• -·Kapselinhalt: mittelkettige Triglyceride, Hartfett, Lecithin (Soja)(E322).
• -·Kapselhülle: Gelatine, Glycerol (85%), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172).
• -·Drucktinte: Schellack, Eisenoxid schwarz (E172), Propylenglycol (E1520).
• +·Kapselinhalt: mittelkettige Triglyceride, Hartfett, Lecithin (Soja)(E322)
• +·Kapselhülle: Gelatine, Glycerol (85 %), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172)
• +·Drucktinte: Schellack, Eisenoxid schwarz (E172), Propylenglycol (E1520)
• -Idiopathische Lungenfibrose (IPF):
• -Ofev ist für die Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) und zur Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung indiziert.
• -Systemische Sklerose-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung (SSc-ILD):
• -Ofev ist für die Behandlung der mit systemischer Sklerose assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (SSc-ILD) indiziert.
• +Ofev ist indiziert für die Behandlung
• +·der idiopathischen Lungenfibrose (IPF)
• +·von chronischen fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) mit einem progressiven Phänotyp (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»)
• +·der mit systemischer Sklerose assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (SSc-ILD)
• -Weniger als 1% einer Einzeldosis Nintedanib wird über die Nieren ausgeschieden (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Nintedanib bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wurden nicht untersucht (CrCL <30 ml/min).
• +Weniger als 1 % einer Einzeldosis Nintedanib wird über die Nieren ausgeschieden (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Nintedanib bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wurden nicht untersucht (CrCL <30 ml/min).
• -Nintedanib wird vorwiegend über die Galle/die Fäzes ausgeschieden (>90%; siehe «Pharmakokinetik»). Die Exposition stieg bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Child-Pugh-Klasse B) an. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) beträgt die empfohlene Ofev-Dosis 100 mg zweimal täglich im Abstand von jeweils etwa 12 Stunden. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) sollte eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung, um unerwünschte Reaktionen behandeln zu können, in Erwägung gezogen werden.
• +Nintedanib wird vorwiegend über die Galle/die Fäzes ausgeschieden (> 90 %; siehe «Pharmakokinetik»). Die Exposition stieg bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Child-Pugh-Klasse B) an. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) beträgt die empfohlene Ofev-Dosis 100 mg zweimal täglich im Abstand von jeweils etwa 12 Stunden. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) sollte eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung, um unerwünschte Reaktionen behandeln zu können, in Erwägung gezogen werden.
• -Ofev ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• +Ofev ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft /Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -In den klinischen Studien (siehe «Klinische Wirksamkeit») war Diarrhö das am häufigsten genannte gastrointestinale Ereignis. Bei den meisten Patienten war Diarrhö leicht bis mittelschwer ausgeprägt und trat in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf.
• -In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) wurde eine Diarrhö bei 62% der mit Ofev versus 18% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Durchfall führte bei 10% der Patienten zu einer Dosisreduktion von Ofev und bei 5% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev.
• -In der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) wurde Diarrhö bei 76% der mit Ofev versus 32% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
• -Durchfall führte bei 22% der Patienten zu einer Dosisreduktion von Ofev versus 1% bei mit Placebo behandelten Patienten und bei 7% der Patienten zum Abbruch der Behandlung versus 0.3% bei mit Placebo-behandelten Patienten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In den klinischen Studien (siehe «Klinische Wirksamkeit») war Diarrhö das am häufigsten genannte gastrointestinale Ereignis.
• +Bei den meisten Patienten war Diarrhö leicht bis mittelschwer ausgeprägt und trat in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf.
• +In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) wurde eine Diarrhö bei 62,4% der mit Ofev versus 18,4% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Durchfall führte bei 10,7% der Patienten zu einer Dosisreduktion von Ofev versus bei keinem mit Placebo behandelten Patienten und bei 4,4% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev versus 0,2% der mit Placebo behandelten Patienten.
• +In der INBUILD-Studie (Patienten mit progressiven fibrosierenden ILDs) wurde Diarrhö bei 66,9 % der mit Ofev versus 23,9 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Diarrhö führte bei 16,0 % der Patienten zu einer Dosisreduktion von Ofev versus 0,9% bei mit Placebo behandelten Patienten und bei 5,7 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev versus 0,3% bei mit Placebo behandelten Patienten.
