• -Gelborange S (E 110).
• +Gelborange S (E 110)
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei einer verminderten Nierenfunktion mit geschätzter glomerulärer Filtrationsrate von <60 ml/min/1,73 m2 ist Cholib kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei einer verminderten Nierenfunktion mit geschätzter glomerulärer Filtrationsrate von < 60 ml/min/1,73 m2 ist Cholib kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Cholib ist kontraindiziert bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz und einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von <60 ml/min/1,73 m2 (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Cholib sollte bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz und einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von 60 bis 89 ml/min/1,73 m2 mit Vorsicht angewendet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Cholib ist kontraindiziert bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz und einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von < 60 ml/min/1,73 m2 (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Cholib sollte bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz und einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von 60 bis 89 ml/min/1,73 m2 mit Vorsicht angewendet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten die mit Elbasvir- oder Grazoprevir-haltigen Produkten behandelt werden, sollte die tägliche Dosis von Simvastatin 20 mg nicht überschreiten, (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Bei Patienten die mit Elbasvir- oder Grazoprevir-haltigen Produkten behandelt werden, sollte die tägliche Dosis von Simvastatin 20mg nicht überschreiten, (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Mittelschwere bis schwere Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <60 ml/min/1,73 m2).
• +Mittelschwere bis schwere Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 60 ml/min/1,73 m2).
• -Begleitende Anwendung von Elbasvir, Grazoprevir und Cholib 145 mg/40 mg (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Begleitende Anwendung von Elbasvir, Grazoprevir und Cholib 145mg/40mg (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Bei Patienten, die Träger des Genallels SLCO1B1 (c.521T>C) sind, welches für ein weniger aktives OATP1B1-Protein kodiert, ist die systemische Exposition von Simvastatin und das Risiko für eine Myopathie erhöht. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15-prozentiges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allel (CT) bei 1,5% liegt. Das entsprechende Risiko liegt bei Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) bei 0,3% (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten, die Träger des Genallels SLCO1B1 (c.521T>C) sind, welches für ein weniger aktives OATP1B1-Protein kodiert, ist die systemische Exposition von Simvastatin und das Risiko für eine Myopathie erhöht. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1 %. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte Träger des homozygoten C-Allels (auch CC genannt) ein 15-prozentiges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei Trägern des heterozygoten C-Allel (CT) bei 1,5 % liegt. Das entsprechende Risiko liegt bei Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) bei 0,3 % (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
• +In seltenen Fällen wurde über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) berichtet, eine Autoimmunmyopathie, die mit der Anwendung von Statinen assoziiert ist. IMNM ist durch folgende Merkmale gekennzeichnet: proximale Muskelschwäche und erhöhter Serum-Kreatinkinase-Spiegel, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen; positiver Test auf Antikörper gegen die HMG-CoA-Reduktase; Nachweis einer nekrotisierenden Myopathie bei einer Muskelbiopsie sowie Verbesserung unter Immunsuppressiva. Weitere neuromuskuläre und serologische Tests könnten erforderlich sein. Möglicherweise ist auch eine Behandlung mit Immunsuppressiva notwendig. Vor Beginn der Behandlung mit einem anderen Statin ist das Risiko einer IMNM sorgfältig abzuwägen. Wird eine Therapie mit einem anderen Statin eingeleitet, ist der Patient auf Anzeichen und Symptome einer IMNM zu überwachen.
• -Die Kreatinkinase sollte nicht nach anstrengender körperlicher Bewegung oder bei Vorliegen einer plausiblen Alternativursache für einen erhöhten Kreatinkinasewert gemessen werden, da dies die Befundung des Wertes erschwert. Wenn die Kreatinkinase-Konzentrationen zu Beginn signifikant erhöht sind (>5 x ULN), sollten die Spiegel zur Bestätigung der Ergebnisse innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneut gemessen werden.
• +Die Kreatinkinase sollte nicht nach anstrengender körperlicher Bewegung oder bei Vorliegen einer plausiblen Alternativursache für einen erhöhten Kreatinkinasewert gemessen werden, da dies die Befundung des Wertes erschwert. Wenn die Kreatinkinase-Konzentrationen zu Beginn signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), sollten die Spiegel zur Bestätigung der Ergebnisse innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneut gemessen werden.
