• -Natriumcitrat-Dihydrat, wasserfreie Zitronensäure, Mannitol, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. pro 0.5 ml.
• -Gesamt-Natriumgehalt: 0,32 mg/0.5 ml.
• +Natriumcitrat-Dihydrat, Zitronensäure, Mannitol, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. pro 0.5 ml.
• +Gesamt-Natriumgehalt: 0,32 mg / 0.5 ml.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 0.75 mg einmal wöchentlich. Falls die Wirkung nicht ausreichend ist und die Therapie gut toleriert wird, kann die Dosis auf 1.5 mg einmal wöchentlich erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die empfohlene Dosis beträgt 0.75 mg einmal wöchentlich. Falls die Wirkung nicht ausreichend ist und die Therapie gut toleriert wird, kann die Dosis auf 1.5 mg einmal wöchentlich erhöht werden
• +Für eine zusätzliche glykämische Kontrolle
• +·kann die 1.5 mg Dosis nach mindestens 4 Wochen auf 3 mg einmal wöchentlich gesteigert werden.
• +·kann die 3 mg Dosis nach mindestens 4 Wochen auf 4.5 mg einmal wöchentlich gesteigert werden.
• +Die Höchstdosis beträgt 4.5 mg einmal wöchentlich.
• +(Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Trulicity darf nicht bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose eingesetzt werden. Dulaglutid ist kein Ersatz für Insulin. Es liegen Berichte über diabetische Ketoazidose bei insulinabhängigen Patienten nach raschem Absetzen oder einer schnellen Dosisreduktion von Insulin vor (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Trulicity darf nicht bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose eingesetzt werden. Dulaglutide ist kein Ersatz für Insulin. Es liegen Berichte über diabetische Ketoazidose bei insulinabhängigen Patienten nach raschem Absetzen oder einer schnellen Dosisreduktion von Insulin vor (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Dulaglutide ist verbunden mit einem mittleren Anstieg der Pankreas-Enzyme (Lipase und/oder Pankreas-Amylase) um 11 bis 21% ab Ausgangswert.
• +Dulaglutide ist verbunden mit einem mittleren Anstieg der Pankreas-Enzyme (Lipase und/oder Pankreas-Amylase) um 11 bis 21 % ab Ausgangswert.
• -Nach einer ersten Dosis von 1 und 3 mg Dulaglutide war die Cmax von Paracetamol um 36% und 50% reduziert, die mediane tmax wurde später erreicht (3 bzw. 4 Stunden). Bei gleichzeitiger Gabe im steady-state von bis zu 3 mg Dulaglutide wurden im Hinblick auf AUC(0-24), Cmax oder tmax des Paracetamols keine statistisch signifikanten Unterschiede festgestellt. Eine Anpassung der Paracetamoldosis ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.
• +Nach einer ersten Dosis von 1 und 3 mg Dulaglutide war die Cmax von Paracetamol um 36 % und 50 % reduziert, die mediane tmax wurde später erreicht (3 bzw. 4 Stunden). Bei gleichzeitiger Gabe im steady-state von bis zu 3 mg Dulaglutide wurden im Hinblick auf AUC(0-24), Cmax oder tmax des Paracetamols keine statistisch signifikanten Unterschiede festgestellt. Eine Anpassung der Paracetamoldosis ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.
• -Wenn Dulaglutide zusammen mit Atorvastatin gegeben wurde (nüchterne Gabe), sanken Cmax und AUC(0-∞) von Atorvastatin und seinem Hauptmetaboliten o-Hydroxyatorvastatin um bis zu 70% bzw. 21%. Die mittlere t1/2 von Atorvastatin und o-Hydroxyatorvastatin stieg nach Anwendung von Dulaglutide um 17% bzw. 41% an. Diese Beobachtungen werden nicht als klinisch relevant angesehen. Eine Anpassung der Atorvastatindosis ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.
• +Wenn Dulaglutide 1.5 mg zusammen mit Atorvastatin gegeben wurde (nüchterne Gabe), sanken Cmax und AUC(0-∞) von Atorvastatin und seinem Hauptmetaboliten o-Hydroxyatorvastatin um bis zu 70 % bzw. 21 %. Die mittlere t1/2 von Atorvastatin und o-Hydroxyatorvastatin stieg nach Anwendung von Dulaglutide um 17 % bzw. 41 % an. Diese Beobachtungen werden nicht als klinisch relevant angesehen. Eine Anpassung der Atorvastatindosis ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.
• -Wenn Digoxin im steady-state zusammen mit 2 aufeinanderfolgenden Dosierungen Dulaglutide angewendet wurde (nüchterne Gabe), blieben die allgemeine Exposition (AUCτ) sowie tmax von Digoxin unverändert, während die Cmax um bis zu 22% abnahm. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Veränderungen klinische Konsequenzen haben. Eine Anpassung der Digitoxindosis ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.
• +Wenn Digoxin im steady-state zusammen mit 2 aufeinanderfolgenden Dosierungen Dulaglutide 1.5 mg angewendet wurde (nüchterne Gabe), blieben die allgemeine Exposition (AUCτ) sowie tmax von Digoxin unverändert, während die Cmax um bis zu 22 % abnahm. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Veränderungen klinische Konsequenzen haben. Eine Anpassung der Digitoxindosis ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.
• -Lisinopril im steady-state (nüchterne Gabe) zusammen mit Dulaglutide in Mehrfachdosierung verursachte keine klinisch relevanten Veränderungen der AUC oder Cmax von Lisinopril. An den Tagen 3 und 24 der Studie wurden statistisch signifikante Verzögerungen der tmax von Lisinopril um etwa eine Stunde beobachtet. Wenn eine Einzeldosis Dulaglutide zusammen mit Metoprolol (nüchterne Gabe) angewendet wurde, stiegen die AUC und die Cmax von Metoprolol um 19% bzw. 32%. Obwohl die tmax von Metoprolol sich um eine Stunde verzögerte, war diese Veränderung statistisch nicht signifikant. Die Veränderungen wurden nicht als klinisch relevant angesehen, sodass bei gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide mit Lisinopril oder Metoprolol keine Dosisanpassung für diese Antihypertensiva erforderlich ist.
• +Lisinopril im steady-state (nüchterne Gabe) zusammen mit Dulaglutide 1.5 mg in Mehrfachdosierung verursachte keine klinisch relevanten Veränderungen der AUC oder Cmax von Lisinopril. An den Tagen 3 und 24 der Studie wurden statistisch signifikante Verzögerungen der tmax von Lisinopril um etwa eine Stunde beobachtet. Wenn eine Einzeldosis Dulaglutide 1.5 mg zusammen mit Metoprolol (nüchterne Gabe) angewendet wurde, stiegen die AUC und die Cmax von Metoprolol um 19 % bzw. 32 %. Obwohl die tmax von Metoprolol sich um eine Stunde verzögerte, war diese Veränderung statistisch nicht signifikant. Die Veränderungen wurden nicht als klinisch relevant angesehen, sodass bei gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide mit Lisinopril oder Metoprolol keine Dosisanpassung für diese Antihypertensiva erforderlich ist.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide und einer Einzeldosis von 10 mg Warfarin wurden die Exposition von S- und R-Warfarin sowie die Cmax von R-Warfarin nicht beeinflusst, die Cmax von S-Warfarin sank um 22%. Die tmax von S-Warfarin verzögerte sich um 4 Stunden, die tmax von R-Warfarin um 6 Stunden. Diese Veränderungen werden als nicht klinisch relevant angesehen. Eine Anpassung der Dosis von Warfarin ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich. Interaktionsstudien mit Phenprocoumon und Acenocoumarol wurden nicht durchgeführt.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide (1.5 mg) und einer Einzeldosis von 10 mg Warfarin wurden die Exposition von S- und R-Warfarin sowie die Cmax von R-Warfarin nicht beeinflusst, die Cmax von S-Warfarin sank um 22 %. Die tmax von S-Warfarin verzögerte sich um 4 Stunden, die tmax von R-Warfarin um 6 Stunden. Diese Veränderungen werden als nicht klinisch relevant angesehen. Eine Anpassung der Dosis von Warfarin ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich. Interaktionsstudien mit Phenprocoumon und Acenocoumarol wurden nicht durchgeführt.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Dulaglutide mit oralen Kontrazeptiva (Norgestimat 0.18 mg/Ethinylestradiol 0.025 mg) hatte keinen Einfluss auf die AUC von Norelgestromin und Ethinylestradiol. Bei Norelgestromin und Ethinylestradiol wurde eine statistisch signifikante Reduktion von Cmax um 26% und 13% beobachtet, sowie Verzögerungen von tmax um 2 bzw. 0.30 Stunden. Diese Beobachtungen werden als nicht klinisch relevant angesehen. Eine Anpassung der Dosis oraler Kontrazeptiva ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Dulaglutide (1.5 mg) mit oralen Kontrazeptiva (Norgestimat 0.18 mg/Ethinylestradiol 0.025 mg) hatte keinen Einfluss auf die AUC von Norelgestromin und Ethinylestradiol. Bei Norelgestromin und Ethinylestradiol wurde eine statistisch signifikante Reduktion von Cmax um 26 % und 13 % beobachtet, sowie Verzögerungen von tmax um 2 bzw. 0.30 Stunden. Diese Beobachtungen werden als nicht klinisch relevant angesehen. Eine Anpassung der Dosis oraler Kontrazeptiva ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.
• -Nach gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide in Mehrfachdosierung mit Metformin (sofort freisetzende Formulierung) im steady-state stieg die AUCτ von Metformin um bis zu 15% und die Cmax sank um bis zu 12%, die tmax blieb unverändert. Diese Veränderungen entsprechen der Verzögerung der Magenentleerung durch Dulaglutide und bleiben innerhalb der pharmakokinetischen Variabilität des Metformins, sodass sie als klinisch nicht relevant angesehen werden. Eine Anpassung der Dosis von Metformin als sofort freisetzende Formulierung ist daher bei gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide nicht erforderlich.
