• -·in Kombination mit den folgenden oralen glukose-senkenden Produkten: Metformin, Metformin und Sulfonylharnstoff, Metformin und Pioglitazon, wenn die Behandlungen mit Metformin oder mit den jeweiligen Zweifachkombinationen ungenügend wirksam sind.
• -·in Kombination mit prandialem (kurzwirksamem) Insulin, mit oder ohne Metformin, wenn diese Behandlungen ungenügend wirksam sind.
• +·in Kombination mit den folgenden oralen glukose-senkenden Produkten: Metformin, Sulfonylharnstoff, Metformin und Sulfonylharnstoff, Metformin und Pioglitazon, wenn durch diese Behandlungen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird.
• +·in Kombination mit prandialem oder basalem Insulin, mit oder ohne Metformin, wenn durch diese Behandlungen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht wird.
• -Wenn Trulicity zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Metformin und/oder Pioglitazon angewendet wird, kann die Dosis von Metformin und/oder Pioglitazon beibehalten werden. Wird Trulicity zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff oder prandialen (kurzwirksamen) Insulin gegeben, sollte eine Verringerung der Sulfonylharnstoff- bzw. Insulin-Dosis in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.
• -Die Anwendung von Trulicity erfordert keine zusätzliche Blutzuckermessung durch den Patienten. Eine Kontrolle des Blutzuckers durch den Patienten kann jedoch notwendig sein, um die Dosis des Sulfonylharnstoffs bzw. prandialen (kurzwirksamen) Insulins anzupassen.
• +Wenn Trulicity zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Metformin und/oder Pioglitazon angewendet wird, kann die Dosis von Metformin und/oder Pioglitazon beibehalten werden. Wird Trulicity zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff oder Insulin gegeben, sollte eine Verringerung der Sulfonylharnstoff- bzw. Insulin-Dosis in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.
• +Die Anwendung von Trulicity erfordert keine zusätzliche Blutzuckermessung durch den Patienten. Eine Kontrolle des Blutzuckers durch den Patienten kann jedoch notwendig sein, um die Dosis des Sulfonylharnstoffs bzw. Insulins anzupassen.
• -Bei Patienten, die Trulicity in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder einem prandialen (kurzwirksamen) Insulin verwenden, kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöht sein. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- bzw. Insulin-Dosis gesenkt werden.
• +Bei Patienten, die Trulicity in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder einem Insulin verwenden, kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöht sein. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- bzw. Insulin-Dosis gesenkt werden.
• -Nach einer ersten Dosis von 1 und 3 mg Dulaglutide war die Cmax von Paracetamol um 36% und 50% reduziert, die mediane tmax wurde später erreicht (bzw. 3 und 4 Stunden). Bei gleichzeitiger Gabe im steady-state von bis zu 3 mg Dulaglutide wurden im Hinblick auf AUC(0-24), Cmax oder tmax des Paracetamols keine statistisch signifikanten Unterschiede festgestellt. Bei Anwendung von Dulaglutide ist eine Anpassung der Paracetamoldosis nicht erforderlich.
• +Nach einer ersten Dosis von 1 und 3 mg Dulaglutide war die Cmax von Paracetamol um 36% und 50% reduziert, die mediane tmax wurde später erreicht (3 bzw. 4 Stunden). Bei gleichzeitiger Gabe im steady-state von bis zu 3 mg Dulaglutide wurden im Hinblick auf AUC(0-24), Cmax oder tmax des Paracetamols keine statistisch signifikanten Unterschiede festgestellt. Eine Anpassung der Paracetamoldosis ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.
• -Wenn Dulaglutide zusammen mit Atorvastatin gegeben wurde (nüchterne Gabe), sanken Cmax und AUC(0-∞) von Atorvastatin und seinem Hauptmetaboliten o-Hydroxyatorvastatin um bis zu 70% und 21%. Die mittlere t½ von Atorvastatin und o-Hydroxyatorvastatin stieg nach Anwendung von Dulaglutide um bzw. 17% und 41%. Diese Beobachtungen werden als nicht klinisch relevant angesehen. Bei Anwendung von Dulaglutide ist eine Anpassung der Atorvastatindosis nicht erforderlich.
• +Wenn Dulaglutide zusammen mit Atorvastatin gegeben wurde (nüchterne Gabe), sanken Cmax und AUC(0-∞) von Atorvastatin und seinem Hauptmetaboliten o-Hydroxyatorvastatin um bis zu 70% bzw. 21%. Die mittlere t1/2 von Atorvastatin und o-Hydroxyatorvastatin stieg nach Anwendung von Dulaglutide um 17% bzw. 41% an. Diese Beobachtungen werden nicht als klinisch relevant angesehen. Eine Anpassung der Atorvastatindosis ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.
• -Wenn Digoxin im steady-state zusammen mit 2 aufeinanderfolgenden Dosierung Dulaglutide angewendet wurde (nüchterne Gabe), blieben die allgemeine Exposition (AUCτ) sowie tmax von Digoxin unverändert, und Cmax sank um bis zu 22%. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Veränderungen klinische Konsequenzen haben. Bei Anwendung von Dulaglutide ist eine Anpassung der Digoxindosis nicht erforderlich.
