• -Wenn die Ausgangswerte der CPK signifikant erhöht sind (> das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5-7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.
• +Wenn die Ausgangswerte der CPK signifikant erhöht sind (> das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5–7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.
• -Clarithromycin, Itraconazol, HIV-Proteaseinhibitoren (Saquinavir plus Ritonavir*, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir plus Ritonavir), Antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C (Elbasvir, Grazoprevir) Nicht mehr als 10/20 mg Atozet täglich verwenden
• -HIV-Proteaseinhibitor (Nelfinavir), Hepatitis C-Proteaseinhibitor (Boceprevir) Nicht mehr als 10/40 mg Atozet täglich verwenden
• +Clarithromycin, Itraconazol, HIV-Proteaseinhibitoren (Saquinavir plus Ritonavir*, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir plus Ritonavir) Antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C (Elbasvir, Grazoprevir) Nicht mehr als 10/20 mg Atozet täglich verwenden
• +HIV-Proteaseinhibitor (Nelfinavir) Hepatitis C-Proteaseinhibitor (Boceprevir) Nicht mehr als 10/40 mg Atozet täglich verwenden
• +Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin beobachtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin ist Vorsicht geboten werden, da beide Arzneimittel bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es wird generell empfohlen , Atozet bei Patienten, die mit Daptomycin behandelt werden, vorübergehend abzusetzen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• +
• -In einer Post-hoc-Analyse der SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), in der 4'731 Patienten ohne KHK und mit Schlaganfall oder TIA in den vorangegangenen 6 Monaten mit Atorvastatin 80 mg bzw. Placebo behandelt wurden, zeigte sich in der Gruppe mit Atorvastatin 80 mg eine höhere Inzidenz hämorrhagischer Schlaganfälle gegenüber Placebo. Das erhöhte Risiko wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die bereits vor ihrer Aufnahme in die Studie einen hämorrhagischen Insult oder einen lakunären Infarkt erlitten hatten. Bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen Insult oder lakunären Infarkt ist das Nutzen-Risiko Verhältnis einer Behandlung mit Atorvastatin 80 mg unsicher. Daher sollte das potenzielle Risiko eines hämorrhagischen Insults vor Behandlungsbeginn sorgfältig abgeklärt werden. Die Inzidenz tödlicher hämorrhagischer Schlaganfälle fiel in den Behandlungsgruppen ähnlich aus. Nichttödliche hämorrhagische Schlaganfälle traten in der Atorvastatin-Gruppe signifikant häufiger auf als in der Placebo-Gruppe.
• +In einer Post-hoc-Analyse der SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), in der 4'731 Patienten ohne KHK und mit Schlaganfall oder TIA in den vorangegangenen 6 Monaten mit Atorvastatin 80 mg bzw. Placebo behandelt wurden, zeigte sich in der Gruppe mit Atorvastatin 80 mg eine höhere Inzidenz hämorrhagischer Schlaganfälle gegenüber Placebo. Das erhöhte Risiko wurde insbesondere bei Patienten beobachtet, die bereits vor ihrer Aufnahme in die Studie einen hämorrhagischen Insult oder einen lakunären Infarkt erlitten hatten. Bei Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischem Insult oder lakunärem Infarkt ist das Nutzen-Risiko Verhältnis einer Behandlung mit Atorvastatin 80 mg unsicher. Daher sollte das potenzielle Risiko eines hämorrhagischen Insults vor Behandlungsbeginn sorgfältig abgeklärt werden. Die Inzidenz tödlicher hämorrhagischer Schlaganfälle fiel in den Behandlungsgruppen ähnlich aus. Nichttödliche hämorrhagische Schlaganfälle traten in der Atorvastatin-Gruppe signifikant häufiger auf als in der Placebo-Gruppe.
• -Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Interaktionen mit HMG Co-A Reduktase Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Mittel, welche gewisse Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder Transporter Signalwege (z.B. OATP1B) inhibieren, können die Atorvastatin-Plasmakonzentrationen erhöhen und können so zu einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse führen.
• +Mehrere Mechanismen können zu potentiellen Interaktionen mit HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren beitragen. Arzneimittel oder pflanzliche Mittel, welche gewisse Enzyme (z.B. CYP3A4) und/oder Transporter-Signalwege (z.B. OATP1B) inhibieren, können die Atorvastatin-Plasmakonzentrationen erhöhen und können so zu einem erhöhten Risiko von Myopathie/Rhabdomyolyse führen.