• +Nach gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide 1.5 mg in Mehrfachdosierung mit Metformin (sofort freisetzende Formulierung) im steady-state stieg die AUCτ von Metformin um bis zu 15 % und die Cmax sank um bis zu 12 %, die tmax blieb unverändert. Diese Veränderungen entsprechen der Verzögerung der Magenentleerung durch Dulaglutide und bleiben innerhalb der pharmakokinetischen Variabilität des Metformins, sodass sie als klinisch nicht relevant angesehen werden. Eine Anpassung der Dosis von Metformin als sofort freisetzende Formulierung ist daher bei gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide nicht erforderlich.
• -Die Sitagliptin-Exposition wurde bei gleichzeitiger Anwendung einer Dulaglutide-Einzeldosis nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Anwendung von zwei aufeinanderfolgenden Dulaglutide-Dosierungen sank die AUC(0-τ) von Sitagliptin um etwa 7.4% und die Cmax um etwa 23.1%. Die tmax von Sitagliptin stieg nach gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide um etwa 0,5 Stunden im Vergleich zu Sitagliptin alleine.
• -Sitagliptin kann die DPP-4 im Verlauf von 24 Stunden um bis zu 80% hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Dulaglutide mit Sitagliptin liess AUC(0-τ) und Cmax von Dulaglutide um etwa 38% bzw. 27% steigen, und die mediane tmax stieg um etwa 24 Stunden. Dulaglutide ist daher in hohem Umfang vor einer Inaktivierung durch DPP-4 geschützt (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Sitagliptin-Exposition wurde bei gleichzeitiger Anwendung einer Einzeldosis Dulaglutide 1.5 mg nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Anwendung mit zwei aufeinanderfolgenden Dosierungen Dulaglutide 1.5 mg sank die AUC(0-τ) von Sitagliptin um etwa 7.4 % und die Cmax um etwa 23.1%. Die tmax von Sitagliptin stieg nach gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide um etwa 0,5 Stunden im Vergleich zu Sitagliptin alleine.
• +Sitagliptin kann die DPP-4 im Verlauf von 24 Stunden um bis zu 80 % hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Dulaglutide (1.5 mg) mit Sitagliptin liess AUC(0-τ) und Cmax von Dulaglutide um etwa 38 % bzw. 27 % steigen, und die mediane tmax stieg um etwa 24 Stunden. Dulaglutide ist daher in hohem Umfang vor einer Inaktivierung durch DPP-4 geschützt (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -In den initialen abgeschlossenen Zulassungsstudien der Phase II und III haben 4006 Patienten Trulicity alleine oder in Kombination mit anderen Antidiabetika erhalten. Die am häufigsten in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Nebenwirkungen, mit Übelkeit, Erbrechen und Durchfall als häufigsten Nebenwirkungen. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen leicht oder mittelschwer ausgeprägt.
• +In den initialen abgeschlossenen Zulassungsstudien der Phase 2 und 3 für die Erstzulassung von Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg haben 4006 Patienten Trulicity alleine oder in Kombination mit anderen Antidiabetika erhalten. Die am häufigsten in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Nebenwirkungen, mit Übelkeit, Erbrechen und Durchfall als häufigsten Nebenwirkungen. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen leicht oder mittelschwer ausgeprägt.
• -Bei Auswertungen der klinischen Studien der Phase II und III über ihre gesamte Studiendauer hinweg, der kardiovaskulären Langzeitstudie und Meldungen nach Markteinführung, wurden die folgenden Nebenwirkungen festgestellt und in MedDRA Terminologie nach Systemorganklasse und mit abnehmender Häufigkeit aufgeführt (sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1000; sehr selten: <1/10'000). Innerhalb einer Häufigkeitsklasse werden Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
• -Die Häufigkeit von Ereignissen wurde auf der Grundlage ihrer Inzidenz in den Registrierungsstudien der Phase II und III berechnet.
• +Bei Auswertungen der klinischen Studien der Phase 2 und 3 über ihre gesamte Studiendauer hinweg, der kardiovaskulären Langzeitstudie und Meldungen nach Markteinführung, wurden die folgenden Nebenwirkungen festgestellt und in MedDRA Terminologie nach Systemorganklasse und mit abnehmender Häufigkeit aufgeführt (sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1000; sehr selten: <1/10'000). Innerhalb einer Häufigkeitsklasse werden Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
• +Die Häufigkeit von Ereignissen wurde auf der Grundlage ihrer Inzidenz in den Zulassungsstudien der Phase 2 und 3 berechnet.
• -Sehr häufig: Übelkeit (12.9% mit 0.75 mg und 21.2% mit 1.5 mg), Durchfall (10.7% mit 0.75 mg und 13.7% mit 1.5 mg), Erbrechen (11.5% mit 1.5 mg Dulaglutide), abdominale Schmerzen (10.2% mit 1.5 mg Dulaglutide).
• +Sehr häufig: Übelkeit (12.9% mit 0.75 mg und 21.2 % mit 1.5 mg), Durchfall (10.7% mit 0.75 mg und 13.7 % mit 1.5 mg), Erbrechen (11.5 % mit 1.5 mg Dulaglutide), abdominale Schmerzen (10.2 % mit 1.5 mg Dulaglutide).
• -·mit Metformin plus Glimepirid (39.0% mit 0.75 mg und 40.3% mit 1.5 mg Dulaglutide).
• -·mit Glimepirid (11.3% mit 1.5 mg Dulaglutide).
• -·mit prandialem Insulin (85.3% mit 0.75 mg und 80% mit 1.5 mg Dulaglutide).
• -·mit basalem Insulin (35.3% mit 1.5 mg Dulaglutide).
• +·mit Metformin plus Glimepirid (39.0 % mit 0.75 mg und 40.3 % mit 1.5 mg Dulaglutide).
• +·mit Glimepirid (11.3 % mit 1.5 mg Dulaglutide).
• +·mit prandialem Insulin (85.3 % mit 0.75 mg und 80 % mit 1.5 mg Dulaglutide).
• +·mit basalem Insulin (35.3 % mit 1.5 mg Dulaglutide).
• -·mit Metformin (10.9% mit 1.5 mg Dulaglutide).
• +·mit Metformin (10.9 % mit 1.5 mg Dulaglutide).
• +In einer Phase-3-Studie, in der Dulaglutide 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg in Kombination mit Metformin angewendet wurde, betrugen die Inzidenzen einer dokumentierten symptomatischen Hypoglykämie bis zur Woche 52 3.1 %, 2.4 % bzw. 3.1 %, beziehungsweise lagen die Raten bei 0.07, 0.05 bzw. 0.07 Ereignisse/Patient/Jahr. Es wurde von einer Episode einer schweren Hypoglykämie im Zusammenhang mit Dulaglutide 1.5 mg bzw. 4.5 mg berichtet.
• +In einer Phase-3-Studie mit Dulaglutide in den Dosierungen 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg beinhalteten die kumulativen Berichte über gastrointestinale Ereignisse bis zur Woche 52 Übelkeit (14.2 %; 16.1 % bzw. 17.3 %), Diarrhoe (7.7 %; 12.0 % bzw. 11.6 %) und Erbrechen (6.4 %; 9.1 % bzw. 10.1 %).
• +
• -Potentiell immunologisch bedingte Nebenwirkungen an der Injektionsstelle (z.B. Ausschlag, Erythem) wurden von 0.7% der Patienten unter Trulicity berichtet, die Ereignisse waren üblicherweise von leichter Ausprägung.
• +Potentiell immunologisch bedingte Nebenwirkungen an der Injektionsstelle (z.B. Ausschlag, Erythem) wurden von 0.7 % der Patienten unter Trulicity berichtet, die Ereignisse waren üblicherweise von leichter Ausprägung.
• -In klinischen Studien traten bei 1.6% der Patienten während der Therapie anti-Dulaglutide-Antikörper auf. Patienten mit anti- Dulaglutide Antikörpern hatten allgemein niedrige Titer. Die Daten der Phase III Studien ergaben keinen klaren Hinweis auf eine negative Beeinflussung der Wirksamkeit (HbA1c) durch die anti Dulaglutide Antikörper.
• +In Zulassungsstudien traten bei 1.6 % der Patienten während der Therapie Anti-Dulaglutide-Antikörper auf. Patienten mit anti- Dulaglutide Antikörpern hatten allgemein niedrige Titer. Die Daten der Phase III Studien ergaben keinen klaren Hinweis auf eine negative Beeinflussung der Wirksamkeit (HbA1c) durch die Anti Dulaglutide Antikörper.
• -In den klinischen Studien der Phase II und Phase III wurden systemische Überempfindlichkeitsereignisse (z.B. Urtikaria, Angioödeme) von 0.5% der Patienten unter Dulaglutide berichtet. Keiner der Patienten mit systemischer Überempfindlichkeit entwickelte gegen Dulaglutide gerichtete Antikörper.
• +In den Zulassungsstudien der Phase 2 und Phase 3 wurden systemische Überempfindlichkeitsereignisse (z.B. Urtikaria, Angioödeme) von 0.5 % der Patienten unter Dulaglutide berichtet. Keiner der Patienten mit systemischer Überempfindlichkeit entwickelte gegen Dulaglutide gerichtete Antikörper.
• -Trulicity 0.75 mg und 1.5 mg sind mit mittleren dosisabhängigen Anstiegen der Herzfrequenz um 2 bis 4 Schläge pro Minute verbunden; sowie mit einer Inzidenz von Sinustachykardie mit Anstieg der Herzfrequenz um ≥15 Schläge pro Minute von 1.3% bzw. 1.4%.