• +Wenn Digoxin im steady-state zusammen mit 2 aufeinanderfolgenden Dosierungen Dulaglutide angewendet wurde (nüchterne Gabe), blieben die allgemeine Exposition (AUCτ) sowie tmax von Digoxin unverändert, während die Cmax um bis zu 22% abnahm. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Veränderungen klinische Konsequenzen haben. Eine Anpassung der Digitoxindosis ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.
• -Lisinopril im steady-state (nüchterne Gabe) zusammen mit Dulaglutide in Mehrfachdosierung verursachte keine klinisch relevanten Veränderungen der AUC oder Cmax von Lisinopril. An den Tagen 3 und 24 der Studie wurden statistisch signifikante Verzögerungen der tmax von Lisinopril um etwa eine Stunde beobachtet. Wenn eine Einzeldosis Dulaglutide zusammen mit Metoprolol (nüchterne Gabe) angewendet wurde, stiegen die AUC und die Cmax von Metoprolol um bzw. 19% und 32%. Obwohl die tmax von Metoprolol sich um eine Stunde verzögerte, war diese Veränderung statistisch nicht signifikant. Die Veränderungen wurden nicht als klinisch relevant angesehen, sodass bei Anwendung von Dulaglutide eine Anpassung der Lisinopril- oder Metoprolol-Dosis nicht erforderlich ist.
• +Lisinopril im steady-state (nüchterne Gabe) zusammen mit Dulaglutide in Mehrfachdosierung verursachte keine klinisch relevanten Veränderungen der AUC oder Cmax von Lisinopril. An den Tagen 3 und 24 der Studie wurden statistisch signifikante Verzögerungen der tmax von Lisinopril um etwa eine Stunde beobachtet. Wenn eine Einzeldosis Dulaglutide zusammen mit Metoprolol (nüchterne Gabe) angewendet wurde, stiegen die AUC und die Cmax von Metoprolol um 19% bzw. 32%. Obwohl die tmax von Metoprolol sich um eine Stunde verzögerte, war diese Veränderung statistisch nicht signifikant. Die Veränderungen wurden nicht als klinisch relevant angesehen, sodass bei gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide mit Lisinopril oder Metoprolol keine Dosisanpassung für diese Antihypertensiva erforderlich ist.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide und einer Einzeldosis von 10 mg Warfarin wurden die Exposition von S- und R-Warfarin sowie die Cmax von R-Warfarin nicht beeinflusst, Cmax von S-Warfarin sank um 22%. Die tmax von S-Warfarin verzögerte sich um 4 Stunden, sowie tmax von R-Warfarin um 6 Stunden. Diese Veränderungen werden als nicht klinisch relevant angesehen. Bei Anwendung von Dulaglutide ist eine Anpassung der Warfarin-Dosis nicht erforderlich. Interaktionsstudien mit Phenprocoumon und Acenocoumarol wurden nicht durchgeführt.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide und einer Einzeldosis von 10 mg Warfarin wurden die Exposition von S- und R-Warfarin sowie die Cmax von R-Warfarin nicht beeinflusst, die Cmax von S-Warfarin sank um 22%. Die tmax von S-Warfarin verzögerte sich um 4 Stunden, die tmax von R-Warfarin um 6 Stunden. Diese Veränderungen werden als nicht klinisch relevant angesehen. Eine Anpassung der Dosis von Warfarin ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich. Interaktionsstudien mit Phenprocoumon und Acenocoumarol wurden nicht durchgeführt.
• -Die gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide mit oralen Kontrazeptiva (Norgestimat 0,18 mg/Ethinylestradiol 0,025 mg) hatte keinen Einfluss auf die AUC von Norelgestromin und Ethinylestradiol. Bei Norelgestromin und Ethinylestradiol wurde eine statistisch signifikante Reduktion von Cmax um 26% und 13% beobachtet, sowie Verzögerungen von tmax um bzw. 2 und 0,30 Stunden. Diese Beobachtungen werden als nicht klinisch relevant angesehen. Bei Anwendung von Dulaglutide ist eine Anpassung der Dosis oraler Kontrazeptiva nicht erforderlich.
• +Die gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide mit oralen Kontrazeptiva (Norgestimat 0.18 mg/Ethinylestradiol 0.025 mg) hatte keinen Einfluss auf die AUC von Norelgestromin und Ethinylestradiol. Bei Norelgestromin und Ethinylestradiol wurde eine statistisch signifikante Reduktion von Cmax um 26% und 13% beobachtet, sowie Verzögerungen von tmax um 2 bzw. 0.30 Stunden. Diese Beobachtungen werden als nicht klinisch relevant angesehen. Eine Anpassung der Dosis oraler Kontrazeptiva ist daher bei gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide nicht erforderlich.
• -Nach gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide in Mehrfachdosierung mit Metformin (sofort freisetzende Formulierung) im steady-state stieg die AUCτ von Metformin um bis zu 15% und Cmax sank um bis zu 12%, tmax blieb unverändert. Diese Veränderungen entsprechen der Verzögerung der Magenentleerung durch Dulaglutide und bleiben innerhalb der pharmakokinetischen Variabilität des Metformins, sodass sie als klinisch nicht relevant angesehen werden. Bei Anwendung von Dulaglutide ist eine Anpassung der Dosis von Metformin als sofort freisetzende Formulierung nicht erforderlich.