• -Kombination von Proteaseinhibitoren: Die AUC von Atorvastatin war bei gemeinsamer Anwendung von Atorvastatin mit verschiedenen Kombinationen von HIV-Proteaseinhibitoren, sowie mit dem Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir gegenüber der AUC bei alleiniger Anwendung von Atorvastatin signifikant erhöht (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Daher sollte die Anwendung von Atozet bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Tipranavir/Ritonavir oder den Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir erhalten, vermieden werden. Die Verschreibung von Atozet sollte bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Lopinavir/Ritonavir erhalten, mit Vorsicht erfolgen. Zudem sollte die niedrigste notwendige Dosis angewendet werden. Bei Patienten unter Behandlung mit den HIV-Proteaseinhibitoren Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir oder Fosamprenavir/Ritonavir sollte die Dosis von Atozet 10/20 mg nicht übersteigen und mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, und «Dosierung/Anwendung», Cyclosporin, Clarithromycin, Itraconazol oder bestimmte Proteaseinhibitoren). Bei Patienten, die mit dem HIV-Proteaseinhibitor Nelfinavir oder dem Hepatitis-C-Protease-Inhibitor Boceprevir behandelt werden, sollte die Dosis von Atozet 10/40 mg nicht übersteigen. Darüber hinaus wird zu einer engmaschigen klinischen Ãœberwachung geraten.
• -Itraconazol: Bei gemeinsamer Anwendung von Atorvastatin 40 mg und Itraconazol 200 mg war die AUC von Atorvastatin signifikant erhöht (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Daher ist bei Patienten unter Itraconazol Vorsicht geboten und die Atozet-Dosis sollte 10/20 mg nicht übersteigen.
• +Kombination von Proteaseinhibitoren: Die AUC von Atorvastatin war bei gemeinsamer Anwendung von Atorvastatin mit verschiedenen Kombinationen von HIV-Proteaseinhibitoren, sowie mit dem Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir gegenüber der AUC bei alleiniger Anwendung von Atorvastatin signifikant erhöht (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Daher sollte die Anwendung von Atozet bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Tipranavir/Ritonavir oder den Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir erhalten, vermieden werden. Die Verschreibung von Atozet sollte bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Lopinavir/Ritonavir erhalten, mit Vorsicht erfolgen. Zudem sollte die niedrigste notwendige Dosis angewendet werden. Bei Patienten unter Behandlung mit den HIV-Proteaseinhibitoren Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir oder Fosamprenavir/Ritonavir sollte die Dosis von Atozet 10/20 mg nicht übersteigen und mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, und «Dosierung/Anwendung», Cyclosporin, Clarithromycin, Itraconazol oder bestimmte Proteaseinhibitoren). Bei Patienten, die mit dem HIV-Proteaseinhibitor Nelfinavir oder dem Hepatitis C-Protease-Inhibitor Boceprevir behandelt werden, sollte die Dosis von Atozet 10/40 mg nicht übersteigen. Darüber hinaus wird zu einer engmaschigen klinischen Ãœberwachung geraten.
• +Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (20-40 mg) und Itraconazol 200 mg war mit einer Erhöhung der AUC von Atorvastatin verbunden (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, sollte die tägliche Dosis von Atozet 10/20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden.
• -Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Cimetidin und Atorvastatin wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet.
• -Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung einer einmaligen Dosis von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurde eine Erhöhung der AUC, aber nicht der Cmax für Atorvastatin beobachtet (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
• +Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Cimetidin und Atorvastatin wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
• +Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosis von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
• -OATP1B1-Transporter-Inhibitoren: Atorvastatin und die Atorvastatin-Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Hemmer von OATP1B1 (z.B. Cyclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Die AUC von Atorvastatin war bei gemeinsamer Anwendung von 10 mg Atorvastatin und 5,2 mg/kg/Tag Cyclosporin gegenüber der alleinigen Gabe von Atorvastatin signifikant erhöht (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Eine gemeinsame Anwendung von Atozet und Cyclosporin sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +OATP1B1-Transporter-Inhibitoren: Atorvastatin und seine Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Hemmer von OATP1B1 (z.B. Cyclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Atorvastatin und 5,2 mg/kg/Tag Cyclosporin führte zu einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (Verhältnis AUC: 8,7 siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Anwendung von Atozet und Cyclosporin sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin und einer Antazidasuspension mit Magnesium- und Aluminiumhydroxid führte zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin um ca. 35%. Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.