• -AV Block Grad 1/Verlängerung des PR Intervalls
• -Trulicity ist mit einem geringen mittleren Anstieg des PR Intervalls um 2 bis 3 msec ab Ausgangswert verbunden, die Häufigkeit eines AV-Blocks Grad 1 betrug 1.5% bzw. 2.4% für Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg.
• -Kardiovaskuläres Auswertung
• -Insgesamt hatten 51 Patienten (Dulaglutide: 26 von 3885; alle Vergleichssubstanzen: 25 von 2125) mindestens ein kardiovaskuläres Ereignis (Tod mit kardiovaskulärer Ursache, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina). Die statistische Analyse dieser Ergebnisse zeigte, dass das kardiovaskuläre Risiko unter Dulaglutide im Vergleich zu den Kontrolltherapien nicht erhöht war (HR: 0.57; adjustiertes 98.02% CI [0.30, 1.10]; p=0.046).
• +Trulicity 0.75 mg und 1.5 mg sind mit mittleren dosisabhängigen Anstiegen der Herzfrequenz um 2 bis 4 Schläge pro Minute verbunden; sowie mit einer Inzidenz von Sinustachykardie mit Anstieg der Herzfrequenz um ≥15 Schläge pro Minute von 1.3 % bzw. 1.4 %.
• +In einer Phase-3-Studie mit Dulaglutide in den Dosierungen 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg betrug die Inzidenz einer Sinustachykardie bei einer gleichzeitigen Zunahme von ≥15 Schläge pro Minute (beats per minute = bpm) verglichen zum Ausgangswert 2.6 %, 1.9 % bzw. 2.6 %. Es wurden mittlere Anstiege der Herzfrequenz von 1 – 4 bpm beobachtet.
• +AV Block Grad 1 / Verlängerung des PR-Intervalls
• +Trulicity ist mit einem geringen mittleren Anstieg des PR-Intervalls um 2 bis 3 msec ab Ausgangswert verbunden, die Häufigkeit eines AV-Blocks Grad 1 betrug 1.5% bzw. 2.4 % für Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg.
• +In einer Phase-3-Studie mit Dulaglutide in den Dosierungen 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg betrug die Inzidenz eines atrioventrikulären Blocks (AV-Block) ersten Grades 1.2 %, 3.8 % bzw. 1.7 %. Es wurden mittlere Zunahmen des PR-Intervalls von 3 – 5 msec verglichen zum Ausgangswert beobachtet.
• +Kardiovaskuläre Auswertung
• +Insgesamt hatten 51 Patienten (Dulaglutide: 26 von 3885; alle Vergleichssubstanzen: 25 von 2125) mindestens ein kardiovaskuläres Ereignis (Tod mit kardiovaskulärer Ursache, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina). Die statistische Analyse dieser Ergebnisse zeigte, dass das kardiovaskuläre Risiko unter Dulaglutide im Vergleich zu den Kontrolltherapien nicht erhöht war (HR: 0.57; adjustiertes 98.02 % CI [0.30, 1.10]; p=0.046).
• -In 26-wöchigen Studien brachen 2.6% der Patienten unter Trulicity 0.75 mg und 6.1% der Patienten unter Trulicity 1.5 mg die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab, versus 3.7% unter Placebo. Über die gesamte Studiendauer hinweg (bis zu 104 Wochen) brachen 5.1% der Patrienten unter Trulicity 0.75 mg und 8.4% der Patienten unter Trulicity 1.5 mg die Therapie ab. Die am häufigsten zu einem Abbruch führenden unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit (1.0% mit 0.75 mg, 1.9% mit 1.5 mg), Durchfall (0.5% mit 0.75 mg 0.6% mit 1.5 mg) und Erbrechen (0.4% mit 0.75 mg 0.6% mit 1.5 mg); sie wurden im Allgemeinen während der ersten 4 - 6 Wochen berichtet.
• +In 26-wöchigen Studien brachen 2.6 % der Patienten unter Trulicity 0.75 mg und 6.1 % der Patienten unter Trulicity 1.5 mg die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab, versus 3.7 % unter Placebo. Über die gesamte Studiendauer hinweg (bis zu 104 Wochen) brachen 5.1 % der Patienten unter Trulicity 0.75 mg und 8.4 % der Patienten unter Trulicity 1.5 mg die Therapie ab. Die am häufigsten zu einem Abbruch führenden unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit (1.0 % mit 0.75 mg, 1.9 % mit 1.5 mg), Durchfall (0.5 % mit 0.75 mg, 0.6 % mit 1.5 mg) und Erbrechen (0.4 % mit 0.75 mg, 0.6 % mit 1.5 mg); sie wurden im Allgemeinen während der ersten 4 - 6 Wochen berichtet.
• +In einer Phase-3-Studie mit Dulaglutide in den Dosierungen 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg betrug die Inzidenz eines Behandlungsabbruchs aufgrund einer Nebenwirkung bis Woche 52 6.0 % (1.5 mg), 7.0 % (3 mg) bzw. 8.5 % (4.5 mg). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch mit Dulaglutide 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg geführt haben, waren Übelkeit (1.3 %, 1.3 %, 1.5 %), Diarrhoe (0.2 %, 1.0 %, 1.0 %) und Erbrechen (0.0 %, 0.8 %, 1.3 %).
• +Dulaglutide-Dosierungen von 3 mg und 4.5 mg
• +Das Sicherheitsprofil bei Patienten, die mit 3 mg und 4.5 mg Dulaglutide einmal wöchentlich behandelt wurden, ist übereinstimmend mit dem Sicherheitsprofil, welches bereits oben für Dosierungen von Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg einmal wöchentlich beschrieben wurde.
• +
• -Dulaglutide ist ein langwirksamer Glukagon-like Peptide-1 (GLP-1) Rezeptoragonist. Das Molekül besteht aus zwei identischen, über Disulfid-Brücken verbundenen Peptiden, die jeweils eine modifizierte, dem humanen GLP-1 analoge Sequenz enthalten, welche mit einer kleinen Peptidbrücke kovalent an die schwere Kette (Fc-Fragment) eines modifizierten humanen Immunglobulin G4 (IgG4) gebunden ist. Der dem GLP-1 analoge Anteil des Dulaglutide ist dem nativen humanen GLP-1 zu etwa 90% homolog. Das native GLP-1 hat aufgrund von Abbau durch DPP-4 und renaler Clearance eine Halbwertszeit von 1,5 - 2 Minuten. Im Gegensatz zum nativen GLP-1 ist Dulaglutide gegenüber einem Abbau durch DPP-4 geschützt, und es ist ein grosses Molekül, was die Absorption verlangsamt und die renale Clearance vermindert. Diese strukturellen Eigenschaften ergeben eine lösliche Formulierung mit einer verlängerten Halbwertszeit von 4,7 Tagen, die für die 1x wöchentliche subkutane Anwendung geeignet ist. Das Dulaglutide Molekül wurde zudem so konstruiert, dass eine über den Fcγ-Rezeptor vermittelte Immunantwort verhindert wird und so das immunogene Potential reduziert ist.
• +Dulaglutide ist ein langwirksamer Glukagon-like Peptide-1 (GLP-1) Rezeptoragonist. Das Molekül besteht aus zwei identischen, über Disulfid-Brücken verbundenen Peptiden, die jeweils eine modifizierte, dem humanen GLP-1 analoge Sequenz enthalten, welche mit einer kleinen Peptidbrücke kovalent an die schwere Kette (Fc-Fragment) eines modifizierten humanen Immunglobulin G4 (IgG4) gebunden ist. Der dem GLP-1 analoge Anteil des Dulaglutide ist dem nativen humanen GLP-1 zu etwa 90 % homolog. Das native GLP-1 hat aufgrund von Abbau durch DPP-4 und renaler Clearance eine Halbwertszeit von 1,5 - 2 Minuten. Im Gegensatz zum nativen GLP-1 ist Dulaglutide gegenüber einem Abbau durch DPP-4 geschützt, und es ist ein grosses Molekül, was die Absorption verlangsamt und die renale Clearance vermindert. Diese strukturellen Eigenschaften ergeben eine lösliche Formulierung mit einer verlängerten Halbwertszeit von 4,7 Tagen, die für die 1x wöchentliche subkutane Anwendung geeignet ist. Das Dulaglutide Molekül wurde zudem so konstruiert, dass eine über den Fcγ-Rezeptor vermittelte Immunantwort verhindert wird und so das immunogene Potential reduziert ist.
• -In Übereinstimmung mit dem pharmakokinetischen Profil hat Dulaglutide ein pharmakodynamisches Profil, das für eine einmal wöchentliche Anwendung geeignet ist (siehe «Pharmacokinetik»).
• +In Übereinstimmung mit dem pharmakokinetischen Profil hat Dulaglutide ein pharmakodynamisches Profil, das für eine einmal wöchentliche Anwendung geeignet ist (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Trulicity wurde in neun randomisierten, kontrollierten Studien der Phase III bei 6193 Patienten mit Typ 2 Diabetes untersucht. Davon waren 1206 Patienten ≥65 Jahre, hiervon 119 Patienten ≥75 Jahre. In diesen Studien haben 3808 Patienten Dulaglutide erhalten, hiervon 2250 Patienten Trulicity 1.5 mg wöchentlich und 1558 Patienten Trulicity 0.75 mg wöchentlich. In allen Studien führte Trulicity zu einer klinisch signifikanten Verbesserung der glykämischen Kontrolle gemessen anhand des glykosylierten Hämoglobins A1c (HbA1c).