• -Falls bei einem Patienten unter einer vorausgehenden Behandlung mit einem Fibrat oder Statin eine Muskelerkrankung aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einem anderen Vertreter der Wirkstoffklasse nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Wenn die Kreatinkinase-Konzentrationen zu Beginn signifikant erhöht sind (>5 x ULN), sollte nicht mit der Behandlung begonnen werden.
• +Falls bei einem Patienten unter einer vorausgehenden Behandlung mit einem Fibrat oder Statin eine Muskelerkrankung aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einem anderen Vertreter der Wirkstoffklasse nur mit Vorsicht eingeleitet werden. Wenn die Kreatinkinase-Konzentrationen zu Beginn signifikant erhöht sind (> 5 x ULN), sollte nicht mit der Behandlung begonnen werden.
• -Die Transaminasespiegel müssen vor Beginn der Behandlung, in den ersten 12 Monaten der Behandlung alle 3 Monate und anschliessend in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Aufmerksamkeit ist bei Patienten geboten, bei denen es zu einem Anstieg der Transaminasespiegel kommt. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn die Spiegel der Aspartataminotransferase (AST), auch bekannt als Serum-Glutamat-Oxalazetat-Transaminase (SGOT), und der Alaninaminotransferase (ALT), auch bekannt als Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT), auf >3 x ULN ansteigen.
• +Die Transaminasespiegel müssen vor Beginn der Behandlung, in den ersten 12 Monaten der Behandlung alle 3 Monate und anschliessend in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Aufmerksamkeit ist bei Patienten geboten, bei denen es zu einem Anstieg der Transaminasespiegel kommt. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn die Spiegel der Aspartataminotransferase (AST), auch bekannt als Serum-Glutamat-Oxalazetat-Transaminase (SGOT), und der Alaninaminotransferase (ALT), auch bekannt als Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT), auf > 3 x ULN ansteigen.
• -In klinischen Studien trat bei 10% der Patienten, die gleichzeitig mit Fenofibrat und Simvastatin behandelt wurden, ein Anstieg des Kreatinins gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 30 µmol/l auf, verglichen mit 4,4% der Patienten unter Statin-Monotherapie. Unter den Patienten mit Kombinationstherapie kam es bei 0,3% zu einem klinisch relevanten Anstieg des Kreatinins auf Werte von >200 µmol/l.
• -Die Behandlung sollte unterbrochen werden, wenn der Kreatininspiegel 50% über dem oberen Normwert liegt. Es wird empfohlen, die Kreatininwerte in den ersten 3 Monaten nach Einleitung der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen zu messen.
• +In klinischen Studien trat bei 10 % der Patienten, die gleichzeitig mit Fenofibrat und Simvastatin behandelt wurden, ein Anstieg des Kreatinins gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 30 µmol/l auf, verglichen mit 4,4 % der Patienten unter Statin-Monotherapie. Unter den Patienten mit Kombinationstherapie kam es bei 0,3 % zu einem klinisch relevanten Anstieg des Kreatinins auf Werte von > 200 µmol/l.
• +Die Behandlung sollte unterbrochen werden, wenn der Kreatininspiegel 50 % über dem oberen Normwert liegt. Es wird empfohlen, die Kreatininwerte in den ersten 3 Monaten nach Einleitung der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen zu messen.
• -Es gibt Hinweise darauf, dass die Wirkstoffklasse der Statine die Blutglukosewerte erhöhen und bei einigen Patienten, mit hohem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes, eine Hyperglykämie eines Ausmasses herbeiführen kann, die eine formelle Diabetesbehandlung vorsieht. Die Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine überwiegt dieses Risiko jedoch und sollte daher kein Grund für das Beenden einer Statin-Behandlung sein. Risikopatienten (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeride, Hypertonie) sollten sowohl klinisch als auch biochemisch gemäss den nationalen Leitlinien überwacht werden.