• +In der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) wurde Diarrhö bei 75,7 % der mit Ofev versus 31,6% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
• +Durchfall führte bei 22,2% der Patienten zu einer Dosisreduktion von Ofev versus 1,0% bei mit Placebo behandelten Patienten und bei 6,9% der Patienten zum Abbruch der Behandlung versus 0,3% bei mit Placebo-behandelten Patienten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Eine Diarrhö sollte bei den ersten Anzeichen mit angemessener Hydrierung und Antidiarrhoika wie beispielsweise Loperamid behandelt werden. Gegebenenfalls ist eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Die Behandlung mit Ofev kann in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) oder in voller Dosis (150 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen werden. Wenn eine schwere Diarrhö trotz symptomatischer Therapie persistiert, sollte die Behandlung mit Ofev abgebrochen werden.
• +Eine Diarrhö sollte bei den ersten Anzeichen mit angemessener Hydrierung und Antidiarrhoika wie beispielsweise Loperamid behandelt werden. Gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Die Behandlung mit Ofev kann in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) oder in voller Dosis (150 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen werden. Wenn eine schwere Diarrhö trotz symptomatischer Therapie persistiert, sollte die Behandlung mit Ofev abgebrochen werden.
• -In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) sowie in der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) führte Übelkeit bei 2% der Patienten und Erbrechen bei 1% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev.
• +In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) wurde Übelkeit bei 24,5 % der mit Ofev versus 6,6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Übelkeit führte bei 1,7 % der Patienten zu einer Dosisreduktion von Ofev versus bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten und bei 2,0 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev versus bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten.
• +In der INBUILD-Studie (Patienten mit progressiven fibrosierenden ILDs) wurde Übelkeit bei 28,9 % der mit Ofev versus 9,4 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Übelkeit führte bei 3,3 % der Patienten zu einer Dosisreduktion von Ofev versus 0,6 % bei mit Placebo behandelten Patienten und bei 0,3 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev versus 0,3 % bei mit Placebo behandelten Patienten.
• +In der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) wurde Übelkeit bei 31,6 % der mit Ofev versus 13,5 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Übelkeit führte bei 2,1 % der Patienten zu einer Dosisreduktion von Ofev versus bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten und bei 2,1 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev versus bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten.
• +In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) wurde Erbrechen bei 11,6 % der mit Ofev versus 2,6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Erbrechen führte bei 1,1 % der Patienten zu einer Dosisreduktion von Ofev versus bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten und bei 0,8 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev versus bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten.
• +In der INBUILD-Studie (Patienten mit progressiven fibrosierenden ILDs) wurde Erbrechen bei 18,4 % der mit Ofev versus 5,1 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Erbrechen führte bei 2,4 % der Patienten zu einer Dosisreduktion von Ofev versus 0,9 % bei mit Placebo behandelten Patienten und bei 0,9 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev versus bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten.
• +In der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) wurde Erbrechen bei 24,7 % der mit Ofev versus 10,4 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Erbrechen führte bei 2,1 % der Patienten zu einer Dosisreduktion von Ofev versus bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten und bei 1,4 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev versus 0,3 % bei mit Placebo behandelten Patienten.
• -Aufgrund der erhöhten Exposition kann das Risiko für unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) erhöht sein. Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) sollten mit einer reduzierten Ofev-Dosis behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Aufgrund der erhöhten Exposition kann das Risiko für unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) erhöht sein. Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) sollten mit einer reduzierten Ofev-Dosis behandelt werden (siehe «Dosierung / Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Erhöhungen der Leberenzymwerte (ALT, AST, ALKP, Gammaglutamyltransferase (GGT)) und des Bilirubinwerts waren nach Dosisreduktion oder Behandlungsunterbrechung in den meisten Fällen reversibel. Maximale ALT- und/oder AST-Werte, die auf mindestens das 3-Fache der OGN anstiegen, wurden bei bis zu 5,0% bzw. 4,9% der mit Ofev behandelten Patienten in den INPULSIS-Studien bzw. der SENSCIS-Studie beobachtet, während es bei Patienten, die Placebo erhielten, weniger als 1% waren.