• +Nach gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide in Mehrfachdosierung mit Metformin (sofort freisetzende Formulierung) im steady-state stieg die AUCτ von Metformin um bis zu 15% und die Cmax sank um bis zu 12%, die tmax blieb unverändert. Diese Veränderungen entsprechen der Verzögerung der Magenentleerung durch Dulaglutide und bleiben innerhalb der pharmakokinetischen Variabilität des Metformins, sodass sie als klinisch nicht relevant angesehen werden. Eine Anpassung der Dosis von Metformin als sofort freisetzende Formulierung ist daher bei gleichzeitiger Anwendung von Dulaglutide nicht erforderlich.
• -Die Sitagliptin-Exposition wurde bei gleichzeitiger Anwendung einer Dulaglutide-Einzeldosis nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Anwendung von zwei aufeinanderfolgenden Dulaglutide-Dosierungen sank die AUC(0-τ) von Sitagliptin um etwa 7,4% und Cmax um etwa 23,1%. Die tmax von Sitagliptin stieg nach gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide um etwa 0,5 Stunden im Vergleich zu Sitagliptin alleine.
• -Sitagliptin kann die DPP-4 im Verlauf von 24 Stunden um bis zu 80% hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Dulaglutide mit Sitagliptin liess AUC(0-τ) und Cmax von Dulaglutide um bzw. etwa 38% und 27% steigen, und die mediane tmax stieg um etwa 24 Stunden. Dulaglutide ist daher in hohem Umfang vor einer Inaktivierung durch DPP-4 geschützt (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Sitagliptin-Exposition wurde bei gleichzeitiger Anwendung einer Dulaglutide-Einzeldosis nicht beeinflusst. Nach gleichzeitiger Anwendung von zwei aufeinanderfolgenden Dulaglutide-Dosierungen sank die AUC(0-τ) von Sitagliptin um etwa 7.4% und die Cmax um etwa 23.1%. Die tmax von Sitagliptin stieg nach gleichzeitiger Anwendung mit Dulaglutide um etwa 0,5 Stunden im Vergleich zu Sitagliptin alleine.
• +Sitagliptin kann die DPP-4 im Verlauf von 24 Stunden um bis zu 80% hemmen. Die gleichzeitige Anwendung von Dulaglutide mit Sitagliptin liess AUC(0-τ) und Cmax von Dulaglutide um etwa 38% bzw. 27% steigen, und die mediane tmax stieg um etwa 24 Stunden. Dulaglutide ist daher in hohem Umfang vor einer Inaktivierung durch DPP-4 geschützt (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wenn Trulicity in Kombination mit Sulfonylharnstoff oder einem prandialen (kurzwirksamen) Insulin angewendet wird, müssen Patienten angewiesen werden, bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen Massnahmen zur Hypoglykämievermeidung zu ergreifen.
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wenn Trulicity in Kombination mit Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, müssen Patienten angewiesen werden, bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen Massnahmen zur Hypoglykämievermeidung zu ergreifen.
• -In den Studien der Phase II und III haben 4006 Patienten Trulicity alleine oder in Kombination mit anderen Antidiabetika erhalten. Die am häufigsten in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Nebenwirkungen, mit Übelkeit, Erbrechen und Durchfall als häufigsten Nebenwirkungen. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen leicht oder mittelschwer ausgeprägt.
• +In den abgeschlossenen Zulassungsstudien der Phase II und III haben 4006 Patienten Trulicity alleine oder in Kombination mit anderen Antidiabetika erhalten. Die am häufigsten in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Nebenwirkungen, mit Übelkeit, Erbrechen und Durchfall als häufigsten Nebenwirkungen. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen leicht oder mittelschwer ausgeprägt.
• -Bei Auswertungen der klinischen Studien Phase II und III über ihre gesamte Studiendauer hinweg wurden die folgenden Nebenwirkungen festgestellt und in MedDRA Terminologie nach Systemorganklasse und mit abnehmender Häufigkeit aufgeführt (sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1000; sehr selten: <1/10'000). Innerhalb einer Häufigkeitsklasse werden Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
• +Bei Auswertungen der klinischen Studien der Phase II und III über ihre gesamte Studiendauer hinweg wurden die folgenden Nebenwirkungen festgestellt und in MedDRA Terminologie nach Systemorganklasse und mit abnehmender Häufigkeit aufgeführt (sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1000; sehr selten: <1/10'000). Innerhalb einer Häufigkeitsklasse werden Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
• -Hypoglykämie* bei gleichzeitiger Anwendung von Sulfonylharnstoff oder prandialem (kurzwirksamem) Insulin:
• -·mit Metformin plus Glimepirid (39.0% mit 0.75 mg und 40.3% mit 1.5 mg).
• -·mit prandialem (kurzwirksamem) Insulin (85.3% mit 0.75 mg und 80% mit 1.5 mg).
• -Hypoglykämie* ohne gleichzeitige Anwendung von Sulfonylharnstoff oder prandialem (kurzwirksamem) Insulin:
• +Hypoglykämie* bei gleichzeitiger Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin:
• +·mit Metformin plus Glimepirid (39.0% mit 0.75 mg und 40.3% mit 1.5 mg Dulaglutide).
• +·mit Glimepirid (11.3% mit 1.5 mg Dulaglutide).