• +Es gibt Hinweise darauf, dass die Wirkstoffklasse der Statine die Blutglukosewerte erhöhen und bei einigen Patienten, mit hohem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes, eine Hyperglykämie eines Ausmasses herbeiführen kann, die eine formelle Diabetesbehandlung vorsieht. Die Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine überwiegt dieses Risiko jedoch und sollte daher kein Grund für das Beenden einer Statin-Behandlung sein. Risikopatienten (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeride, Hypertonie) sollten sowohl klinisch als auch biochemisch gemäss den nationalen Leitlinien überwacht werden.
• -In der FIELD Studie wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der Lungenembolieinzidenz (0,7% in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 1,1% in der Fenofibrat-Gruppe; p = 0,022) und ein statistisch nicht signifikanter Anstieg der tiefen Beinvenenthrombose (unter Placebo 1,0%, 48/4'900 Patienten; unter Fenofibrat 1,4%, 67/4'895 Patienten; p = 0,074) beobachtet. Das erhöhte Risiko venöser thrombotischer Ereignisse kann mit dem erhöhten Homozysteinspiegel, einem Risikofaktor für Thrombosen, und anderen unbekannten Faktoren in Zusammenhang stehen. Die klinische Bedeutung hiervon ist unklar. Daher sollte bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lungenembolie mit Vorsicht vorgegangen werden.
• +In der FIELD Studie wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der Lungenembolieinzidenz (0,7 % in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 1,1 % in der Fenofibrat-Gruppe; p = 0,022) und ein statistisch nicht signifikanter Anstieg der tiefen Beinvenenthrombose (unter Placebo 1,0 %, 48/4'900 Patienten; unter Fenofibrat 1,4%, 67/4'895 Patienten; p = 0,074) beobachtet. Das erhöhte Risiko venöser thrombotischer Ereignisse kann mit dem erhöhten Homozysteinspiegel, einem Risikofaktor für Thrombosen, und anderen unbekannten Faktoren in Zusammenhang stehen. Die klinische Bedeutung hiervon ist unklar. Daher sollte bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lungenembolie mit Vorsicht vorgegangen werden.
• -Starke Inhibitoren des Cytochroms P450 3A4 erhöhen das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse, und zwar durch den Anstieg der Konzentration der HMG-CoA-Reduktase und der damit einhergehenden inhibitorischen Aktivität im Plasma während der Simvastatin-Behandlung. Zu solchen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Nelfinavir) und Nefazodon.
• -Eine Kombination mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Nelfinavir), Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Sollte die Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unumgänglich sein, muss die Cholib-Behandlung für die Dauer der Therapie unterbrochen werden. Vorsicht ist bei der kombinierten Anwendung von Cholib mit bestimmten anderen, weniger starken CYP 3A4-Inhibitoren geboten: Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Starke Inhibitoren des Cytochroms P450 3A4 erhöhen das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse, und zwar durch den Anstieg der Konzentration der HMG-CoA-Reduktase und der damit einhergehenden inhibitorischen Aktivität im Plasma während der Simvastatin-Behandlung. Zu solchen Inhibitoren zählen Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Nelfinavir), Cobicistat und Nefazodon.
• +Eine Kombination mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Nelfinavir), Cobicistat, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Sollte die Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unumgänglich sein, muss die Cholib-Behandlung für die Dauer der Therapie unterbrochen werden. Vorsicht ist bei der kombinierten Anwendung von Cholib mit bestimmten anderen, weniger starken CYP 3A4-Inhibitoren geboten: Fluconazol, Verapamil oder Diltiazem (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer klinischen Studie wurde eine Myopathie bei 6% der Patienten berichtet, die Simvastatin 80 mg und Amiodaron erhielten, im Vergleich zu 0,4% der Patienten, die eine Monotherapie mit Simvastatin 80 mg erhielten.
• +In einer klinischen Studie wurde eine Myopathie bei 6 % der Patienten berichtet, die Simvastatin 80 mg und Amiodaron erhielten, im Vergleich zu 0,4 % der Patienten, die eine Monotherapie mit Simvastatin 80 mg erhielten.