• +Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dulaglutide wurde in zehn randomisierten, kontrollierten Studien der Phase 3 bei 8035 Patienten mit Typ 2 Diabetes untersucht. Davon waren 1644 Patienten ≥65 Jahre, hiervon 174 Patienten ≥75 Jahre. In diesen Studien haben 5650 Patienten Dulaglutide erhalten, hiervon 1558 Patienten Dulaglutide 0.75 mg wöchentlich, 2862 Patienten Dulaglutide 1.5 mg wöchentlich, 616 Patienten Dulaglutide 3 mg wöchentlich und 614 Patienten Dulaglutide 4.5 mg wöchentlich. In allen Studien führte Dulaglutide zu einer klinisch signifikanten Verbesserung der glykämischen Kontrolle gemessen anhand des glykosylierten Hämoglobins A1c (HbA1c).
• -Eine aktiv kontrollierte Studie über 52 Wochen verglich eine Trulicity Monotherapie mit Metformin. Trulicity war nach 26 Wochen Metformin (1500 - 2000 mg/Tag) in der Senkung des HbA1c-Ausgangswertes (mittlerer Ausgangswert 7.6%) überlegen und ein signifikant grösserer Anteil der Patienten unter Trulicity erreichte den HbA1c Zielwert von <7.0% und ≤6.5% im Vergeich zu Metformin nach 26 Wochen. Diese Wirkungen hielten bis Woche 52 an. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0.62 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg 0.15 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 0.75 mg und 0.09 Episoden/Patient/Jahr unter Metformin. Schwere Hypoglykämien wurden nicht beobachtet.
• +Eine aktiv kontrollierte Studie über 52 Wochen verglich eine Dulaglutide Monotherapie mit Metformin. Dulaglutide war nach 26 Wochen Metformin (1500 - 2000 mg/Tag) in der Senkung des HbA1c-Ausgangswertes (mittlerer Ausgangswert 7.6 %) überlegen und ein signifikant grösserer Anteil der Patienten unter Dulaglutide erreichte den HbA1c Zielwert von <7.0 % und ≤6.5 % im Vergleich zu Metformin nach 26 Wochen. Diese Wirkungen hielten bis Woche 52 an. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0.62 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg 0.15 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 0.75 mg und 0.09 Episoden/Patient/Jahr unter Metformin. Schwere Hypoglykämien wurden nicht beobachtet.
• - HbA1c Ausgangswert HbA1c Mittlere Veränderung Patienten, die den HbA1c Zielwert erreichten Veränderung des Nüchternblutzuckerspiegels Veränderung des Körpergewichts
• -(%) (%) <7.0% (%) ≤6.5% (%) (mmol/l) (kg)
• + HbA1c Ausgangswert HbA1c Mittlere Veränderung Patienten, die den HbA1c Zielwert erreichten Veränderung des Nüchternblutzucker-spiegels Veränderung des Körpergewichts
• + (%) (%) <7.0% (%) ≤6.5% (%) (mmol/l) (kg)
• -Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Trulicity wurde in einer Placebo- und aktiv (Sitagliptin 100 mg täglich) kontrollierten Studie über 104 Wochen untersucht, jeweils in Kombination mit Metformin. Die Therapie mit Trulicity führte nach 26 Wochen zu einer stärkeren HbA1c-Senkung im Vergleich zu Placebo. Die HbA1c-Senkung unter Trulicity war nach 52 Wochen auch Sitagliptin überlegen, verbunden mit einem signifikant grösseren Anteil der Patienten, der das Ziel eines HbA1c <7.0% sowie ≤6.5% erreichte. Die Therapie mit Trulicity führte ausserdem zu einer signifikant grösseren Reduktion der nüchtern gemessenen Plasmaglukose und des Körpergewichts im Vergleich zu Sitagliptin. Diese Wirkungen hielten bis zum Ende der Studie (104 Wochen) an. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0.19, 0.18 und 0.17 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg, Trulicity 0.75 mg bzw. Sitagliptin. Keine schweren Hypoglykämien mit Trulicity wurden berichtet.
• +Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Dulaglutide wurde in einer Placebo- und aktiv (Sitagliptin 100 mg täglich) kontrollierten Studie über 104 Wochen untersucht, jeweils in Kombination mit Metformin. Die Therapie mit Dulaglutide führte nach 26 Wochen zu einer stärkeren HbA1c-Senkung im Vergleich zu Placebo. Die HbA1c-Senkung unter Dulaglutide war nach 52 Wochen auch Sitagliptin überlegen, verbunden mit einem signifikant grösseren Anteil der Patienten, der das Ziel eines HbA1c <7.0 % sowie ≤6.5 % erreichte. Die Therapie mit Dulaglutide führte ausserdem zu einer signifikant grösseren Reduktion der nüchtern gemessenen Plasmaglukose und des Körpergewichts im Vergleich zu Sitagliptin. Diese Wirkungen hielten bis zum Ende der Studie (104 Wochen) an. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0.19, 0.18 und 0.17 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg, Dulaglutide 0.75 mg bzw. Sitagliptin. Keine schweren Hypoglykämien mit Dulaglutide wurden berichtet.
• - HbA1c Ausgangswert HbA1c Mittlere Veränderung Patienten, die den HbA1c Zielwert erreichten Veränderung des Nüchternblutzuckerspiegels Veränderung des Körpergewichts
• -(%) (%) <7,0% (%) ≤6,5% (%) (mmol/l) (kg)
• + HbA1c Ausgangswert HbA1c Mittlere Veränderung Patienten, die den HbA1c Zielwert erreichten Veränderung des Nüchternblutzucker-spiegels Veränderung des Körpergewichts
• + (%) (%) <7,0 %(%) ≤6,5 %(%) (mmol/l) (kg)
• -Dulaglutide 0.75 mg 1x wöchentlich (n = 302) 8.19 -0.87†† 48.8 29.0 -1.63 -2.60
• +Dulaglutide 0.75 mg 1x wöchentlich (n=302) 8.19 -0.87†† 48.8 29.0 -1.63 -2.60
• -In einer aktiv kontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen wurde Trulicity mit Insulin Glargin verglichen, beides angewendet in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Glimepirid). Nach 52 Wochen zeigte Trulicity eine dem Insulin Glargin überlegene Senkung des HbA1c, die bis Woche 78 erhalten blieb. Dies war begleitet von einem signifikant höheren Anteil Patienten, der das Ziel eines HbA1c <7.0% bzw. ≤6.5% zum primären (52 Wochen) oder letzten Zeitpunkt (78 Wochen) erreichte. Patienten unter Trulicity nahmen im Mittel 1.87 kg ab, verglichen mit einer Zunahme um 1.44 kg unter Insulin Glargin in den ersten 52 Wochen; dieser Effekt blieb bis Woche 78 erhalten. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämie betrug 1,67 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg und 1.67 unter Trulicity 0.75 mg und 3.02 Episoden/Patient/Jahr unter Insulin Glargin. Zwei Fälle schwerer Hypoglykämien wurden unter Trulicity 1.5 mg, kein Fall unter Trulicitiy 0.75 mg beobachtet und zwei Fälle schwerer Hypoglykämien unter Insulin Glargin. Die Raten (Episoden/Patient/Jahr) nächtlicher Hypoglykämien betrugen 1.80 unter Insulin Glargin, 0.59 unter Trulicity 0.75 mg und 0.74 unter Trulicity 1.5 mg.
• -Ergebnisse einer 78-wöchigen, aktiv kontrollierten Studie mit zwei Dulaglutide-Dosierungen im Vergleich zu Insulin glargin
• - HbA1c Ausgangswert HbA1c Mittlere Veränderung Patienten, die den HbA1c Zielwert erreichten Veränderung des Nüchternblutzuckerspiegels Veränderung des Körpergewichts
• -(%) (%) <7,0% (%) ≤6,5% (%) (mmol/l) (kg)
• +In einer aktiv kontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen wurde Dulaglutide mit Insulin Glargin verglichen, beides angewendet in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Glimepirid). Nach 52 Wochen zeigte Dulaglutide eine dem Insulin Glargin überlegene Senkung des HbA1c, die bis Woche 78 erhalten blieb. Dies war begleitet von einem signifikant höheren Anteil Patienten, der das Ziel eines HbA1c <7.0 % bzw. ≤6.5 % zum primären (52 Wochen) oder letzten Zeitpunkt (78 Wochen) erreichte. Patienten unter Dulaglutide nahmen im Mittel 1.87 kg ab, verglichen mit einer Zunahme um 1.44 kg unter Insulin Glargin in den ersten 52 Wochen; dieser Effekt blieb bis Woche 78 erhalten. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämie betrug 1,67 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg und 1.67 unter Dulaglutide 0.75 mg und 3.02 Episoden/Patient/Jahr unter Insulin Glargin. Zwei Fälle schwerer Hypoglykämien wurden unter Dulaglutide 1.5 mg, kein Fall unter Dulaglutide 0.75 mg beobachtet und zwei Fälle schwerer Hypoglykämien unter Insulin Glargin. Die Raten (Episoden/Patient/Jahr) nächtlicher Hypoglykämien betrugen 1.80 unter Insulin Glargin, 0.59 unter Dulaglutide 0.75 mg und 0.74 unter Dulaglutide 1.5 mg.
• +Ergebnisse einer 78-wöchigen, aktiv kontrollierten Studie mit zwei Dulaglutide-Dosierungen im Vergleich zu Insulin Glargin
• + HbA1c Ausgangswert HbA1c Mittlere Veränderung Patienten, die den HbA1c Zielwert erreichten Veränderung des Nüchternblutzucker-spiegels Veränderung des Körpergewichts
• + (%) (%) <7,0% (%) ≤6,5% (%) (mmol/l) (kg)
• -† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,025 für die Nicht-Unterlengenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Insulin Glargin, nur für den HbA1c bewertet.