• +Erhöhungen der Leberenzymwerte (ALT, AST, ALKP, Gammaglutamyltransferase (GGT)) und des Bilirubinwerts waren nach Dosisreduktion oder Behandlungsunterbrechung in den meisten Fällen reversibel. Erhöhte ALT- und/oder AST-Werte, die auf mindestens das 3-Fache der OGN anstiegen, wurden bei bis zu 5,0%, 7,8% bzw. 4,9 % der mit Ofev behandelten Patienten in den INPULSIS (IPF-Patienten) -, INBUILD (Patienten mit progressiven fibrosierenden ILDs) - bzw. SENSCIS (SSc-ILD-Patienten) -Studien beobachtet, während es bei Patienten, die Placebo erhielten, insgesamt weniger als 2% waren.
• -Bei Patienten mit geringem Körpergewicht (<65 kg), Asiaten und Frauen besteht ein höheres Risiko für Leberenzymerhöhungen.
• +Bei Patienten mit geringem Körpergewicht (< 65 kg), Asiaten und Frauen besteht ein höheres Risiko für Leberenzymerhöhungen.
• -Angesichts seines Wirkmechanismus (Hemmung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)) kann Ofev mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sein. In klinischen Studien mit Ofev war die Häufigkeit von Blutungsereignissen in der Ofev-Gruppe leicht höher (10% in den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten); 11% in der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten)) als in der Placebogruppe (8% in den INPULSIS-Studien; 8% in der SENSCIS-Studie).
• +Angesichts seines Wirkmechanismus (Hemmung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)) kann Ofev mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sein.
• +In klinischen Studien mit Ofev war die Häufigkeit von Blutungsereignissen bei Patienten unter Ofev etwas höher bzw. zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar (10,3% versus Placebo 7,8% in den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten); 11,1 % versus Placebo 12,7% in der INBUILD-Studie (Patienten mit progressiven fibrosierenden ILDs),11,1 % versus Placebo 8,3% in der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten)).
• -In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) war die Häufigkeit schwerwiegender Blutungsereignisse in beiden Behandlungsgruppen gering und vergleichbar (Placebo: 1%; Ofev: 1%).
• -In der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) war die Häufigkeit schwerwiegender Blutungsereignisse in beiden Behandlungsgruppen gering (Placebo: 0,7%, Ofev: 1,4%).
• +Die Häufigkeit von schwerwiegenden Blutungsereignissen war in den beiden Behandlungsgruppen gering (Ofev 1,3 % versus Placebo 1,4 % in INPULSIS (IPF-Patienten); Ofev 0,9 % versus Placebo 1,5 % in INBUILD (Patienten mit progressiven fibrosierenden ILDs); Ofev 1,4 % versus Placebo 0,7 % in SENSCIS (SSc-ILD-Patienten))
• -In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) wurden arterielle thromboembolische Ereignisse selten beschrieben: bei 1% der Patienten der Placebogruppe und bei 2% der Patienten der Nintedanib-Gruppe.
• -Während unerwünschte Ereignisse, die eine ischämische Herzkrankheit widerspiegeln, in der Nintedanib- und Placebogruppe ausgeglichen waren, wurde bei einem höheren Prozentsatz der mit Nintedanib behandelten Patienten (2%) als der mit Placebo behandelten Patienten (0,4%) ein Myokardinfarkt beschrieben.
• -In der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) wurden arterielle thromboembolische Ereignisse selten beschrieben: bei 0,7% der Patienten der Placebogruppe und bei 0,7% der Patienten der Ofev-Gruppe. Ein Myokardinfarkt wurde mit geringer Häufigkeit in der Placebogruppe (0,7%), jedoch nicht in der Ofev-Gruppe beobachtet.