• -Rifampicin ist ein starker Induktor des CYP 3A4, der den Simvastatin-Metabolismus beeinträchtigt, sodass es bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Rifampicin (z.B. im Rahmen der Tuberkulosebehandlung) zu einem Wirksamkeitsverlust von Simvastatin kommen kann. Bei gesunden Probanden war die Simvastatinsäure-Exposition im Plasma bei begleitender Anwendung von Rifampicin um 93% herabgesetzt.
• +Rifampicin ist ein starker Induktor des CYP 3A4, der den Simvastatin-Metabolismus beeinträchtigt, sodass es bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Rifampicin (z.B. im Rahmen der Tuberkulosebehandlung) zu einem Wirksamkeitsverlust von Simvastatin kommen kann. Bei gesunden Probanden war die Simvastatinsäure-Exposition im Plasma bei begleitender Anwendung von Rifampicin um 93 % herabgesetzt.
• -In einer Studie war die AUC von Simvastatinsäure (SVA), einem wichtigen aktiven Metaboliten von Simvastatin, um 42% (90%-KI 24%-56%) verringert, wenn eine Einmalanwendung von 40 mg Simvastatin zusammen mit der wiederholten Anwendung von Fenofibrat 160 mg erfolgte. In der anderen Studie führte die Mehrfachanwendung von sowohl 80 mg Simvastatin als auch 160 mg Fenofibrat zu einer Verringerung der AUC von SVA um 36% (90%-KI 30%-42%). In der grösseren Studie wurde eine Reduktion der AUC von SVA um 21% (90%-KI 14%-27%) beobachtet, wenn Simvastatin 40 mg und Fenofibrat 145 mg wiederholt zusammen am Abend angewendet wurden. Dies unterschied sich nicht signifikant von der Verringerung der Simvastatinsäure-AUC um 29% (90%-KI 22%-35%) bei kombinierter Anwendung mit einem Abstand von 12 Stunden: Simvastatin 40 mg am Abend und Fenofibrat 145 mg am Morgen.
• +In einer Studie war die AUC von Simvastatinsäure (SVA), einem wichtigen aktiven Metaboliten von Simvastatin, um 42 % (90%-KI 24 %-56 %) verringert, wenn eine Einmalanwendung von 40 mg Simvastatin zusammen mit der wiederholten Anwendung von Fenofibrat 160 mg erfolgte. In der anderen Studie führte die Mehrfachanwendung von sowohl 80 mg Simvastatin als auch 160 mg Fenofibrat zu einer Verringerung der AUC von SVA um 36 % (90%-KI 30 %-42 %). In der grösseren Studie wurde eine Reduktion der AUC von SVA um 21 % (90%-KI 14 %-27 %) beobachtet, wenn Simvastatin 40 mg und Fenofibrat 145 mg wiederholt zusammen am Abend angewendet wurden. Dies unterschied sich nicht signifikant von der Verringerung der Simvastatinsäure-AUC um 29 % (90%-KI 22 %-35 %) bei kombinierter Anwendung mit einem Abstand von 12 Stunden: Simvastatin 40 mg am Abend und Fenofibrat 145 mg am Morgen.
• -Starke CYP 3A4-Inhibitoren: Itraconazol Ketoconazol Fluconazol Posaconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Nelfinavir) Nefazodon Kontraindiziert mit Cholib
• +Starke CYP 3A4-Inhibitoren: Itraconazol Ketoconazol Fluconazol Posaconazol Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Nelfinavir) Nefazodon Cobicistat Kontraindiziert mit Cholib
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -In vier doppelblinden, klinischen Studien mit einer Dauer von 24 Wochen erhielten 1'237 Patienten eine Behandlung mit Fenofibrat begleitend zu Simvastatin. In einer gepoolten Analyse mit diesen vier Studien betrug der Anteil der Studienabbrüche aufgrund von während der Behandlung aufgetretener unerwünschter Wirkungen 5,0% (51 von 1'012 Studienteilnehmern) nach 12-wöchiger Behandlung mit Fenofibrat und Simvastatin 145 mg/20 mg täglich und 1,8% (4 von 225 Studienteilnehmern) nach 12-wöchiger Behandlung mit Fenofibrat und Simvastatin 145 mg/40 mg täglich.