• +† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,025 für die Nicht-Unterlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Insulin Glargin, nur für den HbA1c bewertet.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulaglutide in Kombination mit dem Sulfonylharnstoff Glimepirid wurde in einer placebokontrollierten Studie über 24 Wochen untersucht. Die Therapie mit Trulicity 1.5 mg führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Placebo in Woche 24 (HbA1c LSM Unterschied [95% CI] war -1.27 [-1.57, -0.97]). Mit Trulicity 1.5 mg erreichte ein signifikant grösserer Anteil der Patienten HbA1c Zielwerte von <7.0% und ≤6.5% in Woche 24 im Vergleich zu Placebo.
• -Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämie unter Trulicity 1.5 mg und Placebo betrugen 0.90 und 0.04 Episoden/Patient/Jahr. Es wurden keine Fälle schwerer Hypoglykämie unter Trulicity bzw. Placebo beobachtet.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulaglutide in Kombination mit dem Sulfonylharnstoff Glimepirid wurde in einer placebokontrollierten Studie über 24 Wochen untersucht. Die Therapie mit Dulaglutide 1.5 mg führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Placebo in Woche 24 (HbA1c LSM Unterschied [95% CI] war -1.27 [-1.57, -0.97]). Mit Dulaglutide 1.5 mg erreichte ein signifikant grösserer Anteil der Patienten HbA1c Zielwerte von < 7.0 % und ≤6.5 % in Woche 24 im Vergleich zu Placebo.
• +Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämie unter Dulaglutide 1.5 mg und Placebo betrugen 0.90 und 0.04 Episoden/Patient/Jahr. Es wurden keine Fälle schwerer Hypoglykämie unter Dulaglutide bzw. Placebo beobachtet.
• - HbA1c Ausgangswert HbA1c Mittlere Veränderung Patienten, die den HbA1c Zielwert erreichten Veränderung des Nüchternblutzuckerspiegels Veränderung des Körpergewichts
• -(%) (%) <7.0% (%) ≤6.5% (%) (mmol/l) (kg)
• + HbA1c Ausgangswert HbA1c Mittlere Veränderung Patienten, die den HbA1c Zielwert erreichten Veränderung des Nüchternblutzucker-spiegels Veränderung des Körpergewichts
• + (%) (%) <7.0% (%) ≤6.5% (%) (mmol/l) (kg)
• -‡‡ p <0.001 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Placebo, mit Kontrolle des allgemeinen Fehlers Typ I.
• -** p <0.001 für Dulaglutide im Vergleich zu Placebo.
• +‡‡ p < 0.001 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Placebo, mit Kontrolle des allgemeinen Fehlers Typ I.
• +** p < 0.001 für Dulaglutide im Vergleich zu Placebo.
• -Eine 3-armige placebokontrollierte 24-wöchige Studie untersuchte die Wirksamkeit von Dulaglutide (1.5 mg und 0.75 mg jeweils einmal wöchentlich) als Add-on bei Patienten, welche bereits mit einem SGLT2-Inhibitor (mit oder ohne Metformin) behandelt wurden und dabei keine ausreichende glykämische Kontrolle erzielten (HbA1c ≥7.0% – ≤9.5%). Primärer Endpunkt war die Abnahme des HbA1c vom Studienbeginn bis zur Woche 24 (ΔHbA1c). Verglichen mit der Placebo-Kontrolle war die glukosesenkende Wirkung (ΔHbA1c) in beiden Trulicity Armen statistisch signifikant überlegen (mittlere Differenz [95% KI] für 1.5 mg -0.82% [-1.00 ,-0.64 ] und 0.75 mg -0.69% [-0.86 ,-0.51 ]). Ausserdem erreichte in den beiden Trulicity Armen (1.5 mg und 0.75 mg) ein signifikant grösserer Anteil als in der Placebo-Kontrolle den HbA1c Zielwert von <7.0% (71.5% und 61.8% versus 32.5%; p<0.001).
• +Eine 3-armige placebokontrollierte 24-wöchige Studie untersuchte die Wirksamkeit von Dulaglutide (1.5 mg und 0.75 mg jeweils einmal wöchentlich) als Add-on bei Patienten, welche bereits mit einem SGLT2-Inhibitor (mit oder ohne Metformin) behandelt wurden und dabei keine ausreichende glykämische Kontrolle erzielten (HbA1c ≥7.0% – ≤9.5%). Primärer Endpunkt war die Abnahme des HbA1c vom Studienbeginn bis zur Woche 24 (ΔHbA1c). Verglichen mit der Placebo-Kontrolle war die glukosesenkende Wirkung (ΔHbA1c) in beiden Dulaglutide Armen statistisch signifikant überlegen (mittlere Differenz [95% KI] für 1.5 mg -0.82 % [-1.00 ,-0.64 ] und 0.75 mg -0.69 % [-0.86 ,-0.51 ]). Ausserdem erreichte in den beiden Dulaglutide Armen (1.5 mg und 0.75 mg) ein signifikant grösserer Anteil als in der Placebo-Kontrolle den HbA1c Zielwert von < 7.0% (71.5% und 61.8% versus 32.5%; p<0.001).
• -In einer Placebo- und aktiv (Exenatide 2x täglich) kontrollierten Studie, beides in Kombination mit Metformin und Pioglitazon, zeigte Trulicity eine signifikante Verbesserung der HbA1c-Veränderung im Vergleich zu Placebo in Woche 26. Trulicity zeigte ausserdem eine überlegene HbA1c-Reduktion im Vergleich zu Exenatide nach 26 und 52 Wochen. Dies war begleitet von einer signifikant grösseren Senkung des Nüchternblutzuckers, auch erreichte ein grösserer Anteil der Patienten den HbA1c Zielwert von <7.0% bzw. ≤6.5% nach 26 und 52 Wochen. Der Gewichtsverlust war unter Trulicity und Exenatide vergleichbar. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0,19 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg, 0.14 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 0.75 mg und 0.75 Episoden/Patient/Jahr unter Exenatide 2x täglich. Es wurden keine schweren Hypoglykämien unter Trulicity beobachtet und zwei schwere Hypoglykämien unter Exenatide 2x täglich.
• +In einer Placebo- und aktiv (Exenatide 2x täglich) kontrollierten Studie, beides in Kombination mit Metformin und Pioglitazon, zeigte Dulaglutide eine signifikante Verbesserung der HbA1c-Veränderung im Vergleich zu Placebo in Woche 26. Dulaglutide zeigte ausserdem eine überlegene HbA1c-Reduktion im Vergleich zu Exenatide nach 26 und 52 Wochen. Dies war begleitet von einer signifikant grösseren Senkung des Nüchternblutzuckers, auch erreichte ein grösserer Anteil der Patienten den HbA1c Zielwert von <7.0 % bzw. ≤6.5 % nach 26 und 52 Wochen. Der Gewichtsverlust war unter Dulaglutide und Exenatide vergleichbar. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0,19 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg, 0.14 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 0.75 mg und 0.75 Episoden/Patient/Jahr unter Exenatide 2x täglich. Es wurden keine schweren Hypoglykämien unter Dulaglutide beobachtet und zwei schwere Hypoglykämien unter Exenatide 2x täglich.
• - HbA1c Ausgangswert HbA1c Mittlere Veränderung Patienten, die den HbA1c Zielwert erreichten Veränderung des Nüchternblutzuckerspiegels Veränderung des Körpergewichts
• -(%) (%) <7,0% (%) ≤6,5% (%) (mmol/l) (kg)
• + HbA1c Ausgangswert HbA1c Mittlere Veränderung Patienten, die den HbA1c Zielwert erreichten Veränderung des Nüchternblutzucker-spiegels Veränderung des Körpergewichts
• + (%) (%) <7,0% (%) ≤6,5% (%) (mmol/l) (kg)
• -In einer placebokontrollierten Studie über 28 Wochen wurde Trulicity 1.5 mg mit Placebo, in Kombination mit titriertem basalem Insulin Glargin (88% mit und 12% ohne Metformin), verglichen, um die Wirkungen auf die glykämische Kontrolle und die Sicherheit zu untersuchen. Für die Optimierung der Insulin Glargin Dosis wurden beide Gruppen mit dem Ziel einer Nüchtern-Serum-Glukose <5.6 mmol/l titriert. Die mittlere Dosis Insulin Glargin zu Studienbeginn betrug 37 Einheiten/Tag in der Placebogruppe und 41 Einheiten/Tag bei Patienten unter Trulicity 1.5 mg. Bei Patienten mit HbA1c <8.0% wurde die initiale Insulin Glargin Dosis um 20% reduziert. Am Ende der 28-wöchigen Therapiephase betrug die Dosierung 65 Einheiten/Tag bei Patienten unter Placebo bzw. 51 Einheiten/Tag unter Trulicity 1.5 mg. In Woche 28 führte die Behandlung mit Trulicity 1.5 mg einmal pro Woche zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Placebo (HbA1c LSM Unterschied [95% CI] war -0.77 [-0.97, -0.56]), und ein signifikant grösserer Anteil der Patienten erreichte die HbA1c Zielwerte von <7.0% und ≤6.5%.
• -Die Rate dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien unter Trulicity 1.5 mg betrug 3.38 Episoden/Patient/Jahr im Vergleich zu 4.38 Episoden/Patient/Jahr unter Placebo. Ein Patient berichtete über eine schwere Hypoglykämie unter Trulicity 1.5 mg in Kombination mit Insulin Glargin, es wurde über keine schwere Hypoglykämie unter Placebo berichtet.