• +In den klinischen Studien wurden arterielle thromboembolische Ereignisse mit geringer Häufigkeit beschrieben (Ofev 2,5 % versus Placebo 0,7 % in INPULSIS (IPF-Patienten); Ofev 0,9 % versus Placebo 0,9 % in INBUILD (Patienten mit progressiven fibrosierenden ILDs); Ofev 0,7 % versus Placebo 0,7 % in SENSCIS (SSc-ILD-Patienten)). In den INPULSIS-Studien wurden bei einem höheren Prozentsatz der Patienten in der Ofev-Gruppe (1,6%) als der Patienten in der Placebogruppe (0,5 %) Myokardinfarkte beschrieben, während unerwünschte Ereignisse, die eine ischämische Herzkrankheit widerspiegeln, in der Ofev- und Placebogruppe ausgeglichen waren. In der INBUILD- und der SENSCIS-Studie wurde eine geringe Häufigkeit von Myokardinfarkten beobachtet: Ofev 0,9 % versus Placebo 0,9 % in INBUILD; Ofev 0 % versus Placebo 0,7 % in SENSCIS.
• -Mit Nintedanib behandelte Patienten können aufgrund des Wirkmechanismus des Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Perforationen aufweisen. In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) wurde bei 0,3% der mit Ofev und bei keinem (0) der mit Placebo behandelten Patienten eine gastrointestinale Perforation beschrieben. In der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) wurden in beiden Behandlungsgruppen keine Fälle von gastrointestinaler Perforation berichtet.
• +Mit Nintedanib behandelte Patienten können aufgrund des Wirkmechanismus des Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Perforationen aufweisen. In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) wurde bei 0,3 % der mit Ofev und bei keinem (0) der mit Placebo behandelten Patienten eine gastrointestinale Perforation beschrieben. In der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) und der INBUILD-Studie (Patienten mit progressiven fibrosierenden ILDs) wurden in beiden Behandlungsgruppen keine Fälle von gastrointestinaler Perforation berichtet.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem starken P-gp- und CYP3A4 Induktor Rifampicin nahm die AUC von Nintedanib auf 50,3% und die Cmax auf 60,3% des bei alleiniger Verabreichung von Nintedanib gemessenen Wertes ab.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem starken P-gp- und CYP3A4 Induktor Rifampicin nahm die AUC von Nintedanib auf 50,3 % und die Cmax auf 60,3 % des bei alleiniger Verabreichung von Nintedanib gemessenen Wertes ab.
• -Begleittherapie mit Pirfenidon
• +Begleittherapie mit Pirfenidon:
• -Nintedanib kann den Fötus schädigen (siehe «Präklinische Daten»). Mit Ofev behandelte Frauen, die schwanger werden können, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie während der Behandlung mit Ofev nicht schwanger werden sollen und dass während und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Ofev hoch wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden sind.
• +Nintedanib kann den Fötus schädigen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Mit Ofev behandelte Frauen, die schwanger werden können, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie während der Behandlung mit Ofev nicht schwanger werden sollen und dass während und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Ofev hoch wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden sind.
• -Es liegen keine Daten zur Ausscheidung von Nintedanib und seinen Metaboliten in die Muttermilch vor. In präklinischen Studien wurden bei säugenden Ratten geringe Mengen an Nintedanib und seinen Metaboliten (≤0,5% der verabreichten Dosis) in der Milch nachgewiesen.
• -Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Ofev unterbrochen werden.
• +Es liegen keine Daten zur Ausscheidung von Nintedanib und seinen Metaboliten in die Muttermilch vor.
• +In präklinischen Studien wurden bei säugenden Ratten geringe Mengen an Nintedanib und seinen Metaboliten (≤0,5 % der verabreichten Dosis) in der Milch nachgewiesen.
• +Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Ofev unterbrochen werden.
• -Die Sicherheit von Ofev wurde in klinischen Studien bei mehr als 1.000 Patienten mit IPF untersucht, von denen mehr als 200 Ofev mehr als 2 Jahre lang erhielten.
• -Ofev wurde in drei 52-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studien bei Patienten mit IPF untersucht. In der Phase-II-Studie (TOMORROW) und den Phase-III-Studien (INPULSIS-1 und INPULSIS-2) erhielten 723 Patienten mit IPF Ofev 150 mg zweimal täglich und 508 Patienten Placebo. Die mediane Dauer der Exposition betrug bei mit Ofev behandelten Patienten 10 Monate und bei mit Placebo behandelten Patienten 11 Monate. Die Studienteilnehmer waren zwischen 42 und 89 Jahre alt (medianes Alter von 67 Jahren). Die meisten Patienten waren Männer (79%) und kaukasischer Abstammung (60%).