• +Die gleichzeitige Einnahme einer Antazidasuspension mit Magnesium und Aluminiumhydroxid als Wirkstoffe und Atorvastatin führte zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 0.66; siehe Tabelle 7: Maalox TC «Pharmakokinetik»). Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.
• -Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt (ungefähr 25%). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.
• -Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Atorvastatin und Digoxin führten zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State um ca. 20% (siehe Tabelle 8, «Pharmakokinetik»). Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.
• -Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin und oralen Kontrazeptiva führte zu einem Anstieg von AUC und Cmax von Norethindron und Ethinyl-Estradiol (siehe Tabelle 8, «Pharmakokinetik»). Dieser Konzentrationsanstieg sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.
• -Amlodipin: In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 80 mg Atorvastatin und 10 mg Amlodipin zu einer klinisch nicht bedeutenden Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
• +Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt ( Konzentrationsverhältnis: 0,74; siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.
• +Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Digoxin mit 10 mg Atorvastatin führte zu keiner Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State. Die Digoxin-Plasmakonzentration hingegen erhöhte sich nach gleichzeitiger Einnahme von Digoxin mit täglich 80 mg Atorvastatin [Verhältnis AUC: 1,15 (siehe Tabelle 8, «Pharmakokinetik»)]. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.
• +Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit oralen Kontrazeptiva mit Norethindron und Ethinyl-Estradiol führte zu einem Anstieg der AUC-Wert von Norethindron (Verhältnis AUC: 1.28) und Ethinyl-Estradiol (Verhältnis AUC: 1.19) (siehe Tabelle 8, «Pharmakokinetik»). Dies sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.
• +Amlodipin: In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 80 mg Atorvastatin und 10 mg Amlodipin zu einer klinisch nicht bedeutenden Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (Verhältnis AUC: 1,18, siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
• +Daptomycin: Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und Daptomycin erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +
• -Atozet darf nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden. Sollte die Patientin während der Behandlung schwanger werden, sollte die Therapie abgebrochen und die Patientin über die möglichen Risiken für den Fetus informiert werden.
• +Atozet darf nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder vermuten schwanger zu sein. Frauen im gebärfähigen Alter müssen geeignete Verhütungsmassnahmen anwenden. Sollte die Patientin während der Einnahme dieses Medikaments schwanger werden, sollte die Therapie abgebrochen und die Patientin über die möglichen Risiken für den Fetus informiert werden.
• -Es liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimibe mit Atorvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierstudien zur Monotherapie mit Ezetimibe lassen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung erkennen
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimibe mit Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Atorvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimibe und Fenofibrat wurde keine teratogene Wirkung bei Ratten und Kaninchen beobachtet.
• -Atozet ist während der Stillzeit kontraindiziert. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimibe und Atorvastatin in die Muttermilch übergehen. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimibe oder Atorvastatin in die menschliche Muttermilch übergehen; deshalb dürfen stillende Frauen Atozet nicht einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Atozet ist während der Stillzeit kontraindiziert. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollten stillende Frauen Atozet nicht einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Ezetimibe
• +Studien bei Ratten haben gezeigt, dass Ezetimibe in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimibe in die menschliche Muttermilch übertritt. Daher wird die Anwendung von Ezetimibe für stillende Frauen nicht empfohlen, es sei denn der potentielle Vorteil überwiegt das potentielle Risiko für das Kind.
• +Atorvastatin
• +Studien bei Ratten haben gezeigt, dass Atorvastatin in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergeht. Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütter unter Behandlung mit Atorvastatin nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»)
• -Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym ist verantwortlich für den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt zur Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, einem Vorläufer von Sterolen einschliesslich Cholesterin. Triglyceride und Cholesterin werden in der Leber in Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL) eingebaut und zum Weitertransport ins periphere Gewebe ins Plasma freigesetzt. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Rezeptor mit hoher Affinität zu LDL (LDL-Rezeptor) abgebaut.
