• -Weichkapseln zu 100 mg und 150 mg Nintedanib (entsprechend 120,40 mg und 180,60 mg Nintedanib-Esilat).
• +Weichkapseln zu 100 mg und 150 mg Nintedanib (entsprechend 120,40 mg und 180,60 mg Nintedanib-Esilat)
• -Die Diarrhö war bei den meisten Patienten leicht bis mittelschwer ausgeprägt und trat in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf. Durchfall führte bei 10,7% der Patienten zu einer Dosisreduktion und bei 5% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev. Diarrhö kann zu Dehydrierung und/oder Elektrolytstörungen führen.
• +Die Diarrhö war bei den meisten Patienten leicht bis mittelschwer ausgeprägt und trat in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf. Durchfall führte bei 10,7% der Patienten zu einer Dosisreduktion und bei 5% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev. Diarrhö kann zu Dehydrierung mit oder ohne Elektrolytstörungen führen, was eine Nierenfunktionsstörung zur Folge haben kann.
• -Übelkeit und Erbrechen sind häufig genannte unerwünschte Ereignisse (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Übelkeit führte bei 2% der Patienten und Erbrechen führte bei 1% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev. Erbrechen kann zu Dehydrierung und/oder Elektrolytstörungen führen.
• +Übelkeit und Erbrechen sind häufig genannte unerwünschte Ereignisse (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Übelkeit führte bei 2% der Patienten und Erbrechen führte bei 1% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev. Erbrechen kann zu Dehydrierung mit oder ohne Elektrolytstörungen führen, was eine Nierenfunktionsstörung zur Folge haben kann.
• -An den klinischen-Studien nahmen keine Patienten mit bekanntem Blutungsrisiko wie solche mit angeborener Blutungsneigung oder Patienten, die eine Antikoagulation in voller Dosis erhalten, teil. Nach Markteinführung wurden Fälle von Blutungen berichtet,darunter schwerwiegende und tödliche (einschliesslich Patienten mit oder ohne Behandlung mit Antikoagulanzien oder anderen Arzneimitteln, die Blutungen hervorrufen könnten). Daher sollten Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren nur dann mit Ofev behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
• +An den klinischen-Studien nahmen keine Patienten mit bekanntem Blutungsrisiko wie solche mit angeborener Blutungsneigung oder Patienten, die eine Antikoagulation in voller Dosis erhalten, teil. Nach Markteinführung wurden Fälle von Blutungen berichtet, darunter schwerwiegende und tödliche (einschliesslich Patienten mit oder ohne Behandlung mit Antikoagulanzien oder anderen Arzneimitteln, die Blutungen hervorrufen könnten). Daher sollten Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren nur dann mit Ofev behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
• -Mit Nintedanib behandelte Patienten können aufgrund des Wirkmechanismus des Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Perforationen aufweisen. In klinischen Studien wurde bei 0,3% der mit OFEV und bei keinem (0) der mit Placebo behandelten Patienten eine gastrointestinale Perforation beschrieben. Nach Markteinführung wurden Fälle von gastrointestinalen Perforationen berichtet. Bei Patienten mit kürzlichem bauchchirurgischem Eingriff, kürzlich aufgetretener Perforation eines Hohlorgans, peptischen Ulzera in der Anamnese, Divertikulose oder bei begleitender Anwendung von Corticosteroiden oder NSAR ist besondere Vorsicht geboten. Bei Auftreten einer gastrointestinalen Perforation ist die Behandlung mit Ofev endgültig abzusetzen.
• +Mit Nintedanib behandelte Patienten können aufgrund des Wirkmechanismus des Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Perforationen aufweisen. In klinischen Studien wurde bei 0,3% der mit OFEV und bei keinem (0) der mit Placebo behandelten Patienten eine gastrointestinale Perforation beschrieben. Nach Markteinführung wurden Fälle von gastrointestinalen Perforationen, darunter auch tödliche, berichtet. Bei Patienten mit kürzlichem bauchchirurgischem Eingriff, kürzlich aufgetretener Perforation eines Hohlorgans, peptischen Ulzera in der Anamnese, Divertikulose oder bei begleitender Anwendung von Corticosteroiden oder NSAR ist besondere Vorsicht geboten. Bei Auftreten einer gastrointestinalen Perforation ist die Behandlung mit Ofev endgültig abzusetzen.
• -Nintedanib ist ein Substrat von P-gp (siehe «Pharmakokinetik») und zu einem geringen Teil auch von CYP3A4. Die gemeinsame Verabreichung mit dem starken P-gp-Inhibitor und CYP3A4 Inhibitor Ketoconazol bewirkte einen Anstieg der AUC von Nintedanib auf das 1,61-fache und der Cmax auf das 1,83fache.
• +Nintedanib ist ein Substrat von P-gp (siehe «Pharmakokinetik») und zu einem geringen Teil auch von CYP3A4. Die gemeinsame Verabreichung mit dem starken P-gp-Inhibitor und CYP3A4 Inhibitor Ketoconazol bewirkte einen Anstieg der AUC von Nintedanib auf das 1,61-fache und der Cmax auf das 1,83-fache.
