclovir, 1 x täglich n = 161
• -AUC(0-24 ) (µg⋅h/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2
• +AUC (0-24 ) (µg·h/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2
• -Ältere Patienten
• -Es sind keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Valganciclovir oder Ganciclovir bei Erwachsenen über 65 Jahren durchgeführt worden. Da Valganciclovir jedoch ein Propharmakon von Ganciclovir ist, Ganciclovir überwiegend renal ausgeschieden wird und sich die renale Clearance im Alter verringert, wird es bei älteren Patienten voraussichtlich zu einer Verringerung der Gesamtkörperclearance von Ganciclovir und zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von Ganciclovir kommen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Niereninsuffizienz
• +Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit Leberinsuffizienz unter Therapie mit Valganciclovir wurde keine pharmakokinetische Studie durchgeführt, und es liegen auch keine Populations-PK-Daten zu dieser Patientengruppe vor.
• +Stabile Patienten nach Lebertransplantation
• +Die Pharmakokinetik des aus Valganciclovir gebildeten Ganciclovirs bei stabilen lebertransplantierten Patienten wurde in einer offenen vierteiligen Crossover-Studie untersucht (n = 28). Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis von 900 mg Valganciclovir, die mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60%. Die AUC0–24 von Ganciclovir war der vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir erreicht wurde.
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Kreatinin-clearance (ml/min) Anzahl Probanden AUC(0-∞) (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) t½ (h)
• +Kreatinin-clearance (ml/min) Anzahl Probanden AUC (0-∞) (µg·h/ml) Cmax (µg/ml) t½ (h)
• -Stabile Patienten nach Lebertransplantation
• -Die Pharmakokinetik des aus Valganciclovir gebildeten Ganciclovirs bei stabilen lebertransplantierten Patienten wurde in einer offenen vierteiligen Crossover-Studie untersucht (n= 28). Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis von 900 mg Valganciclovir, die mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60%. Die AUC0–24 von Ganciclovir war der vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir erreicht wurde.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz unter Therapie mit Valganciclovir wurde keine pharmakokinetische Studie durchgeführt, und es liegen auch keine Populations-PK-Daten zu dieser Patientengruppe vor.
• -In einer Phase-I-Studie zur Pharmakokinetik wurde die systemische Ganciclovir-Exposition im Steady-State bei Lungentransplantatempfängern mit oder ohne Mukoviszidose (N=31) untersucht, die im Rahmen ihrer Prophylaxe nach der Transplantation mit 900 mg Valganciclovir pro Tag behandelt wurden. Die Studie zeigte bei den untersuchten 16 CF-Patienten gegenüber den 15 Patienten ohne CF keine geringere Exposition. Die Ganciclovir-Exposition bei Lungentransplantatempfängern war vergleichbar mit den Konzentrationen, die sich bei Empfängern anderer solider Organtransplantate bezüglich der Prävention von CMV-Erkrankungen als wirksam erwiesen haben. Die Studie vermag aber die Möglichkeit nicht ganz auszuschliessen, dass bei bestimmten Patienten mit CF die Ganciclovir-Exposition geringer und das Risiko für eine Ganciclovir-Resistenz höher sein kann (insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Pankreas Insuffizienz).
• +In einer Phase-I-Studie zur Pharmakokinetik wurde die systemische Ganciclovir-Exposition im Steady-State bei Lungentransplantatempfängern mit oder ohne Mukoviszidose (N = 31) untersucht, die im Rahmen ihrer Prophylaxe nach der Transplantation mit 900 mg Valganciclovir pro Tag behandelt wurden. Die Studie zeigte bei den untersuchten 16 CF-Patienten gegenüber den 15 Patienten ohne CF keine geringere Exposition. Die Ganciclovir-Exposition bei Lungentransplantatempfängern war vergleichbar mit den Konzentrationen, die sich bei Empfängern anderer solider Organtransplantate bezüglich der Prävention von CMV-Erkrankungen als wirksam erwiesen haben. Die Studie vermag aber die Möglichkeit nicht ganz auszuschliessen, dass bei bestimmten Patienten mit CF die Ganciclovir-Exposition geringer und das Risiko für eine Ganciclovir-Resistenz höher sein kann (insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Pankreas Insuffizienz).
• +Ältere Patienten
• +Es sind keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Valganciclovir oder Ganciclovir bei Erwachsenen über 65 Jahren durchgeführt worden. Da Valganciclovir jedoch ein Propharmakon von Ganciclovir ist, Ganciclovir überwiegend renal ausgeschieden wird und sich die renale Clearance im Alter verringert, wird es bei älteren Patienten voraussichtlich zu einer Verringerung der Gesamtkörperclearance von Ganciclovir und zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von Ganciclovir kommen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
• +Hinweise für die Handhabung
• -Valganciclovir Sandoz 450 mg: 60 Filmtabletten. (A)
• +Valganciclovir Sandoz 450 mg: 60 Filmtabletten. [A]
• -August 2018
• +Juni 2021