• +In vier doppelblinden, klinischen Studien mit einer Dauer von 24 Wochen erhielten 1'237 Patienten eine Behandlung mit Fenofibrat begleitend zu Simvastatin. In einer gepoolten Analyse mit diesen vier Studien betrug der Anteil der Studienabbrüche aufgrund von während der Behandlung aufgetretener unerwünschter Wirkungen 5,0 % (51 von 1'012 Studienteilnehmern) nach 12-wöchiger Behandlung mit Fenofibrat und Simvastatin 145 mg/20 mg täglich und 1,8 % (4 von 225 Studienteilnehmern) nach 12-wöchiger Behandlung mit Fenofibrat und Simvastatin 145 mg/40 mg täglich.
• -Kreatinin im Blut erhöht: Bei 10% der Patienten zeigte sich gegenüber dem Ausgangswert ein Kreatininanstieg von mehr als 30 µmol/l bei gleichzeitiger Anwendung von Fenofibrat und Simvastatin, im Vergleich zu 4,4% bei einer Statin-Monotherapie. Unter den Patienten mit Kombinationstherapie kam es bei 0,3% zu einem klinisch relevanten Anstieg des Kreatinins auf Werte von ≥200 µmol/l.
• +Kreatinin im Blut erhöht: Bei 10 % der Patienten zeigte sich gegenüber dem Ausgangswert ein Kreatininanstieg von mehr als 30 µmol/l bei gleichzeitiger Anwendung von Fenofibrat und Simvastatin, im Vergleich zu 4,4 % bei einer Statin-Monotherapie. Unter den Patienten mit Kombinationstherapie kam es bei 0,3 % zu einem klinisch relevanten Anstieg des Kreatinins auf Werte von ≥200 µmol/l.
• - Gedächtnis beeinträchtigt/Gedächtnisverlust selten
• + Gedächtnis beeinträchtigt/ Gedächtnisverlust selten
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Schwere kutane Reaktionen (z.B. Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica etc.) nicht bekannt
• +Erkrankungen der Haut und des Unter-hautgewebes Schwere kutane Reaktionen (z.B. Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica etc.) nicht bekannt
• - Lichenoide Arzneimittelexantheme sehr selten
• + Lichenoide Arzneimittelexantheme Sehr selten
• -* In der FIELD-Studie, einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie mit 9'795 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, wurde ein statistisch signifikanter Anstieg von Pankreatitisfällen bei Patienten in der Fenofibrat-Gruppe beobachtet, im Vergleich zu den Patienten in der Placebo-Gruppe (0,8% im Vergleich zu 0,5%; p = 0,031).
• +* In der FIELD-Studie, einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie mit 9'795 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, wurde ein statistisch signifikanter Anstieg von Pankreatitisfällen bei Patienten in der Fenofibrat-Gruppe beobachtet, im Vergleich zu den Patienten in der Placebo-Gruppe (0,8 % im Vergleich zu 0,5 %; p = 0,031).
• -In der FIELD-Studie wurde auch ein statistisch signifikanter Anstieg der Lungenembolieinzidenz (0,7% [32/4'900 Patienten] in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 1,1% [53/4'895 Patienten] in der Fenofibrat-Gruppe; p = 0,022) und ein statistisch nicht signifikanter Anstieg der tiefen Beinvenenthrombosen (1,0% unter Placebo [48/4'900 Patienten] im Vergleich zu 1,4% unter Fenofibrat [67/4'895 Patienten]; p = 0,074) beobachtet.
• +In der FIELD-Studie wurde auch ein statistisch signifikanter Anstieg der Lungenembolieinzidenz (0,7 % [32/4'900 Patienten] in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 1,1 % [53/4'895 Patienten] in der Fenofibrat-Gruppe; p = 0,022) und ein statistisch nicht signifikanter Anstieg der tiefen Beinvenenthrombosen (1,0 % unter Placebo [48/4'900 Patienten] im Vergleich zu 1,4 % unter Fenofibrat [67/4'895 Patienten]; p = 0,074) beobachtet.