• -Ofev wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (SENSCIS) untersucht, in der 576 Patienten mit SSc-ILD zweimal täglich 150 mg Ofev (n=288) oder Placebo (n=288) erhielten. Während die Patienten mindestens 52 Wochen behandelt wurden, dauerte die Behandlung bei einzelnen Patienten bis zu 100 Wochen. Die mediane Expositionsdauer betrug 15 Monate bei mit Ofev behandelten Patienten und 16 Monate bei Patienten, die Placebo erhielten. Das Alter der Probanden reichte von 20 bis 79 Jahre (medianes Alter: 55 Jahre). Die meisten Patienten waren weiblich (75%). Die Patienten waren überwiegend Kaukasier (67%), Asiaten (25%) oder hatten eine schwarze Hautfarbe (6%). 49% der Patienten erhielten zu Studienbeginn eine stabile Therapie mit Mycophenolat.
• -Die häufigsten im Zusammenhang mit der Anwendung von Nintedanib beschriebenen Nebenwirkungen beinhalteten Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitabnahme, Gewichtsabnahme, Blutungen, Erhöhung der Leberenzyme und Hautausschlag.
• +Die Sicherheit von Ofev wurde in klinischen Studien bei mehr als 1'000 Patienten mit IPF untersucht, von denen mehr als 200 Ofev mehr als 2 Jahre lang erhielten.
• +Ofev wurde in drei 52-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studien bei Patienten mit IPF untersucht. In der Phase-II-Studie (TOMORROW) und den Phase-III-Studien (INPULSIS-1 und INPULSIS-2) erhielten 723 Patienten mit IPF Ofev 150 mg zweimal täglich und 508 Patienten Placebo. Die mediane Dauer der Exposition betrug bei mit Ofev behandelten Patienten 10 Monate und bei mit Placebo behandelten Patienten 11 Monate. Die Studienteilnehmer waren zwischen 42 und 89 Jahre alt (medianes Alter von 67 Jahren). Die meisten Patienten waren Männer (79 %) und kaukasischer Abstammung (60 %).
• +Ofev wurde zudem in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (INBUILD) untersucht, in der die Behandlung mit Ofev 150 mg zweimal täglich (n=332) mit Placebo (n=331) an 663 Patienten mit anderen chronischen fibrosierenden ILDs mit einem progressiven Phänotyp verglichen wurde. Während die Patienten mindestens 52 Wochen behandelt wurden, dauerte die Behandlung bei einzelnen Patienten bis zu 27 Monate. Die mediane Expositionsdauer betrug 16 Monate bei mit Ofev behandelten Patienten und 17 Monate bei Patienten, die Placebo erhielten. Das Alter der Studienteilnehmer reichte von 27 bis 87 Jahren (medianes Alter: 67 Jahre). Die meisten Patienten waren männlich (54 %). Die Patienten waren überwiegend Kaukasier (74 %) oder Asiaten (25 %).
• +Ofev wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (SENSCIS) untersucht, in der 576 Patienten mit SSc-ILD zweimal täglich 150 mg Ofev (n=288) oder Placebo (n=288) erhielten. Während die Patienten mindestens 52 Wochen behandelt wurden, dauerte die Behandlung bei einzelnen Patienten bis zu 100 Wochen. Die mediane Expositionsdauer betrug 15 Monate bei mit Ofev behandelten Patienten und 16 Monate bei Patienten, die Placebo erhielten. Das Alter der Probanden reichte von 20 bis 79 Jahre (medianes Alter: 55 Jahre). Die meisten Patienten waren weiblich (75 %). Die Patienten waren überwiegend Kaukasier (67 %), Asiaten (25 %) oder hatten eine schwarze Hautfarbe (6 %). 49 % der Patienten erhielten zu Studienbeginn eine stabile Therapie mit Mycophenolat.
• +Die häufigsten im Zusammenhang mit der Anwendung von Ofev beschriebenen Nebenwirkungen beinhalteten Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitabnahme, Gewichtsabnahme, Blutungen, Erhöhung der Leberenzyme und Hautausschlag.