• +In einer placebokontrollierten Studie über 28 Wochen wurde Dulaglutide 1.5 mg mit Placebo, in Kombination mit titriertem basalem Insulin Glargin (88 % mit und 12 % ohne Metformin), verglichen, um die Wirkungen auf die glykämische Kontrolle und die Sicherheit zu untersuchen. Für die Optimierung der Insulin Glargin Dosis wurden beide Gruppen mit dem Ziel einer Nüchtern-Serum-Glukose <5.6 mmol/l titriert. Die mittlere Dosis Insulin Glargin zu Studienbeginn betrug 37 Einheiten/Tag in der Placebogruppe und 41 Einheiten/Tag bei Patienten unter Dulaglutide 1.5 mg. Bei Patienten mit HbA1c < 8.0 % wurde die initiale Insulin Glargin Dosis um 20 % reduziert. Am Ende der 28-wöchigen Therapiephase betrug die Dosierung 65 Einheiten/Tag bei Patienten unter Placebo bzw. 51 Einheiten/Tag unter Dulaglutide 1.5 mg. In Woche 28 führte die Behandlung mit Dulaglutide 1.5 mg einmal pro Woche zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Placebo (HbA1c LSM Unterschied [95% CI] war -0.77 [-0.97, -0.56]), und ein signifikant grösserer Anteil der Patienten erreichte die HbA1c Zielwerte von < 7.0 % und ≤6.5 %.
• +Die Rate dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien unter Dulaglutide 1.5 mg betrug 3.38 Episoden/Patient/Jahr im Vergleich zu 4.38 Episoden/Patient/Jahr unter Placebo. Ein Patient berichtete über eine schwere Hypoglykämie unter Dulaglutide 1.5 mg in Kombination mit Insulin Glargin, es wurde über keine schwere Hypoglykämie unter Placebo berichtet.
• - HbA1c Ausgangswert HbA1c Mittlere Veränderung Patienten, die den HbA1c Zielwert erreichten Veränderung des Nüchtern-blutzuckerspiegels Veränderung des Körpergewichts
• -(%) (%) <7.0% (%) ≤6.5% (%) (mmol/l) (kg)
• + HbA1c Ausgangswert HbA1c Mittlere Veränderung Patienten, die den HbA1c Zielwert erreichten Veränderung des Nüchternblutzucker-spiegels Veränderung des Körpergewichts
• + (%) (%) <7.0% (%) ≤6.5% (%) (mmol/l) (kg)
• -‡‡ p <0.001 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Placebo, mit Kontrolle des allgemeinen Fehlers Typ I.
• -** p <0.001 für Dulaglutide im Vergleich zu Placebo
• +‡‡ p < 0.001 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Placebo, mit Kontrolle des allgemeinen Fehlers Typ I.
• +** p < 0.001 für Dulaglutide im Vergleich zu Placebo
• -In dieser Studie verwendeten die Patienten bei Studieneintritt 1 oder 2 Insulininjektionen täglich, beendeten dann aber die bisherige Insulintherapie und wurden randomisiert auf Trulicity 1x wöchentlich 1.5 mg oder 0.75 mg oder Insulin Glargin 1x täglich, in Kombination mit prandialem Insulin Lispro 3x täglich, mit oder ohne Metformin. Nach 26 Wochen war die HbA1c-Senkung unter Trulicity überlegen im Vergleich zu Insulin Glargin Dieser Effekt hielt bis Woche 52 an. Begleitet war dies von einer signifikanten Gewichtsabnahme im Vergleich zu Insulin Glargin, bei dem im Verlauf der Studie eine Gewichtszunahme beobachtet wurde. Auch erreichte ein grösserer Anteil der Patienten unter Trulicity den HbA1c Zielwert <7.0% oder ≤6.5% nach 26 Wochen bzw. <7.0% nach 52 Wochen, im Vergleich zu Insulin Glargin. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 31.06 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg, 35.66 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 0.75 mg und 40.95 Episoden/Patient/Jahr unter Insulin Glargin. Unter Trulicity 1.5 mg berichteten 10 Patienten über schwere Hypoglykämien, unter Trulicity 0.75 mg waren es 7 und unter Insulin Glargin 15 Patienten.
• -Die Raten (Episoden/Patient/Jahr) nächtlicher Hypoglykämien waren 7.99 unter Insulin Glargin, 3.94 unter Trulicity 0.75 mg und 3.61 unter Trulicity 1.5 mg.
• +In dieser Studie verwendeten die Patienten bei Studieneintritt 1 oder 2 Insulininjektionen täglich, beendeten dann aber die bisherige Insulintherapie und wurden randomisiert auf Dulaglutide 1x wöchentlich 1.5 mg oder 0.75 mg oder Insulin Glargin 1x täglich, in Kombination mit prandialem Insulin Lispro 3x täglich, mit oder ohne Metformin. Nach 26 Wochen war die HbA1c-Senkung unter Dulaglutide überlegen im Vergleich zu Insulin Glargin Dieser Effekt hielt bis Woche 52 an. Begleitet war dies von einer signifikanten Gewichtsabnahme im Vergleich zu Insulin Glargin, bei dem im Verlauf der Studie eine Gewichtszunahme beobachtet wurde. Auch erreichte ein grösserer Anteil der Patienten unter Dulaglutide den HbA1c Zielwert <7.0 % oder ≤6.5 % nach 26 Wochen bzw. <7.0 % nach 52 Wochen, im Vergleich zu Insulin Glargin. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 31.06 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg, 35.66 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 0.75 mg und 40.95 Episoden/Patient/Jahr unter Insulin Glargin. Unter Dulaglutide 1.5 mg berichteten 10 Patienten über schwere Hypoglykämien, unter Dulaglutide 0.75 mg waren es 7 und unter Insulin Glargin 15 Patienten.
• +Die Raten (Episoden/Patient/Jahr) nächtlicher Hypoglykämien waren 7.99 unter Insulin Glargin, 3.94 unter Dulaglutide 0.75 mg und 3.61 unter Dulaglutide 1.5 mg.
• - HbA1c Ausgangswert HbA1c Mittlere Veränderung Patienten, die den HbA1c Zielwert erreichten Veränderung des Nüchtern-blutzuckerspiegels Veränderung des Körpergewichts
• -(%) (%) <7,0% (%) ≤6,5% (%) (mmol/l) (kg)
• + HbA1c Ausgangswert HbA1c Mittlere Veränderung Patienten, die den HbA1c Zielwert erreichten Veränderung des Nüchternblutzucker-spiegels Veränderung des Körpergewichts
• + (%) (%) <7,0% (%) ≤6,5% (%) (mmol/l) (kg)
• -Die Langzeitstudie zum kardiovaskulären Outcome unter Trulicity war eine placebokontrollierte, doppelblinde klinische Studie. Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden, zusätzlich zur Standardbehandlung für Typ-2-Diabetes, einer Behandlung mit Trulicity 1.5 mg (4949) oder Placebo (4952) zugeteilt. Die mediane Studiennachbeobachtungszeit betrug 5.4 Jahre.
• -Das Durchschnittsalter betrug 66.2 Jahre, der mittlere BMI betrug 32.3 kg/m² und 46.3% der Patienten waren weiblich.
• +Die Langzeitstudie zum kardiovaskulären Outcome unter Dulaglutide war eine placebokontrollierte, doppelblinde klinische Studie. Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden, zusätzlich zur Standardbehandlung für Typ-2-Diabetes, einer Behandlung mit Dulaglutide 1.5 mg (4949) oder Placebo (4952) zugeteilt. Die mediane Studiennachbeobachtungszeit betrug 5.4 Jahre.
• +Das Durchschnittsalter betrug 66.2 Jahre, der mittlere BMI betrug 32.3 kg / m² und 46.3% der Patienten waren weiblich.
• -Der mittlere Ausgangswert des HbA1c betrug 7.2%. Die Mehrzahl der Patienten hatte einen Ausgangs-HbA1c-Wert zwischen 6.0% und 8.9% (10. bis 90. Perzentil). Die durchschnittliche Diabetesdauer betrug 10.5 Jahre. Der Trulicity-Behandlungsarm umfasste Patienten ≥65 Jahre (n = 2619; 52.9%) und ≥75 Jahre (n = 484; 9.7%) und Patienten mit leichter (n = 2435; 50.2%), mässiger (n = 1031; 21.3) %) oder schwerer (n = 50; 1.1%) Niereninsuffizienz.
• -Der primäre Endpunkt war die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall. Status zum Zeitpunkt des primären Endpunktes oder Vitalstatus am Ende der Studie war für 99.7% der Teilnehmer verfügbar, die auf Trulicity und Placebo randomisiert wurden. Trulicity war bei der Prävention von MACE im Vergleich zu Placebo überlegen (Abbildung 1). Trulicity-behandelte Patienten hatten eine niedrigere MACE-Rate im Vergleich zu Placebo [HR: 0.88; 95% CI (0.79, 0.99]). Jede MACE-Komponente trug zur Verringerung von MACE bei, wie in Abbildung 2 dargestellt. Die Wirksamkeit von Trulicity war konsistent über verschiedene Subgruppen einschliesslich nach Ausgangs-HbA1c, Geschlechts, Diabetesdauer, Alters und eGFR.
• -Die Subgruppenanalyse nach kardiovaskulären Risikokategorien zeigte folgende Ergebnisse: Patienten ≥50 Jahre mit gesicherter kardiovaskulärere Erkrankung [18.3% der Patienten unter Trulicity mit MACE vs. 20.7% der Patienten unter Placebo, HR: 0.87; 95% CI (0.74, 1.03)], Patienten ≥55 Jahre mit subklinischer kardiovaskulärer Erkrankung [10.2% vs. 12.3%, HR: 0.81; 95% CI (0.65, 1.01)] und Patienten ≥60 Jahre mit ≥2 kardiovaskulären Risikofaktoren [8.9% vs. 9.1%, HR: 0.96; 95% CI (0.78, 1.19).