• -Atorvastatin senkt die Konzentrationen von Cholesterin im Plasma und Lipoproteinen im Serum durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und nachfolgend die Cholesterinbiosynthese in der Leber und erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, wodurch Aufnahme und Abbau von LDL verbessert werden.
• +Atorvastatin ist ein kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen, einschliesslich des Cholesterin. Triglyceride und Cholesterin werden in der Leber in Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL) eingebaut und zum Weitertransport ins periphere Gewebe ins Plasma freigesetzt. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Hoch-Affinitäts-LDL-Rezeptor abgebaut.
• +Atorvastatin senkt den Cholesterin- und Lipoprotein-Spiegel im Plasma durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und der Cholesterinsynthese in der Leber. Dies erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.
• -Gesamt-C LDL-C Apo B TG‡ HDL-C Non-HDL-C
• + Gesamt-C LDL-C Apo B TG‡ HDL-C Non-HDL-C
• -Absorption
• +Absorption:
• -Distribution
• +Distribution:
• -Metabolismus
• +Metabolismus:
• -Elimination
• +Elimination:
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Kinetik spezieller Patientengruppen:
• -Resorption und Metabolismus von Ezetimibe sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibes bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen nicht vor.
• +Resorption und Metabolismus von Ezetimibe sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibes bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten bei Kindern unter 10 Jahren liegen nicht vor.
• -Für pädiatrische Patienten liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
• +Pharmakokinetische Daten bei Kindern liegen nicht vor.
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimibe ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimibe am 1. und am 14. Tag ca. 4mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimibe für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Leberfunktionsstörungen).
• +Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimibe ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimibe am 1. und am 14. Tag ca. 4mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimibe für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Leberfunktionsstörungen).
• -Dosis (mg) Veränderung der AUC& Veränderung der Cmax&
• -# Ciclosporin 5,2 mg/kg/Tag, stabile Dosis 10 mg 1× tägl. für 28 Tage ↑ 8,7-fach ↑ 10,7-fach
• -# Tipranavir 500 mg 2× tägl./ Ritonavir 200 mg 2× tägl., 7 Tage 10 mg als Einmalgabe ↑ 9,4-fach ↑ 8,6-fach
• -# Telaprevir 750 mg alle 8 h, 10 Tage 20 mg als Einmalgabe ↑ 7,88-fach ↑ 10,6-fach
• -# Lopinavir 400 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage 20 mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 5,9-fach ↑ 4,7-fach
• -# Boceprevir 800 mg 3× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe ↑ 2,3-fach ↑ 2,66-fach
• -#‡ Saquinavir 400 mg 2× tägl./ Ritonavir 400 mg 2× tägl., 15 Tage 40 mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 3,9-fach ↑ 4,3-fach
• -# Clarithromycin 500 mg 2× tägl., 9 Tage 80 mg 1× tägl. für 8 Tage ↑ 4,4-fach ↑ 5,4-fach
• -# Darunavir 300 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl., 9 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 3,4-fach ↑ 2,25-fach
• -# ltraconazole 200 mg 1× tägl., 4 Tage 40 mg als Einmalgabe ↑ 3,3-fach ↑ 20%
• -# Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 2,53-fach ↑ 2,84-fach
• -# Fosamprenavir 1'400 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 2,3-fach ↑ 4,04-fach
• -# Nelfinavir 1250 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 28 Tage ↑ 74% ↑ 2,2-fach
• -#* Grapefruitsaft, 240 ml, einmal tägl. 40 mg als Einmalgabe ↑ 37% ↑ 16%