• +·mit prandialem Insulin (85.3% mit 0.75 mg und 80% mit 1.5 mg Dulaglutide).
• +·mit basalem Insulin (35.3% mit 1.5 mg Dulaglutide).
• +Hypoglykämie* ohne gleichzeitige Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin:
• -Hypoglykämie* ohne gleichzeitige Anwendung von Sulfonylharnstoff oder prandialem (kurzwirksamem) Insulin:
• +Hypoglykämie* ohne gleichzeitige Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin:
• -* dokumentierte, symptomatische Hypoglykämie.
• +*dokumentierte, symptomatische Hypoglykämie mit Blutzucker ≤3.9 mmol/l.
• -Wenn Trulicity als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin alleine bzw. in Kombination mit Metformin und Pioglitazon verwendet wurde, lagen die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien zwischen 0.14 und 0.18 Ereignisse/Patient/Jahr unter Trulicity 0.75 mg und zwischen 0.19 und 0.62 Ereignisse/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg; schwere Hypoglykämien wurden nicht berichtet. Wenn Trulicity in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (in Kombination mit Metformin) verwendet wurde, betrugen die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien 1,67 Ereignisse/Patient/Jahr unter beiden Dosierungen. Wenn Trulicity in Kombination mit einem prandialen (kurzwirksamen) Insulin verwendet wurde, betrugen die Raten 35.66 Ereignisse/Patient/Jahr unter Dulaglutide 0.75 mg und 31,06 Ereignisse/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg. Die Raten schwerer Hypoglykämien betrugen 0 bzw. 0,01 Ereignisse/Patient/Jahr für Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (mit Metformin) und 0.05 bzw. 0.06 Ereignisse/Patient/Jahr bei Kombination mit einem prandialen (kurzwirksamen) Insulin.
• +Wenn Trulicity als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin alleine bzw. in Kombination mit Metformin und Pioglitazon verwendet wurde, lagen die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien zwischen 0.14 und 0.18 Ereignisse/Patient/Jahr unter Trulicity 0.75 mg und zwischen 0.19 und 0.62 Ereignisse/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg; schwere Hypoglykämien wurden nicht berichtet. Wenn Trulicity 1.5 mg mit einem Sulfonylharnstoff allein verwendet wurde, betrug die Rate 0.90 Ereignisse/Patient/Jahr. Wenn Trulicity in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff plus Metformin verwendet wurde, betrugen die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien 1.67 Ereignisse/Patient/Jahr unter beiden Dosierungen.
• +Wenn Trulicity 1.5 mg mit einem basalem Insulin verwendet wurde, betrug der Rate 3.38 Ereignisse/Patient/Jahr. Wenn Trulicity in Kombination mit einem prandialen Insulin verwendet wurde, betrugen die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien 35.66 Ereignisse/Patient/Jahr unter Dulaglutide 0.75 mg und 31.06 Ereignisse/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg.
• +Die Raten schwerer Hypoglykämien betrugen 0 bzw. 0.01 Ereignisse/Patient/Jahr für Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff plus Metformin. Es gab keine Episoden von schweren Hypoglykämien mit Sulfonylharnstoff allein. Die Rate schwerer Hypoglykämien betrug 0,01 Ereignisse/Patient/Jahr für Dulaglutide 1.5 mg bei Kombination mit Insulin Glargin und 0.05 bzw. 0.06 Ereignisse/Patient/Jahr für Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg bei Kombination mit einem prandialen Insulin.
• -Diese Nebenwirkungen waren dosisabhängig: Unter 0.75 mg hatten 34,5% der Studienpatienten ≥1 gastrointestinale Nebenwirkung, unter 1.5 mg waren es 43.9%.
• +Diese Nebenwirkungen waren dosisabhängig: Unter 0.75 mg hatten 34.5% der Studienpatienten ≥1 gastrointestinale Nebenwirkung, unter 1.5 mg waren es 43.9%.
• -Potentiell immunologisch bedingte Nebenwirkungen an der Injektionsstelle (z.B. Ausschlag, Erythem) wurden von 0,7% der Patienten unter Trulicity berichtet, die Ereignisse waren üblicherweise von leichter Ausprägung.
• +Potentiell immunologisch bedingte Nebenwirkungen an der Injektionsstelle (z.B. Ausschlag, Erythem) wurden von 0.7% der Patienten unter Trulicity berichtet, die Ereignisse waren üblicherweise von leichter Ausprägung.
• -In klinischen Studien traten bei 1,6% der Patienten während der Therapie anti-Dulaglutide-Antikörper auf. Patienten mit anti- Dulaglutide Antikörpern hatten allgemein niedrige Titer. Die Daten der Phase III Studien ergaben keinen klaren Hinweis auf eine negative Beeinflussung der Wirksamkeit (HbA1c) durch die anti Dulaglutide Antikörper.
• +In klinischen Studien traten bei 1.6% der Patienten während der Therapie anti-Dulaglutide-Antikörper auf. Patienten mit anti- Dulaglutide Antikörpern hatten allgemein niedrige Titer. Die Daten der Phase III Studien ergaben keinen klaren Hinweis auf eine negative Beeinflussung der Wirksamkeit (HbA1c) durch die anti Dulaglutide Antikörper.