• -** In einer klinischen Studie trat Myopathie bei Patienten, die mit Simvastatin 80 mg/Tag behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit 20 mg/Tag behandelt wurden, häufig auf (1,0% im Vergleich zu 0,02%).
• +** In einer klinischen Studie trat Myopathie bei Patienten, die mit Simvastatin 80 mg/Tag behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit 20 mg/Tag behandelt wurden, häufig auf (1,0 % im Vergleich zu 0,02 %).
• -**** Diabetes mellitus: Risikopatienten (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeride, Hypertonie) sollten sowohl klinisch als auch biochemisch gemäss den nationalen Richtlinien überwacht werden.
• +**** Diabetes mellitus: Risikopatienten (Nüchternglukose 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeride, Hypertonie) sollten sowohl klinisch als auch biochemisch gemäss den nationalen Richtlinien überwacht werden.
• -Fenofibrat hat eine urikosurische Wirkung mit einer Verringerung der Harnsäurespiegel um circa 25%.
• +Fenofibrat hat eine urikosurische Wirkung mit einer Verringerung der Harnsäurespiegel um circa 25 %.
• -Eine Überlegenheit in der Reduktion des LDL-C konnte für die Kombination F145/S40 im Vergleich zu S40 nur in Woche 24 gezeigt werden, beginnend mit einer statistisch nicht signifikanten zusätzlichen Reduktion des LDL-C um 1,2% in Woche 12 bis zur statistisch signifikanten Verringerung um 7,2% in Woche 24.
• +Eine Überlegenheit in der Reduktion des LDL-C konnte für die Kombination F145/S40 im Vergleich zu S40 nur in Woche 24 gezeigt werden, beginnend mit einer statistisch nicht signifikanten zusätzlichen Reduktion des LDL-C um 1,2 % in Woche 12 bis zur statistisch signifikanten Verringerung um 7,2 % in Woche 24.
• -Bei der Lipidstudie Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) handelte es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 5'518 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die zusätzlich zu Simvastatin mit Fenofibrat behandelt wurden. Die Kombinationstherapie aus Fenofibrat und Simvastatin zeigte keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie bei dem zusammengesetzten primären Outcome aus nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod (Hazard Ratio [HR] 0,92; 95%-KI 0,79-1,08; p = 0,32; absolute Risikoreduktion 0,74%). In der vorher festgelegten Subgruppe mit Dyslipidämie-Patienten, definiert als die Teilnehmer im untersten Tertil bei HDL-C (≤34 mg/dl oder 0,88 mmol/l) und dem höchsten Tertil bei TG (≥204 mg/dl oder 2,3 mmol/l) bei Studienbeginn, demonstrierte die Behandlung aus Fenofibrat plus Simvastatin eine relative Reduktion von 31%, verglichen mit der Simvastatin-Monotherapie, bei dem zusammengesetzten primären Outcome (Hazard Ratio [HR] 0,69; 95%-KI 0,49-0,97; p = 0,03; absolute Risikoreduktion 4,95%). Eine weitere, vorher festgelegte Subgruppenanalyse ermittelte eine statistisch signifikante geschlechtsspezifische Wechselwirkung (p = 0,01), die auf einen möglichen Nutzen der Kombinationsbehandlung beim Mann hinweist (p = 0,037), aber auf ein potenziell höheres Risiko für den primären Outcome bei Frauen unter Behandlung mit der Kombinationstherapie im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie (p = 0,069). Dies wurde nicht in der zuvor genannten Patientensubgruppe mit Dyslipidämie beobachtet, allerdings lagen hier ebenfalls keine klaren Belege für einen Nutzen bei Dyslipidämie-Patientinnen vor, die mit Fenofibrat plus Simvastatin behandelt wurden. Eine mögliche nachteilige Wirkung in dieser Subgruppe konnte nicht ausgeschlossen werden.