• -Bei den Nebenwirkungshäufigkeiten werden folgende Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000 bis), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Bei den Nebenwirkungshäufigkeiten werden folgende Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (< 1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (< 1/100, ≥1/1000), «selten» (< 1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (< 1/10'000).
• +Andere chronische fibrotisierende interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) mit einem progressiven Phänotyp
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Gelegentlich: Thrombozytopenie.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: Appetitverlust (11,1%).
• +Häufig: Gewichtsverlust.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hypertonie, Blutungen.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Diarrhö (59%), Übelkeit (24%), abdominelle Schmerzen (11%), Erbrechen (12%).
• +Gelegentlich: Pankreatitis, Kolitis.
• +Häufigkeit nicht bekannt: gastrointestinale Perforation
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme (18,4%), Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT) (10,8%).
• +Häufig: Erhöhung der Aspartataminotransferase (AST), Erhöhung der Gammaglutamyltransferase (GGT), Erhöhung der Alkalischen Phosphatase (ALP) im Blut, Arzneimittelbedingter Leberschaden.
• +Gelegentlich: Hyperbilirubinämie.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Hautausschlag.
• +Gelegentlich: Pruritus, Alopezie.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Nintedanib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor vom Typ der kleinen Moleküle. Zu den inhibierten Tyrosinkinasen gehören die Rezeptoren Platelet-Derived Growth Factor-Receptor (PDGFR) α und β, Fibroblastenwachstumsfaktorrezeptor (FGFR) 1-3 und Vaskulärer Endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR) 1-3. Nintedanib bindet kompetitiv an die ATP-Bindungstasche dieser Rezeptoren und blockiert die intrazelluläre Signalgebung, die für die Proliferation, Migration und Transformation von Fibroblasten – die essentielle Pathomechanismen der IPF sind – entscheidend ist. Darüber hinaus hemmt Nintedanib die Kinasen Flt-3, Lck, Lyn und Src.
• +Nintedanib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor vom Typ der kleinen Moleküle. Zu den inhibierten Tyrosinkinasen gehören die Rezeptoren Platelet-Derived Growth Factor-Receptor (PDGFR) α und β, Fibroblastenwachstumsfaktorrezeptor (FGFR) 1-3 und Vaskulärer Endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR) 1-3. Nintedanib bindet kompetitiv an die ATP-Bindungstasche dieser Rezeptoren und blockiert die intrazelluläre Signalgebung, die für die Proliferation, Migration und Transformation von Fibroblasten – die essentielle Pathomechanismen der IPF sind – entscheiden ist. Darüber hinaus hemmt Nintedanib die Kinasen Flt-3, Lck, Lyn und Src.
• -Tabelle 1: Jährliche Abnahme der FVC (ml) in den Studien TOMORROW, INPULSIS-1 und INPULSIS-2 sowie der gepoolten INPULSIS-Analyse – behandelte Population2
• +Tabelle 1 Jährliche Abnahme der FVC (ml) in den Studien TOMORROW, INPULSIS-1 und INPULSIS-2 sowie der gepoolten INPULSIS-Analyse – behandelte Population2
• -Placebo Ofev 150 mg zweimal täglich Placebo Ofev 150 mg zweimal täglich Placebo Ofev 150 mg zweimal täglich Placebo Ofev 150 mg zweimal täglich
• + Placebo Ofev 150 mg zweimal täglich Placebo Ofev 150 mg zweimal täglich Placebo Ofev 150 mg zweimal täglich Placebo Ofev 150 mg zweimal täglich
• -Differenz¹ 131 125,3 93,7 109,9
• +Differenz1 131 125,3 93,7 109,9
• -p-Wert 0,0136³ <0,0001 0,0002 <0,0001
• +p-Wert 0,01363 <0,0001 0,0002 <0,0001
• +1 Berechnung auf Grundlage eines Regressionsmodells mit Zufallskoeffizienten. 2 Randomisierte Population in der TOMORROW-Studie; behandelte Population in INPULSIS-1, INPULSIS-2 und den gepoolten INPULSIS-Daten 3 Nominaler p-Wert.
• +
• -1 Berechnung auf Grundlage eines Regressionsmodells mit Zufallskoeffizienten.