• -In den klinischen Studien der Phase II und Phase III wurden systemische Überempfindlichkeitsereignisse (z.B. Urtikaria, Ödeme) von 0,5% der Patienten unter Dulaglutide berichtet. Keiner der Patienten mit systemischer Überempfindlichkeit entwickelte gegen Dulaglutide gerichtete Antikörper.
• +In den klinischen Studien der Phase II und Phase III wurden systemische Überempfindlichkeitsereignisse (z.B. Urtikaria, Ödeme) von 0.5% der Patienten unter Dulaglutide berichtet. Keiner der Patienten mit systemischer Überempfindlichkeit entwickelte gegen Dulaglutide gerichtete Antikörper.
• -Trulicity ist mit einem geringen mittleren Anstieg des PR Intervalls um 2 bis 3 msec ab Ausgangswert verbunden, die Häufigkeit eines AV-Blocks Grad 1 betrug 1.5% bzw. 2,4% für Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg.
• +Trulicity ist mit einem geringen mittleren Anstieg des PR Intervalls um 2 bis 3 msec ab Ausgangswert verbunden, die Häufigkeit eines AV-Blocks Grad 1 betrug 1.5% bzw. 2.4% für Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg.
• -In 26-wöchigen Studien brachen 2.6% der Patienten unter Trulicity 0.75 mg und 6.1% der Patienten unter Trulicity 1.5 mg die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab, versus 3,7% unter Placebo. Über die gesamte Studiendauer hinweg (bis zu 104 Wochen) brachen 5.1% der Patrienten unter Trulicity 0.75 mg und 8,4% der Patienten unter Trulicity 1.5 mg die Therapie ab. Die am häufigsten zu einem Abbruch führenden unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit (1.0% mit 0.75 mg, 1,9% mit 1.5 mg), Durchfall (0.5% mit 0.75 mg 0,6% mit 1.5 mg) und Erbrechen (0.4% mit 0.75 mg 0,6% mit 1.5 mg); sie wurden im Allgemeinen während der ersten 4–6 Wochen berichtet.
• +In 26-wöchigen Studien brachen 2.6% der Patienten unter Trulicity 0.75 mg und 6.1% der Patienten unter Trulicity 1.5 mg die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab, versus 3.7% unter Placebo. Über die gesamte Studiendauer hinweg (bis zu 104 Wochen) brachen 5.1% der Patrienten unter Trulicity 0.75 mg und 8.4% der Patienten unter Trulicity 1.5 mg die Therapie ab. Die am häufigsten zu einem Abbruch führenden unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit (1.0% mit 0.75 mg, 1.9% mit 1.5 mg), Durchfall (0.5% mit 0.75 mg 0.6% mit 1.5 mg) und Erbrechen (0.4% mit 0.75 mg 0.6% mit 1.5 mg); sie wurden im Allgemeinen während der ersten 4-6 Wochen berichtet.
• -ATC-Code: noch nicht zugewiesen
• +ATC-Code: A10BJ05
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Trulicity wurde in fünf randomisierten, kontrollierten Studien der Phase III bei 4577 Patienten mit Typ 2 Diabetes untersucht. Davon waren 847 Patienten ≥65 Jahre, hiervon 86 Patienten ≥75 Jahre. In diesen Studien haben 2837 Patienten Dulaglutide erhalten, hiervon 1420 Patienten Trulicity 1.5 mg wöchentlich und 1417 Patienten Trulicity 0.75 mg wöchentlich. In allen Studien führte Trulicity zu einer klinisch signifikanten Verbesserung der glykämischen Kontrolle gemessen anhand des glykosylierten Hämoglobins A1c (HbA1c).
• +Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Trulicity wurde in sieben randomisierten, kontrollierten Studien der Phase III bei 5171 Patienten mit Typ 2 Diabetes untersucht. Davon waren 1028 Patienten ≥65 Jahre, hiervon 108 Patienten ≥75 Jahre. In diesen Studien haben 3226 Patienten Dulaglutide erhalten, hiervon 1809 Patienten Trulicity 1.5 mg wöchentlich und 1417 Patienten Trulicity 0.75 mg wöchentlich. In allen Studien führte Trulicity zu einer klinisch signifikanten Verbesserung der glykämischen Kontrolle gemessen anhand des glykosylierten Hämoglobins A1c (HbA1c).
• -Eine aktiv kontrollierte Studie über 52 Wochen verglich eine Trulicity Monotherapie mit Metformin. Trulicity war nach 26 Wochen Metformin (1500-2000 mg/Tag) in der Senkung des HbA1c-Ausgangswertes (mittlerer Ausgangswert 7,6%) überlegen und ein signifikant grösserer Anteil der Patienten unter Trulicity erreichte den HbA1c Zielwert von <7,0% und ≤6,5% im Vergeich zu Metformin nach 26 Wochen. Diese Wirkungen hielten bis Woche 52 an. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0,62 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg 0,15 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 0.75 mg und 0,09 Episoden/Patient/Jahr unter Metformin. Schwere Hypoglykämien wurden nicht beobachtet.