• +Der mittlere Ausgangswert des HbA1c betrug 7.2%. Die Mehrzahl der Patienten hatte einen Ausgangs-HbA1c-Wert zwischen 6.0% und 8.9% (10. bis 90. Perzentil). Die durchschnittliche Diabetesdauer betrug 10.5 Jahre. Der Dulaglutide-Behandlungsarm umfasste Patienten ≥65 Jahre (n = 2619; 52.9%) und ≥75 Jahre (n = 484; 9.7%) und Patienten mit leichter (n = 2435; 50.2%), mässiger (n = 1031; 21.3) %) oder schwerer (n = 50; 1.1%) Niereninsuffizienz.
• +Der primäre Endpunkt war die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall. Status zum Zeitpunkt des primären Endpunktes oder Vitalstatus am Ende der Studie war für 99.7% der Teilnehmer verfügbar, die auf Dulaglutide und Placebo randomisiert wurden. Dulaglutide war bei der Prävention von MACE im Vergleich zu Placebo überlegen (Abbildung 1). Dulaglutide-behandelte Patienten hatten eine niedrigere MACE-Rate im Vergleich zu Placebo [HR: 0.88; 95% CI (0.79, 0.99]). Jede MACE-Komponente trug zur Verringerung von MACE bei, wie in Abbildung 2 dargestellt. Die Wirksamkeit von Dulaglutide war konsistent über verschiedene Subgruppen einschliesslich nach Ausgangs-HbA1c, Geschlechts, Diabetesdauer, Alters und eGFR.
• +Die Subgruppenanalyse nach kardiovaskulären Risikokategorien zeigte folgende Ergebnisse: Patienten ≥50 Jahre mit gesicherter kardiovaskulärer Erkrankung [18.3% der Patienten unter Dulaglutide mit MACE vs. 20.7% der Patienten unter Placebo, HR: 0.87; 95% CI (0.74, 1.03)], Patienten ≥55 Jahre mit subklinischer kardiovaskulärer Erkrankung [10.2% vs. 12.3%, HR: 0.81; 95% CI (0.65, 1.01)] und Patienten ≥60 Jahre mit ≥2 kardiovaskulären Risikofaktoren [8.9% vs. 9.1%, HR: 0.96; 95% CI (0.78, 1.19).
• -Abbildung 1: Kaplan-Meier-Diagramm der Zeit bis zum ersten Auftreten des kombinierten Endpunkts: CV-Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall in der Langzeitstudie zum kardiovaskulären Outcome unter Trulicity.
• +Abbildung 1: Kaplan-Meier-Diagramm der Zeit bis zum ersten Auftreten des kombinierten Endpunkts: CV-Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall in der Langzeitstudie zum kardiovaskulären Outcome unter Dulaglutide.
• -Unter Trulicity vs. Placebo, zusätzlich zur Standardtherapie, wurde eine signifikante und anhaltende Verringerung des HbA1c-Werts von Studienbeginn bis Monat 60 beobachtet (-0.29% vs. 0.22%; geschätzter Behandlungsunterschied – 0.51% [-0.57; -0.45]; p <0.001). Es gab signifikant weniger Patienten in der Trulicity-Gruppe, die im Vergleich zu Placebo eine zusätzliche glykämische Intervention erhielten (Trulicity: 2086 [42.2%]; Placebo: 2825 [57.0%]; p <0.001).
• +Unter Dulaglutide vs. Placebo, zusätzlich zur Standardtherapie, wurde eine signifikante und anhaltende Verringerung des HbA1c-Werts von Studienbeginn bis Monat 60 beobachtet (-0.29% vs. 0.22%; geschätzter Behandlungsunterschied – 0.51% [-0.57; -0.45]; p <0.001). Es gab signifikant weniger Patienten in der Dulaglutide-Gruppe, die im Vergleich zu Placebo eine zusätzliche glykämische Intervention erhielten (Dulaglutide: 2086 [42.2%]; Placebo: 2825 [57.0%]; p <0.001).
• -Die Wirkungen von Trulicity auf den Blutdruck, der im Rahmen der ambulanten Blutdrucküberwachung gemessen wurde, wurde in einer Studie mit 755 Patienten mit Typ 2 Diabetes ausgewertet. Die Therapie mit Trulicity führte zum Zeitpunkt Woche 16 nach Studienbeginn im Vergleich zu Placebo zur Reduktion des systolischen Blutdrucks (1.5 mg Dosis: -2.8 mmHg [97.3%, CI -4.6, -1.0]; 0.75 mg Dosis: -1.1 mmHg [97.3%, CI -2.8, 0.7]).
• +Die Wirkungen von Dulaglutide auf den Blutdruck, der im Rahmen der ambulanten Blutdrucküberwachung gemessen wurde, wurde in einer Studie mit 755 Patienten mit Typ 2 Diabetes ausgewertet. Die Therapie mit Dulaglutide führte zum Zeitpunkt Woche 16 nach Studienbeginn im Vergleich zu Placebo zur Reduktion des systolischen Blutdrucks (1.5 mg Dosis: -2.8 mmHg [97.3 %, CI -4.6, -1.0]; 0.75 mg Dosis: -1.1 mmHg [97.3%, CI -2.8, 0.7]).
• +Kombinationstherapie von Dulaglutide 4.5 mg, 3 mg und 1.5 mg mit Metformin
• +Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Dulaglutide 3 mg und 4.5 mg einmal wöchentlich mit Metformin im Vergleich zur Kombination von Dulaglutide 1.5 mg einmal wöchentlich mit Metformin wurden in einer Studie über 52 Wochen untersucht. Dulaglutide 3 mg und 4.5 mg waren bezüglich der Reduktion von HbA1c und Körpergewicht gegenüber Dulaglutide 1.5 mg in Woche 36 überlegen. Ein prozentual grösserer Anteil der Patienten erreichte die HbA1c-Ziele von <7.0 % oder ≤6.5 % nach 36 Wochen mit Dulaglutide 3 mg und Dulaglutide 4.5 mg. Eine Körpergewichtsreduktion von ≥5 % verglichen zum Ausgangswert erreichten 31 %, 40 % und 49 % der Patienten bei Dulaglutide 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg. Diese Effekte wurden über 52 Wochen aufrechterhalten.
• +Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von drei Dosierungen von Dulaglutide
• + HbA1c Ausgangswert Durchschnittliche Veränderungen des HbA1c Anteil Patienten mit HbA1c-Zielwert Veränderung des Nüchternblutzuckers Veränderung des Körpergewichts
• +(%) (%) <7.0 % (%) ≤6.5 % (%) (mmol/l) (kg)
• +36 Wochen
• +Dulaglutide 1.5 mg 1x wöchentlich (n = 612) 8.64 -1.53 57.0 38.1 -2.45 -3.1
• +Dulaglutide 3 mg 1x wöchentlich (n = 616) 8.63 -1.71# 64.7# 48.4‡‡ -2.66 -4.0#
• +Dulaglutide 4.5 mg 1x wöchentlich (n = 614) 8.64 -1.87## 71.5# 51.7‡‡ -2.90# -4.7##
• +52 Wochen
• +Dulaglutide 1.5 mg 1x wöchentlich (n = 612) 8.64 -1.52 58.6 40.4 -2.39 -3.5
• +Dulaglutide 3 mg 1x wöchentlich (n = 616) 8.63 -1.71‡ 65.4‡ 49.2‡ -2.70‡ -4.3‡
• +Dulaglutide 4.5 mg 1x wöchentlich (n = 614) 8.64 -1.83‡‡ 71.7‡‡ 51.3‡‡ -2.92‡‡ -5.0‡‡
• +
• +# p < 0.05, ## p < 0.001 für die Überlegenheit im Vergleich zu Dulaglutide 1.5 mg, adjustierte p-Werte mit Kontrolle des allgemeinen Fehlers Typ 1
• +‡ p < 0.05, ‡‡ p < 0.001 im Vergleich zu Dulaglutide 1.5 mg
• +Ergebnisse zielen auf den Effekt unter der Behandlung ab (die Analyse basiert auf gemischten Modellen für wiederholte Messungen oder longitudinaler logistischer Regression).
• +(image)
• +Abbildung 3. Mittlere Veränderung des HbA1c (%) und des Körpergewichts (kg) vom Ausgangswert bis Woche 52
• +Die Raten von dokumentierten symptomatischen Hypoglykämien mit Dulaglutide 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg betrugen 0.07, 0.05 bzw. 0.07 Episoden/Patient/Jahr. Ein Patient berichtete über eine schwere Hypoglykämie mit Dulaglutide 1.5 mg, kein Patient mit Dulaglutide 3 mg und ein Patient mit Dulaglutide 4.5 mg.
• +
• -Eine 52-wöchige Studie untersuchte die antihyperglykämische Wirkung von Trulicity 1.5 mg und 0.75 mg im Vergleich zu Insulin Glargin, jeweils kombiniert mit Insulin Lispro zu den Mahlzeiten, bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer mittelscherer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR [gemäss CKD-EPI-Formel] <60 and ≥15 ml/min/1.73 m2). Die mittlere eGFR zu Studienbeginn war 38 ml/min/1.73 m2, der Anteil der Studienteilnehmer mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 betrug 30%. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA1C vom Studienbeginn bis Woche 26, für welchen die beiden Trulicity Arme (1.5 mg und 0.75 mg) dem Insulin Glargin Arm nicht unterlegen waren (Differenz der Änderung des HbA1C [95% KI]: -0.05% [-0.26%, 0.15%] für 1.5 mg und 0.02% [-0.18%, 0.22%] für 0.75 mg). Dies wurde durch die Ergebnisse nach 52-wöchiger Behandlung bekräftigt.