• -2 Randomisierte Population in der TOMORROW-Studie; behandelte Population in INPULSIS-1, INPULSIS-2 und den gepoolten INPULSIS-Daten
• -3 Nominaler p-Wert.
• +bid = zweimal täglich, SEM = Standardfehler des Mittelwerts
• -In der präspezifizierten gepoolten Analyse der Überlebensdaten der INPULSIS-Studien fiel die Gesamtmortalität über 52 Wochen in der Nintedanib-Gruppe (5,5%) numerisch niedriger aus als in der Placebogruppe (7,8%). Die Analyse der Zeit bis zum Tod ergab eine HR von 0,70 (95%-KI: 0,43; 1,12; p = 0,1399). Die Ergebnisse für alle Überlebensendpunkte (wie Mortalität während der Behandlung und respiratorische Mortalität) zeigten einheitlich numerische Differenzen zugunsten von Nintedanib, die jedoch keine statistische Signifikanz erreichten.
• +In der präspezifizierten gepoolten Analyse der Überlebensdaten der INPULSIS-Studien fiel die Gesamtmortalität über 52 Wochen in der Nintedanib-Gruppe (5,5 %) numerisch niedriger aus als in der Placebogruppe (7,8 %). Die Analyse der Zeit bis zum Tod ergab eine HR von 0,70 (95%-KI: 0,43; 1,12; p = 0,1399). Die Ergebnisse für alle Überlebensendpunkte (wie Mortalität während der Behandlung und respiratorische Mortalität) zeigten einheitlich numerische Differenzen zugunsten von Nintedanib, die jedoch keine statistische Signifikanz erreichten.
• -Die mittleren (SE) absoluten Änderungen der FVC gegenüber den Ausgangswerte nach 12 Wochen waren −13.3 (17.4) mL in Patienten, welche mit Pirfenidon zusätzlich zu Nintedanib behandelt wurden (n=48) gegenüber −40.9 (31.4) mL in Patienten, welche mit Nintedanib allein behandelt wurden (n=44).
• +Die mittleren (SE) absoluten Änderungen der FVC gegenüber den Ausgangswerte nach 12 Wochen waren −13,3 (17,4) mL in Patienten, welche mit Pirfenidon zusätzlich zu Nintedanib behandelt wurden (n=48) gegenüber −40,9 (31,4) mL in Patienten, welche mit Nintedanib allein behandelt wurden (n=44).
• +Chronisch fibrosierende Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) mit einem progressiven Phänotyp
• +Die klinische Wirksamkeit von OFEV bei Patienten mit chronisch fibrosierender ILD mit einem progressiven Phänotyp wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase 3 Studie (INBUILD) untersucht.
• +Insgesamt wurden n=663 Patienten 1:1 randomisiert. Sie erhielten entweder OFEV 2x150mg pro Tag oder Placebo für mindestens 52 Wochen.
• +Die Randomisierung wurde stratifiziert gemäss Fibrosemuster in der hochauflösenden Computertomographie (HRCT). N=412 Patienten mit einem UIP (usual interstitial pneumonia)-artigen Fibrosemuster und n=251 Patienten mit anderen Fibrosemustern wurden randomisiert. Für die Studienauswertung wurden 2 co-primäre Populationen definiert: die Gesamtpopulation und die Population mit UIP-artigem Fibrosemuster gemäss HRCT.
• +Der primäre Studienendpunkt war die jährliche Abnahme der FVC (ml) über 52 Wochen. Weitere Studienendpunkte waren beispielsweise die Zeit bis zur ersten akuten ILD Exazerbation oder zum Tod oder die Zeit bis zum Tod.
• +Patienten mit der Diagnose einer chronisch fibrosierenden ILD wurden für die Studie berücksichtigt, wenn sie im HRCT eine relevante Fibrosierung aufwiesen (>10% Fibrosierung) und klinische Merkmale einer Krankheitsprogression (definiert als Abnahme der FVC ≥10%, Abnahme der FVC zwischen 5 und 10% mit Verschlechterung in Krankheitssymptomen ODER Bildgebung oder Verschlechterung in Krankheitssymptomen UND Bildgebung) über die vorausgehenden 24 Monate trotz adäquater Behandlung aufwiesen. Die FVC musste ≥45% predicted und die DLCO zwischen 30% und 80% predicted betragen.