• +Eine aktiv kontrollierte Studie über 52 Wochen verglich eine Trulicity Monotherapie mit Metformin. Trulicity war nach 26 Wochen Metformin (1500 - 2000 mg/Tag) in der Senkung des HbA1c-Ausgangswertes (mittlerer Ausgangswert 7.6%) überlegen und ein signifikant grösserer Anteil der Patienten unter Trulicity erreichte den HbA1c Zielwert von <7.0% und ≤6.5% im Vergeich zu Metformin nach 26 Wochen. Diese Wirkungen hielten bis Woche 52 an. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0.62 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg 0.15 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 0.75 mg und 0.09 Episoden/Patient/Jahr unter Metformin. Schwere Hypoglykämien wurden nicht beobachtet.
• -Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Trulicity wurde in einer Placebo- und aktiv (Sitagliptin 100 mg täglich) kontrollierten Studie über 104 Wochen untersucht, jeweils in Kombination mit Metformin. Die Therapie mit Trulicity führte nach 26 Wochen zu einer stärkeren HbA1c-Senkung im Vergleich zu Placebo. Die HbA1c-Senkung unter Trulicity war nach 52 Wochen auch Sitagliptin überlegen, verbunden mit einem signifikant grösseren Anteil der Patienten, der das Ziel eines HbA1c <7,0% sowie ≤6,5% erreichte. Die Therapie mit Trulicity führte ausserdem zu einer signifikant grösseren Reduktion der nüchtern gemessenen Plasmaglukose und des Körpergewichts im Vergleich zu Sitagliptin. Diese Wirkungen hielten bis zum Ende der Studie (104 Wochen) an. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0,19, 0.18 und 0.17 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg, Trulicity 0.75 mg bzw. Sitagliptin Keine schweren Hypoglykämien mit Trulicity wurden berichtet.
• +Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Trulicity wurde in einer Placebo- und aktiv (Sitagliptin 100 mg täglich) kontrollierten Studie über 104 Wochen untersucht, jeweils in Kombination mit Metformin. Die Therapie mit Trulicity führte nach 26 Wochen zu einer stärkeren HbA1c-Senkung im Vergleich zu Placebo. Die HbA1c-Senkung unter Trulicity war nach 52 Wochen auch Sitagliptin überlegen, verbunden mit einem signifikant grösseren Anteil der Patienten, der das Ziel eines HbA1c <7.0% sowie ≤6.5% erreichte. Die Therapie mit Trulicity führte ausserdem zu einer signifikant grösseren Reduktion der nüchtern gemessenen Plasmaglukose und des Körpergewichts im Vergleich zu Sitagliptin. Diese Wirkungen hielten bis zum Ende der Studie (104 Wochen) an. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0.19, 0.18 und 0.17 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg, Trulicity 0.75 mg bzw.Sitagliptin Keine schweren Hypoglykämien mit Trulicity wurden berichtet.
• -In einer aktiv kontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen wurde Trulicity mit Insulin Glargin verglichen, beides angewendet in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Glimepirid). Nach 52 Wochen zeigte Trulicity eine dem Insulin Glargin überlegene Senkung des HbA1c, die bis Woche 78 erhalten blieb. Dies war begleitet von einem signifikant höheren Anteil Patienten, der das Ziel eines HbA1c <7,0% bzw. ≤6,5% zum primären (52 Wochen) oder letzten Zeitpunkt (78 Wochen) erreichte. Patienten unter Trulicity nahmen im Mittel 1,87 kg ab, verglichen mit einer Zunahme um 1,44 kg unter Insulin Glargin in den ersten 52 Wochen; dieser Effekt blieb bis Woche 78 erhalten. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämie betrug 1,67 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg und 1.67 unter Trulicity 0.75 mg und 3,02 Episoden/Patient/Jahr unter Insulin Glargin. Zwei Fälle schwerer Hypoglykämien wurden unter Trulicity 1.5 mg, kein Fall unter Trulicitiy 0.75 mg beobachtet und zwei Fälle schwerer Hypoglykämien unter Insulin Glargin. Die Raten (Episoden/Patient/Jahr) nächtlicher Hypoglykämien betrugen 1.80 unter Insulin Glargin, 0.59 unter Trulicity 0.75 mg und 0.74 unter Trulicity 1.5 mg.
• +In einer aktiv kontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen wurde Trulicity mit Insulin Glargin verglichen, beides angewendet in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Glimepirid). Nach 52 Wochen zeigte Trulicity eine dem Insulin Glargin überlegene Senkung des HbA1c, die bis Woche 78 erhalten blieb. Dies war begleitet von einem signifikant höheren Anteil Patienten, der das Ziel eines HbA1c <7.0% bzw. ≤6.5% zum primären (52 Wochen) oder letzten Zeitpunkt (78 Wochen) erreichte. Patienten unter Trulicity nahmen im Mittel 1.87 kg ab, verglichen mit einer Zunahme um 1.44 kg unter Insulin Glargin in den ersten 52 Wochen; dieser Effekt blieb bis Woche 78 erhalten. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämie betrug 1,67 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg und 1.67 unter Trulicity 0.75 mg und 3.02 Episoden/Patient/Jahr unter Insulin Glargin. Zwei Fälle schwerer Hypoglykämien wurden unter Trulicity 1.5 mg, kein Fall unter Trulicitiy 0.75 mg beobachtet und zwei Fälle schwerer Hypoglykämien unter Insulin Glargin. Die Raten (Episoden/Patient/Jahr) nächtlicher Hypoglykämien betrugen 1.80 unter Insulin Glargin, 0.59 unter Trulicity 0.75 mg und 0.74 unter Trulicity 1.5 mg.