• +Bei der Lipidstudie Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) handelte es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 5'518 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die zusätzlich zu Simvastatin mit Fenofibrat behandelt wurden. Die Kombinationstherapie aus Fenofibrat und Simvastatin zeigte keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie bei dem zusammengesetzten primären Outcome aus nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod (Hazard Ratio [HR] 0,92; 95%-KI 0,79-1,08; p = 0,32; absolute Risikoreduktion 0,74 %). In der vorher festgelegten Subgruppe mit Dyslipidämie-Patienten, definiert als die Teilnehmer im untersten Tertil bei HDL-C (≤34 mg/dl oder 0,88 mmol/l) und dem höchsten Tertil bei TG (≥204 mg/dl oder 2,3 mmol/l) bei Studienbeginn, demonstrierte die Behandlung aus Fenofibrat plus Simvastatin eine relative Reduktion von 31 %, verglichen mit der Simvastatin-Monotherapie, bei dem zusammengesetzten primären Outcome (Hazard Ratio [HR] 0,69; 95%-KI 0,49-0,97; p = 0,03; absolute Risikoreduktion 4,95 %). Eine weitere, vorher festgelegte Subgruppenanalyse ermittelte eine statistisch signifikante geschlechtsspezifische Wechselwirkung (p = 0,01), die auf einen möglichen Nutzen der Kombinationsbehandlung beim Mann hinweist (p = 0,037), aber auf ein potenziell höheres Risiko für den primären Outcome bei Frauen unter Behandlung mit der Kombinationstherapie im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie (p = 0,069). Dies wurde nicht in der zuvor genannten Patientensubgruppe mit Dyslipidämie beobachtet, allerdings lagen hier ebenfalls keine klaren Belege für einen Nutzen bei Dyslipidämie-Patientinnen vor, die mit Fenofibrat plus Simvastatin behandelt wurden. Eine mögliche nachteilige Wirkung in dieser Subgruppe konnte nicht ausgeschlossen werden.
• -Simvastatin wird gut resorbiert und erfährt eine ausgeprägte First-Pass-Extraktion durch die Leber. Dabei ist die Extraktion in der Leber vom hepatischen Blutfluss abhängig. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit der Beta-Hydroxysäure im Systemkreislauf betrug nach einer oralen Anwendung von Simvastatin weniger als 5% der Dosis. Die Plasma-Spitzenkonzentration des aktiven Inhibitors wird innerhalb von circa 1-2 Stunden nach der Anwendung von Simvastatin erreicht. Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung wirkt sich nicht auf die Resorption aus.
• +Simvastatin wird gut resorbiert und erfährt eine ausgeprägte First-Pass-Extraktion durch die Leber. Dabei ist die Extraktion in der Leber vom hepatischen Blutfluss abhängig. Die Leber ist der primäre Wirkort der aktiven Form. Die Verfügbarkeit der Beta-Hydroxysäure im Systemkreislauf betrug nach einer oralen Anwendung von Simvastatin weniger als 5 % der Dosis. Die Plasma-Spitzenkonzentration des aktiven Inhibitors wird innerhalb von circa 1-2 Stunden nach der Anwendung von Simvastatin erreicht. Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrung wirkt sich nicht auf die Resorption aus.
• -Fenofibrinsäure ist stark an Plasmaalbumin gebunden (mehr als 99%).
• +Fenofibrinsäure ist stark an Plasmaalbumin gebunden (mehr als 99 %).
• -Die Proteinbindung von Simvastatin und seinem aktiven Metaboliten beträgt mehr als 95%.
• +Die Proteinbindung von Simvastatin und seinem aktiven Metaboliten beträgt mehr als 95 %.
• -Nach oraler Anwendung von radioaktivem Simvastatin beim Menschen wurde die Radioaktivität innerhalb von 96 Stunden zu 13% in den Harn und zu 60% in den Stuhl ausgeschieden. Die aus dem Stuhl wiedergewonnene Menge entspricht den Äquivalenten des resorbierten und in die Galle ausgeschiedenen Arzneimittels sowie dem nicht resorbierten Arzneimittel. Nach einer intravenösen Injektion des Beta-Hydroxysäure-Metaboliten betrug dessen Halbwertzeit durchschnittlich 1,9 Stunden. Lediglich eine Menge von durchschnittlich 0,3% der intravenösen Dosis wurde als Inhibitor in den Harn ausgeschieden.