• -Diltiazem 240 mg 1× tägl., 28 Tage 40 mg als Einmalgabe ↑ 51% Keine Veränderung
• -Erythromycin 500 mg 4× tägl., 7 Tage 10 mg als Einmalgabe ↑ 33% ↑ 38%
• -Amlodipin 10 mg als Einmalgabe 80 mg als Einmalgabe ↑ 15% ↓ 12%
• -Cimetidin 300 mg 4× tägl., 2 Wochen 10 mg 1× tägl. für 2 Wochen ↓ weniger als 1% ↓ 11%
• -Colestipol 10 mg 2× tägl., 28 Wochen 40 mg 1× tägl. für 28 Wochen Nicht bestimmt ↓ 26%**
• -Maalox TC® 30 ml 1× tägl., 17 Tage 10 mg 1× tägl. für 15 Tage ↓ 33% ↓ 34%
• -Efavirenz 600 mg 1× tägl., 14 Tage 10 mg für 3 Tage ↓ 41% ↓ 1%
• -# Rifampicin 600 mg 1× tägl., 7 Tage (gleichzeitige Verabreichung)† 40 mg als Einmalgabe ↑ 30% ↑ 2,7-fach
• -# Rifampicin 600 mg 1× tägl., 5 Tage (getrennte Verabreichung)† 40 mg als Einmalgabe ↓ 80% ↓ 40%
• -# Gemfibrozil 600 mg 2× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe ↑ 35% ↓ weniger als 1%
• -# Fenofibrat 160 mg 1× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe ↑ 3% ↑ 2%
• +Dosis (mg) Verhältnis AUC& Verhältnis Cmax&
• +# Ciclosporin 5,2 mg/kg/Tag, stabile Dosis 10 mg 1× tägl. für 28 Tage 8,7 10,7
• +# Tipranavir 500 mg 2× tägl./ Ritonavir 200 mg 2× tägl., 7 Tage 10 mg als Einmalgabe 9,4 8,6
• +# Telaprevir 750 mg alle 8 h, 10 Tage 20 mg als Einmalgabe 7,9 10,6
• +# Lopinavir 400 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage 20 mg 1× tägl. für 4 Tage 5,9 4,7
• +# Boceprevir 800 mg 3× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe 2,3 2,7
• +#‡ Saquinavir 400 mg 2× tägl./ Ritonavir 400 mg 2× tägl., 15 Tage 40 mg 1× tägl. für 4 Tage 3,9 4,3
• +# Clarithromycin 500 mg 2× tägl., 9 Tage 80 mg 1× tägl. für 8 Tage 4,5 5,4
• +# Darunavir 300 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl., 9 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage 3,4 2,2
• +# ltraconazole 200 mg 1× tägl., 4 Tage 40 mg als Einmalgabe 3,3 1,20
• +# Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage 2,5 2,8
• +# Fosamprenavir 1'400 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage 2,3 4,0
• +# Nelfinavir 1250 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 28 Tage 1,74 2,2
• +#* Grapefruitsaft, 240 ml, einmal tägl. 40 mg als Einmalgabe 1,37 1,16
• +Diltiazem 240 mg 1× tägl., 28 Tage 40 mg als Einmalgabe 1,51 1,00
• +Erythromycin 500 mg 4× tägl., 7 Tage 10 mg als Einmalgabe 1,33 1,38
• +Amlodipin 10 mg als Einmalgabe 80 mg als Einmalgabe 1,18 0,91
• +Cimetidin 300 mg 4× tägl., 2 Wochen 10 mg 1× tägl. für 2 Wochen 1,00 0,89
• +Colestipol 10 g 2× tägl., 24 Wochen 40 mg 1× tägl. für 8 Wochen N/A 0,74**
• +Maalox TC® 30 ml 4× tägl., 17 Tage 10 mg 1× tägl. für 15 Tage 0,66 0,67
• +Efavirenz 600 mg 1× tägl., 14 Tage 10 mg für 3 Tage 0,59 1,01
• +# Rifampicin 600 mg 1× tägl., 7 Tage (gleichzeitige Verabreichung)† 40 mg als Einmalgabe 1,12 2,9
• +# Rifampicin 600 mg 1× tägl., 5 Tage (getrennte Verabreichung)† 40 mg als Einmalgabe 0,20 0,60
• +# Gemfibrozil 600 mg 2× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe 1,35 1,00
• +# Fenofibrat 160 mg 1× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe 1,03 1,02
• -↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme
• -& Die Angaben zur x-fachen Veränderung stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine dar (z.B. 1-fach = keine Veränderung). Die Angaben der Veränderung in x Prozent zeigen den prozentualen Unterschied in Bezug auf die Anwendung von Atorvastatin alleine (z.B. 0% = keine Veränderung).
• +& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
• -* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml – 1,2 l täglich) wurde über stärkere Veränderungen (AUC bis zu 1,5-fach und/oder Cmax bis zu 0,71-fach) berichtet.
• -** Einzelwert, 8-16 h nach Dosierung.
• +* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml – 1,2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2.5) und/oder Cmax (Verhältnis Cmax bis zu 1.71) berichtet.