• +Kombination mit Sulfonylharnstoff
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulaglutide in Kombination mit dem Sulfonylharnstoff Glimepirid wurde in einer placebokontrollierten Studie über 24 Wochen untersucht. Die Therapie mit Trulicity 1.5 mg führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Placebo in Woche 24 (HbA1c LSM Unterschied [95% CI] war -1.27 [-1.57, -0.97]). Mit Trulicity 1.5 mg erreichte ein signifikant grösserer Anteil der Patienten HbA1c Zielwerte von <7.0% und ≤6.5% in Woche 24 im Vergleich zu Placebo.
• +Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämie unter Trulicity 1.5 mg und Placebo betrugen 0.90 und 0.04 Episoden/Patient/Jahr. Es wurden keine Fälle schwerer Hypoglykämie unter Trulicity bzw. Placebo beobachtet.
• + HbA1c Ausgangs-wert HbA1c Mittlere Veränderung Patienten, die den HbA1c Zielwert erreichten Veränderung des Nüchtern-blutzuckerspiegels Veränderung des Körpergewichts
• +(%) (%) <7.0% (%) ≤6.5% (%) (mmol/l) (kg)
• +24 Wochen
• +Dulaglutide 1.5 mg 1× wöchentlich (n=239) 8.39 -1.38‡‡ 55.3‡‡ 40.0** -1.70‡‡ -0.91
• +Placebo (n=60) 8.39 -0.11 18.9 9.4 0.16 -0.24
• +
• +‡‡ p <0.001 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Placebo, mit Kontrolle des allgemeinen Fehlers Typ I.
• +** p <0.001 für Dulaglutide im Vergleich zu Placebo.
• +
• -In einer Placebo- und aktiv (Exenatide 2× täglich) kontrollierten Studie, beides in Kombination mit Metformin und Pioglitazon, zeigte Trulicity eine signifikante Verbesserung der HbA1c-Veränderung im Vergleich zu Placebo in Woche 26. Trulicity zeigte ausserdem eine überlegene HbA1c-Reduktion im Vergleich zu Exenatide nach 26 und 52 Wochen. Dies war begleitet von einer signifikant grösseren Senkung des Nüchternblutzuckers, auch erreichte ein grösserer Anteil der Patienten den HbA1c Zielwert von <7,0% bzw. ≤6,5% nach 26 und 52 Wochen. Der Gewichtsverlust war unter Trulicity und Exenatide vergleichbar. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0,19 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg, 0.14 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 0.75 mg und 0,75 Episoden/Patient/Jahr unter Exenatide 2× täglich. Es wurden keine schweren Hypoglykämien unter Trulicity beobachtet und zwei schwere Hypoglykämien unter Exenatide 2× täglich.
• +In einer Placebo- und aktiv (Exenatide 2× täglich) kontrollierten Studie, beides in Kombination mit Metformin und Pioglitazon, zeigte Trulicity eine signifikante Verbesserung der HbA1c-Veränderung im Vergleich zu Placebo in Woche 26. Trulicity zeigte ausserdem eine überlegene HbA1c-Reduktion im Vergleich zu Exenatide nach 26 und 52 Wochen. Dies war begleitet von einer signifikant grösseren Senkung des Nüchternblutzuckers, auch erreichte ein grösserer Anteil der Patienten den HbA1c Zielwert von <7.0% bzw. ≤6.5% nach 26 und 52 Wochen. Der Gewichtsverlust war unter Trulicity und Exenatide vergleichbar. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0,19 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg, 0.14 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 0.75 mg und 0.75 Episoden/Patient/Jahr unter Exenatide 2× täglich. Es wurden keine schweren Hypoglykämien unter Trulicity beobachtet und zwei schwere Hypoglykämien unter Exenatide 2× täglich.
• -Kombination mit prandialem (kurzwirksamem) Insulin, mit oder ohne Metformin
• -In dieser Studie verwendeten die Patienten bei Studieneintritt 1 oder 2 Insulininjektionen täglich, beendeten dann aber die bisherige Insulintherapie und wurden randomisiert auf Trulicity 1× wöchentlich 1.5 mg oder 0.75 mg oder Insulin Glargin 1× täglich, in Kombination mit prandialem Insulin Lispro 3× täglich, mit oder ohne MetforminNach 26 Wochen war die HbA1c-Senkung unter Trulicity überlegen im Vergleich zu Insulin Glargin Dieser Effekt hielt bis Woche 52 an. Begleitet war dies von einer signifikanten Gewichtsabnahme im Vergleich zu Insulin Glargin, bei dem im Verlauf der Studie eine Gewichtszunahme beobachtet wurde. Auch erreichte ein grösserer Anteil der Patienten unter Trulicity den HbA1c Zielwert <7,0% oder ≤6,5% nach 26 Wochen bzw. <7,0% nach 52 Wochen, im Vergleich zu Insulin Glargin. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 31.06 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg, 35.66 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 0.75 mg und 40.95 Episoden/Patient/Jahr unter Insulin Glargin. Unter Trulicity 1.5 mg berichteten 10 Patienten über schwere Hypoglykämien, unter Trulicity 0.75 mg waren es 7 und unter Insulin Glargin 15 Patienten.