• +Eine 52-wöchige Studie untersuchte die antihyperglykämische Wirkung von Dulaglutide 1.5 mg und 0.75 mg im Vergleich zu Insulin Glargin, jeweils kombiniert mit Insulin Lispro zu den Mahlzeiten, bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR [gemäss CKD-EPI-Formel] <60 and ≥15 ml/min/1.73 m2). Die mittlere eGFR zu Studienbeginn war 38 ml/min/1.73 m2, der Anteil der Studienteilnehmer mit einer eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 betrug 30%. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA1C vom Studienbeginn bis Woche 26, für welchen die beiden Dulaglutide Arme (1.5 mg und 0.75 mg) dem Insulin Glargin Arm nicht unterlegen waren (Differenz der Änderung des HbA1C [95% KI]: -0.05% [-0.26%, 0.15%] für 1.5 mg und 0.02% [-0.18%, 0.22%] für 0.75 mg). Dies wurde durch die Ergebnisse nach 52-wöchiger Behandlung bekräftigt.
• -Nach subkutaner Anwendung erreicht Dulaglutide bei Patienten mit Typ 2 Diabetes innerhalb von 48 Stunden maximale Plasmakonzentrationen. Die mittlere maximale (Cmax) und gesamte (AUC) Exposition betrug etwa 114 ng/ml und 14'000 ngh/ml nach subkutaner Mehrfachdosis von 1.5 mg Dulaglutide bei Patienten mit Typ 2 Diabetes. Die Steady-state Plasmakonzentrationen wurden nach 2 bis 4 Wochen 1x wöchentlicher Gabe von Dulaglutide (1.5 mg) erreicht Die Akkumulation betrug etwa 56% nach Mehrfachgabe
• +Nach subkutaner Anwendung erreicht Dulaglutide bei Patienten mit Typ 2 Diabetes innerhalb von 48 Stunden maximale Plasmakonzentrationen. Die mittlere maximale (Cmax) und gesamte (AUC) Exposition betrug etwa 114 ng/ml und 14'000 ngh/ml nach subkutaner Mehrfachdosis von 1.5 mg Dulaglutide bei Patienten mit Typ 2 Diabetes. Die Steady-state Plasmakonzentrationen wurden nach 2 bis 4 Wochen 1x wöchentlicher Gabe von Dulaglutide (1.5 mg) erreicht. Die Akkumulation betrug etwa 56 % nach Mehrfachgabe
• -Die Exposition nach subkutaner Gabe einer Dulaglutide 1.5 mg Einzeldosis war nach Gabe in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm vergleichbar.
• +Die Exposition nach subkutaner Gabe einer Dulaglutide 1.5 mg Einzeldosis war nach Gabe in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm vergleichbar. Die absoluten Bioverfügbarkeiten der Dosierungen 3 mg bzw. 4.5 mg sind nach Schätzungen ähnlich zu einer 1.5 mg Dosis, allerdings gibt es hier keine spezifischen Studien. Über den Dosisbereich von 0.75 mg bis 4.5 mg ist der Anstieg der Dulaglutide-Konzentration annähernd proportional.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen nach subkutaner Gabe von 0.75 mg und 1.5 mg Dulaglutid betrug bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus im Steady-state etwa 19.2 l und 17.4 l bzw.
• +Das für die untersuchte Population ermittelte mittlere zentrale Verteilungsvolumen betrug 3.09 l, das mittlere periphere Verteilungsvolumen 5.98 l.
• -Die mittlere scheinbare Clearance im Steady-state betrug 0.111 l/h für die 0.75 mg Dosis und 0.107 l/h für die 1.5 mg Dosis.
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Dulaglutide beträgt für beide Dosierungen etwa 5 Tage.
• +Die für die untersuchte Population ermittelte mittlere Dulaglutide-Clearance betrug 0,142 l/h, und die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa 5 Tage.
• -Die Pharmakokinetik von Dulaglutide wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Graden einer eingeschränkten Leberfunktion untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war die Exposition von Dulaglutide statistisch signifikant vermindert, um bis zu 30% bis 33% für die mittlere Cmax und AUC im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Es gab einen allgemeinen Anstieg der tmax von Dulaglutide bei zunehmender Leberfunktionsstörung. Allerdings wurde bei der Exposition von Dulaglutide kein Trend im Verhältnis zum Grad der Leberfunktionseinschränkung beobachtet. Diese Wirkungen wurden als klinisch nicht relevant angesehen.
• +Die Pharmakokinetik von Dulaglutide wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Graden einer eingeschränkten Leberfunktion untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion war die Exposition von Dulaglutide statistisch signifikant vermindert, um bis zu 30 % bis 33 % für die mittlere Cmax und AUC im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Es gab einen allgemeinen Anstieg der tmax von Dulaglutide bei zunehmender Leberfunktionsstörung. Allerdings wurde bei der Exposition von Dulaglutide kein Trend im Verhältnis zum Grad der Leberfunktionseinschränkung beobachtet. Diese Wirkungen wurden als klinisch nicht relevant angesehen.
• -In einer bei Ratten über 2 Jahre hinweg durchgeführten Studie zur Karzinogenität verursachte Dulaglutide bei Expositionen, die ≥7-fach höher waren als die klinische Exposition bei Menschen nach 1.5 mg Dulaglutide pro Woche, einen Dosis-abhängigen Anstieg der Häufigkeit von C-Zelltumoren der Schilddrüse (Adenome und Karzinome kombiniert). Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist derzeit unbekannt. In einer Karzinogenitätsstudie, die über 6 Monate hinweg bei transgenen Mäusen durchgeführt worden war, zeigte sich kein kanzerogenes Ansprechen.
• +In einer bei Ratten über 2 Jahre hinweg durchgeführten Studie zur Karzinogenität verursachte Dulaglutide bei Expositionen, die ≥3-fach höher waren als die klinische Exposition bei Menschen nach 4.5 mg Dulaglutide pro Woche, einen Dosis-abhängigen Anstieg der Häufigkeit von C-Zelltumoren der Schilddrüse (Adenome und Karzinome kombiniert). Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist derzeit unbekannt. In einer Karzinogenitätsstudie, die über 6 Monate hinweg bei transgenen Mäusen durchgeführt worden war, zeigte sich kein kanzerogenes Ansprechen.
• -Tierstudien mit Dulaglutide ergaben keine Hinweise auf direkte schädigende Wirkungen in Bezug auf die Fruchtbarkeit. Bei Expositionen, die ≥37-fach höher waren als die klinische Exposition bei Menschen, wurde jedoch eine erhöte embryofötale Sterblichkeit beobachtet. In Studien zur Reproduktionstoxikologie verminderten hohe Dulaglutide Dosierungen (entsprechend dem 11- bis 44-Fachen der humanen klinischen Exposition bezogen auf AUC) bei trächtigen Ratten und Kaninchen das fötale Wachstum und/oder hatten Auswirkungen auf das Skelett, höchstwahrscheinlich im Zusammenhang mit den maternalen Wirkungen (verminderte Nahrungsaufnahme und Gewichtsabnahme); es gab jedoch keine Anzeichen fötaler Fehlbildungen. Dulaglutide Dosierungen bei Mutter-Ratten während der Trächtigkeit oder Laktation führten beim 16-Fachen der humanen Exposition zu einer Verzögerung des Wachstums bei den männlichen und weiblichen Nachkommen und zu Gedächtnis-Defiziten bei den weiblichen Nachkommen. Dulaglutide Dosierungen bis zu 7 mg/kg ab dem Tag 7 bis zum Tag 91 nach der Geburt (entsprechend am Tag 91 dem 91-Fachen der humanen Exposition bei einer Dosis von 1.5 mg pro Woche) führten bei männlichen und weiblichen juvenilen Ratten nicht zu Defiziten des Gedächtnisses.
• +Tierstudien mit Dulaglutide ergaben keine Hinweise auf direkte schädigende Wirkungen in Bezug auf die Fruchtbarkeit. Bei Expositionen, die ≥37-fach höher waren als die klinische Exposition bei Menschen, wurde jedoch eine erhöhte embryofötale Sterblichkeit beobachtet. In Studien zur Reproduktionstoxikologie verminderten hohe Dulaglutide Dosierungen (entsprechend dem 5- bis 18-Fachen der humanen klinischen Exposition bezogen auf AUC) bei trächtigen Ratten und Kaninchen das fötale Wachstum und/oder hatten Auswirkungen auf das Skelett, höchstwahrscheinlich im Zusammenhang mit den maternalen Wirkungen (verminderte Nahrungsaufnahme und Gewichtsabnahme); es gab jedoch keine Anzeichen fötaler Fehlbildungen. Dulaglutide Dosierungen bei Mutter-Ratten während der Trächtigkeit oder Laktation führten beim 7-Fachen der humanen Exposition zu einer Verzögerung des Wachstums bei den männlichen und weiblichen Nachkommen und zu Gedächtnis-Defiziten bei den weiblichen Nachkommen. Dulaglutide Dosierungen bis zu 7 mg/kg ab dem Tag 7 bis zum Tag 91 nach der Geburt (entsprechend am Tag 91 dem 38-Fachen der höchsten humanen Exposition pro Woche) führten bei männlichen und weiblichen juvenilen Ratten nicht zu Defiziten des Gedächtnisses.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Temporäre Lagerung: Der Fertigpen kann bis zu 14 Tagen ungekühlt bei Temperaturen unter 30 °C aufbewahrt werden.
• -Ausser Reichweite von Kinder aufbewahren.
• +Temporäre Lagerung: Der Fertigpen kann bis zu 14 Tagen ungekühlt bei Temperaturen unter 30°C aufbewahrt werden.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Trulicity 3 mg Injektionslösung in einem Fertigpen zum einmaligen Gebrauch: 4 Pen (B)
• +Trulicity 4.5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen zum einmaligen Gebrauch: 4 Pen (B)
• +
• -Juli 2020.
• +September 2021