• -Tabelle 1 enthält die häufigsten Nebenwirkungen, die mit einer Inzidenz von ≥5% und unter Ofev häufiger als unter Placebo beobachtet wurden.
• -Die am häufigsten im Zusammenhang mit der Anwendung von Nintedanib beschriebenen unerwünschten Ereignisse waren Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitabnahme, Kopfschmerz, Gewichtsabnahme und Erhöhung der Leberenzyme.
• -Des Weiteren wurden gelegentliche Fälle einer Pankreatitis, einer Thrombozytopenie, einer Hyperbilirubinämie oder von arzneimittelinduzierten Leberschäden bei Patienten, die Ofev während klinischer Studien und nach der Marktzulassung erhielten, beobachtet.
• +Die häufigsten im Zusammenhang mit der Anwendung von Nintedanib beschriebenen Nebenwirkungen beinhalteten Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitabnahme, Gewichtsabnahme, Blutungen, Erhöhung der Leberenzyme und Hautausschlag.
• -Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥5% der mit Ofev behandelten Patienten und häufiger als unter Placebo genannt wurden (aus den Studien TOMORROW, INPULSIS-1 und INPULSIS-2)
• -Unerwünschte Wirkung Ofev, 150 mg n=723 Placebo n=508
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Diarrhoe 62% 18%
• -Übelkeit 24% 7%
• -Abdominalschmerza 15% 6%
• -Erbrechen 12% 3%
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Erhöhte Leberenzymeb 14% 3%
• +Bei den Nebenwirkungshäufigkeiten werden folgende Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000 bis), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Gelegentlich: Thrombozytopenie.
• -Appetitabnahme 11% 5%
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerz 8% 5%
• -Untersuchungen
• -Gewichtsabnahme 10% 3%
• +Häufig: Appetitverlust, Gewichtsverlust.
• -Hypertoniec 5% 4%
• -Blutungend 10% 7%
• -
• -a Umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch, gastrointestinale Schmerzen, abdominaler Druckschmerz.
• -b Umfasst Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzym erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Leberfunktion anormal, Leberfunktionstest anormal, Transaminasen erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Alaninaminotransferase anormal, Aspartataminotransferase anormal und Gamma-Glutamyltransferase anormal.
• -c Umfasst Hypertonie, Blutdruck erhöht, hypertensive Krise und hypertensive Kardiomyopathie.
• -d Nach Markteinführung wurden nicht schwerwiegende und schwerwiegende Blutungsereignisse, darunter tödliche, beobachtet, die mit den Erfahrungen aus klinischen Studien übereinstimmen. Die häufigsten Blutungsereignisse umfassten rektale Blutung/Hämatochezie, Nasenbluten sowie Bluterguss. Tödliche Ereignisse betrafen gastrointestinale, intrakranielle und pulmonale Blutungen.sowie DIC.
• +Häufig: Blutungena.
• +Gelegentlich: Hypertonieb.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Diarrhö (53,6%), Übelkeit (19,1%), abdominelle Schmerzenc (10,2%).
• +Häufig: Erbrechen.
• +Gelegentlich: Pankreatitis.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme (10,5%).
• +Häufig: Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT), Erhöhung der Aspartataminotransferase (AST), Erhöhung der Gammaglutamyltransferase (GGT).
• +Gelegentlich: Erhöhung der Alkalischen Phosphatase (ALP) im Blut, Hyperbilirubinämie, Arzneimittelbedingter Leberschaden.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Hautausschlag.
• +Gelegentlich: Pruritus.
• +a Nach Markteinführung wurden nicht schwerwiegende und schwerwiegende Blutungsereignisse, darunter tödliche, beobachtet, die mit den Erfahrungen aus klinischen Studien übereinstimmen. Die häufigsten Blutungsereignisse umfassten rektale Blutung/Hämatochezie, Nasenbluten sowie Bluterguss. Tödliche Ereignisse betrafen gastrointestinale, intrakranielle und pulmonale Blutungen.sowie DIC.
• +b Umfasst Hypertonie, Blutdruck erhöht, hypertensive Krise und hypertensive Kardiomyopathie.
• +c Umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch, gastrointestinale Schmerzen, abdominaler Druckschmerz.
• +
• -Bei Ratten wurden bei einer Exposition, die etwa 3,6bis 7,2-mal niedriger als die maximal empfohlene Humandosis (MRHD) von 150 mg zweimal täglich war, embryofetale Letalität und teratogene Wirkungen beobachtet. Bei einer Exposition, die etwa 12- bis 18-mal niedriger als die MRHD war, wurden geringfügige Wirkungen auf die Entwicklung des Achsenskeletts und die Entwicklung der grossen Arterien festgestellt.
• +Bei Ratten wurden bei einer Exposition, die etwa 3,6- bis 7,2-mal niedriger als die maximal empfohlene Humandosis (MRHD) von 150 mg zweimal täglich war, embryofetale Letalität und teratogene Wirkungen beobachtet. Bei einer Exposition, die etwa 12- bis 18-mal niedriger als die MRHD war, wurden geringfügige Wirkungen auf die Entwicklung des Achsenskeletts und die Entwicklung der grossen Arterien festgestellt.
• -Januar 2018.
• +Oktober 2018.