• +** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8-16 h nach Dosierung.
• -Arzneimittel und Dosierung (mg) Veränderung der AUC& Veränderung der Cmax&
• -80 mg 1× tägl. für 15 Tage Antipyrin, 600 mg als Einmalgabe ↑ 3% ↓ 11%
• -80 mg 1× tägl. für 14 Tage Digoxin 0,25 mg 1× tägl., 20 Tage ↑ 15% ↑ 20%
• -40 mg 1× tägl. für 22 Tage Orale Kontrazeptiva 1× tägl., 2 Monate
• - ·Norethindron 1 mg ↑ 28% ↑ 23%
• - ·Ethinylestradiol 35 µg ↑ 19% ↑ 30%
• -10 mg als Einmalgabe # Tipranavir 500 mg 2× tägl./ Ritonavir 200 mg 2× tägl. für 7 Tage Keine Veränderung Keine Veränderung
• -10 mg 1× tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 1'400 mg 2× tägl. für 14 Tage ↓ 27% ↓ 18%
• -10 mg 1× tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl. für 14 Tage Keine Veränderung Keine Veränderung
• +Arzneimittel und Dosierung (mg) Verhältnis AUC& Verhältnis Cmax&
• +80 mg 1× tägl. für 15 Tage Antipyrin, 600 mg als Einmalgabe 1,3 0,89
• +80 mg 1× tägl. für 10 Tage Digoxin 0,25 mg 1× tägl., 20 Tage 1,15 1,20
• +40 mg 1× tägl. für 22 Tage Orale Kontrazeptiva 1× tägl., 2 Monate
• + ·Norethindron 1 mg 1,28 1,23
• + ·Ethinylestradiol 35 µg 1,19 1,30
• +10 mg als Einmalgabe # Tipranavir 500 mg 2× tägl./ Ritonavir 200 mg 2× tägl. für 7 Tage 1,08 0,96
• +10 mg 1× tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 1'400 mg 2× tägl. für 14 Tage 0,73 0,82
• +10 mg 1× tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl. für 14 Tage 0,99 0,94
• -↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme
• -& Die Angaben der Veränderung in x Prozent zeigen den prozentualen Unterschied im
• -Vergleich zur Anwendung ohne Atorvastatin (z.B. 0% = keine Veränderung).
• +& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
• -In einer 2jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Ratten mit Dosisstufen von 10, 30 und 100 mg/kg/Tag wurden 2 seltene Tumore im Muskelgewebe von hochdosierten weiblichen Tieren festgestellt: Im einen Fall handelte es sich um ein Rhabdomyosarkom, im anderen Fall um ein Fibrosarkom. Diese Dosis entspricht einem Plasma-AUC0-24-Wert von etwa dem 16-Fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg.
• -In einer 2jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen führte die Applikation von 100, 200 oder 400 mg/kg/Tag zu einem signifikanten Anstieg von Leberadenomen bei den männlichen Tieren der Hochdosisgruppe und von Leberkarzinomen bei weiblichen Tieren der Hochdosisgruppe. Diese Befunde waren bei Plasma-AUC0-24-Werten zu beobachten, die etwa dem 6-Fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg entsprechen.
• +In einer 2jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Ratten mit Dosisstufen von 10, 30 und 100 mg/kg/Tag wurden 2 seltene Tumore im Muskelgewebe von hochdosierten weiblichen Tieren festgestellt: Im einen Fall handelte es sich um ein Rhabdomyosarkom, im anderen Fall um ein Fibrosarkom. Diese Dosis entspricht einem Plasma-AUC0-24–Wert von etwa dem 16-Fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg.
• +In einer 2jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen führte die Applikation von 100, 200 oder 400 mg/kg/Tag zu einem signifikanten Anstieg von Leberadenomen bei den männlichen Tieren der Hochdosisgruppe und von Leberkarzinomen bei weiblichen Tieren der Hochdosisgruppe. Diese Befunde waren bei Plasma-AUC0-24–Werten zu beobachten, die etwa dem 6-Fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg entsprechen.
• -Oktober 2017.
• -S-CCDS-MK0653C-T-042017/ MK0653C-CHE-2017-015049
• +April 2019.
• +S-CCDS-MK0653C-T-122018/ MK0653C-CHE-2019-019950