• +Nach oraler Anwendung von radioaktivem Simvastatin beim Menschen wurde die Radioaktivität innerhalb von 96 Stunden zu 13 % in den Harn und zu 60 % in den Stuhl ausgeschieden. Die aus dem Stuhl wiedergewonnene Menge entspricht den Äquivalenten des resorbierten und in die Galle ausgeschiedenen Arzneimittels sowie dem nicht resorbierten Arzneimittel. Nach einer intravenösen Injektion des Beta-Hydroxysäure-Metaboliten betrug dessen Halbwertzeit durchschnittlich 1,9 Stunden. Lediglich eine Menge von durchschnittlich 0,3 % der intravenösen Dosis wurde als Inhibitor in den Harn ausgeschieden.
• -In einer Studie war die AUC von Simvastatinsäure (SVA), einem wichtigen aktiven Metaboliten von Simvastatin, um 42% (90%-KI 24%-56%) verringert, wenn eine Einmalanwendung von 40 mg Simvastatin zusammen mit der wiederholten Anwendung von Fenofibrat 160 mg erfolgte. In der anderen Studie führte die Mehrfachanwendung von sowohl 80 mg Simvastatin als auch 160 mg Fenofibrat zu einer Verringerung der AUC von SVA um 36% (90%-KI 30%-42%). In der grösseren Studie wurde eine Reduktion der AUC von SVA um 21% (90%-KI 14%-27%) beobachtet, wenn Simvastatin 40 mg und Fenofibrat 145 mg wiederholt zusammen am Abend angewendet wurden. Dies unterschied sich nicht signifikant von der Verringerung der Simvastatinsäure-AUC um 29% (90%-KI 22%-35%) bei kombinierter Anwendung mit einem Abstand von 12 Stunden: Simvastatin 40 mg am Abend und Fenofibrat 145 mg am Morgen.
• +In einer Studie war die AUC von Simvastatinsäure (SVA), einem wichtigen aktiven Metaboliten von Simvastatin, um 42 % (90%-KI 24 %-56 %) verringert, wenn eine Einmalanwendung von 40 mg Simvastatin zusammen mit der wiederholten Anwendung von Fenofibrat 160 mg erfolgte. In der anderen Studie führte die Mehrfachanwendung von sowohl 80 mg Simvastatin als auch 160 mg Fenofibrat zu einer Verringerung der AUC von SVA um 36 % (90%-KI 30 %-42 %). In der grösseren Studie wurde eine Reduktion der AUC von SVA um 21 % (90%-KI 14 %-27 %) beobachtet, wenn Simvastatin 40 mg und Fenofibrat 145 mg wiederholt zusammen am Abend angewendet wurden. Dies unterschied sich nicht signifikant von der Verringerung der Simvastatinsäure-AUC um 29 % (90%-KI 22 %-35 %) bei kombinierter Anwendung mit einem Abstand von 12 Stunden: Simvastatin 40 mg am Abend und Fenofibrat 145 mg am Morgen.
• -Träger des c.521T>C Allels des SLCO1B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die mittlere Exposition (AUC) des aktiven Hauptmetaboliten, Simvastatinsäure, liegt bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels, relativ zu der von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT), bei 120% und bei homozygoten (CC) Trägern bei 221%. Das C-Allel hat in der europäischen Bevölkerung eine Häufigkeit von 18%. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Simvastatin-Exposition, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyse-Risiko führen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Träger des c.521T>C Allels des SLCO1B1-Gens haben eine niedrigere OATP1B1-Aktivität. Die mittlere Exposition (AUC) des aktiven Hauptmetaboliten, Simvastatinsäure, liegt bei heterozygoten Trägern (CT) des C-Allels, relativ zu der von Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT), bei 120 % und bei homozygoten (CC) Trägern bei 221 %. Das C-Allel hat in der europäischen Bevölkerung eine Häufigkeit von 18 %. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphismus besteht ein Risiko für eine verstärkte Simvastatin-Exposition, welche zu einem erhöhten Rhabdomyolyse-Risiko führen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30°C lagern.
• -65222 (Swissmedic).
• +65222 (Swissmedic)
• -Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
• +Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
• -Mai 2020.
• -[Version 104a Dx]
• +Mai 2021
• +Version 106 D