• +Kombination mit titriertem, basalem Insulin, mit oder ohne Metformin
• +In einer placebokontrollierten Studie über 28 Wochen wurde Trulicity 1.5 mg mit Placebo, in Kombination mit titriertem basalem Insulin Glargin (88% mit und 12% ohne Metformin), verglichen, um die Wirkungen auf die glykämische Kontrolle und die Sicherheit zu untersuchen. Für die Optimierung der Insulin Glargin Dosis wurden beide Gruppen mit dem Ziel einer Nüchtern-Serum-Glukose <5.6 mmol/l titriert. Die mittlere Dosis Insulin Glargin zu Studienbeginn betrug 37 Einheiten/Tag in der Placebogruppe und 41 Einheiten/Tag bei Patienten unter Trulicity 1.5 mg. Bei Patienten mit HbA1c <8.0% wurde die initiale Insulin Glargin Dosis um 20% reduziert. Am Ende der 28-wöchigen Therapiephase betrug die Dosierung 65 Einheiten/Tag bei Patienten unter Placebo bzw. 51 Einheiten/Tag unter Trulicity 1.5 mg. In Woche 28 führte die Behandlung mit Trulicity 1.5 mg einmal pro Woche zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Placebo (HbA1c LSM Unterschied [95% CI] war -0.77 [-0.97, -0.56]), und ein signifikant grösserer Anteil der Patienten erreichte die HbA1c Zielwerte von <7.0% und ≤6.5%.
• +Die Rate dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien unter Trulicity 1.5 mg betrug 3.38 Episoden/Patient/Jahr im Vergleich zu 4.38 Episoden/Patient/Jahr unter Placebo. Ein Patient berichtete über eine schwere Hypoglykämie unter Trulicity 1.5 mg in Kombination mit Insulin Glargin, es wurde über keine schwere Hypoglykämie unter Placebo berichtet.
• + HbA1c Ausgangs-wert HbA1c Mittlere Veränderung Patienten, die den HbA1c Zielwert erreichten Veränderung des Nüchtern-blutzuckerspiegels Veränderung des Körpergewichts
• +(%) (%) <7.0% (%) ≤6.5% (%) (mmol/l) (kg)
• +28 Wochen
• +Dulaglutide 1.5 mg 1× wöchentlich (n=150) 8.41 -1.44‡‡ 66.7‡‡ 50.0** -2.48‡‡ -1.91‡‡
• +Placebo 1× wöchentlich (n=150) 8.32 -0.67 33.3 16.7 -1.55 0.50
• +
• +‡‡ p <0.001 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Placebo, mit Kontrolle des allgemeinen Fehlers Typ I.
• +** p <0.001 für Dulaglutide im Vergleich zu Placebo
• +Kombination mit prandialem Insulin, mit oder ohne Metformin
• +In dieser Studie verwendeten die Patienten bei Studieneintritt 1 oder 2 Insulininjektionen täglich, beendeten dann aber die bisherige Insulintherapie und wurden randomisiert auf Trulicity 1× wöchentlich 1.5 mg oder 0.75 mg oder Insulin Glargin 1× täglich, in Kombination mit prandialem Insulin Lispro 3× täglich, mit oder ohne Metformin. Nach 26 Wochen war die HbA1c-Senkung unter Trulicity überlegen im Vergleich zu Insulin Glargin Dieser Effekt hielt bis Woche 52 an. Begleitet war dies von einer signifikanten Gewichtsabnahme im Vergleich zu Insulin Glargin, bei dem im Verlauf der Studie eine Gewichtszunahme beobachtet wurde. Auch erreichte ein grösserer Anteil der Patienten unter Trulicity den HbA1c Zielwert <7.0% oder ≤6.5% nach 26 Wochen bzw. <7.0% nach 52 Wochen, im Vergleich zu Insulin Glargin. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 31.06 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg, 35.66 Episoden/Patient/Jahr unter Trulicity 0.75 mg und 40.95 Episoden/Patient/Jahr unter Insulin Glargin. Unter Trulicity 1.5 mg berichteten 10 Patienten über schwere Hypoglykämien, unter Trulicity 0.75 mg waren es 7 und unter Insulin Glargin 15 Patienten.
• -Dulaglutide erhöhte die Hintergrundläsionen des exokrinen Pankreas bei Ratten mit Diabetes beim 30-fachen der humanen klinischen Exposition. Bei einer Dosis von 8.15 mg/kg (geschätzte Exposition entsprechend ca. dem 500-fachen der humanen klinischen Exposition), war die Anzahl von Becherzellen im Pankreasgang bei nicht-diabetischen Affen unter Dulaglutide gesteigert. Es gab jedoch bei Ratten oder Affen keine Hinweise auf eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse mit Nekrose.
• +Dulaglutide erhöhte die Hintergrundläsionen des exokrinen Pankreas bei Ratten mit Diabetes beim 30fachen der humanen klinischen Exposition. Bei einer Dosis von 8.15 mg/kg (geschätzte Exposition entsprechend ca. dem 500-fachen der humanen klinischen Exposition), war die Anzahl von Becherzellen im Pankreasgang bei nicht-diabetischen Affen unter Dulaglutide gesteigert. Es gab jedoch bei Ratten oder Affen keine Hinweise auf eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse mit Nekrose.
• -Februar 2016.
• +September 2017.