• +Von einer Teilnahme an der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit
• +·IPF, relevanter Bronchokonstriktion (z.B. FEV1/FVC <0,7 vor Bronchodilatation) oder signifikanter pulmonaler Hypertonie
• +·Erhöhungen der Transaminasen oder des Bilirubins >1,5 ULN
• +·bekanntem Blutungsrisiko, voller Antikoagulation, kürzlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall
• +·vorausgegangener Behandlung mit Nintedanib, Pirfenidon, Azathioprin, Cyclosporin, Mycophenolat, Tacrolimus, oralen Kortikoiden >20mg/Tag oder oralen Kortikoiden+Azathioprin+N-Acetylcystein innert 4 Wochen vor Randomisierung*
• +·vorausgegangener Behandlung mit Cyclophosphamid innert 8 Wochen vor Randomisierung*
• +·vorausgegangener Behandlung mit Rituximab innert 6 Monaten vor Randomisierung*
• +* der Einsatz der genannten Medikamente war ab 6 Monaten nach Studienbeginn wieder gestattet, soweit klinisch indiziert
• +Die Studienteilnehmer waren im Wesentlichen Kaukasier (74%) und Asiaten (25%). 54% der Patienten waren männlich, 49% hatten niemals geraucht, das mittlere Alter betrug 66 Jahre und die FVC betrug im Mittel 69% predicted. Die zugrundeliegenden ILDs waren Hypersensitivitätspneumonien (26%), autoimmun-assoziierte ILDs (26%), idiopathische nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (19%), unklassifizierbare idiopathische interstitielle Pneumonie (17%) und andere ILDs (12%).
• +Jährliche Abnahme der FVC (ml)
• +Über 52 Wochen wurde eine statistisch signifikante Reduktion in der Abnahme der FVC unter der Behandlung mit OFEV versus Placebo beobachtet. Der Unterschied von OFEV zu Placebo betrug 107ml (Tabelle 2).
• +Tabelle 2: Jährliche Abnahme der FVC (ml, primärer Studienendpunkt INBUILD Studie)
• + Gesamtpopulation Subpopulation UIP-artig Subpopulation Andere Fibrosemuster in der HRCT
• + OFEV Placebo OFEV Placebo OFEV Placebo
• +Anzahl der ausgewerteten Patienten 332 331 206 206 126 125
• +Ratea (SE) der Abnahme über 52 Wochen -80,8 -187,8 -82,9 -211,1 -79,0 -154,2
• +Vergleich vs Placebo Differenza 107,0 128,2 75,2*
• +95%-KI (65,4; 148.5) (70,8; 185,6) (15,5; 135,0)*
• +p-Wert < 0,0001 < 0,0001
• +* Ein auf der Subpopulation mit anderen Fibrosemustern in der HRCT beruhender Vergleich wurde nicht in die multiple Testprozedur aufgenommen. Die hier gezeigten Werte dienen beschreibenden Zwecken. a Basierend auf einem Regressionsmodell mit zufälligen Koeffizienten und den festen kategorialen Effekten von Behandlung, HRCT-Muster, den festen kontinuierlichen Effekten von Zeit, FVC-Ausgangswert (ml) und einschliesslich der Interaktion zwischen Therapie und Zeit und der Interaktion zwischen Ausgangswert und Zeit.
• +
• +Abbildung 2 zeigt die zeitliche Entwicklung der FVC-Veränderung gegenüber Studienbeginn in den Behandlungsgruppen.
• +Abbildung 2. Mittlere (SEM) beobachtete Veränderung der FVC (ml) gegenüber Studienbeginn über 52 Wochen
• +(image)
• +Eine post-hoc durchgeführte exploratorische Analyse nach ILD-Diagnose wurde durchgeführt (Abbildung 3). Insgesamt wurde ein konsistenter Behandlungseffekt in den unterschiedlichen ILD-Diagnosen gezeigt.
• +Abbildung 3: Jährliche Rate des FVC-Rückgangs (ml) über 52 Wochen basierend auf ILD-Grunddiagnose in Studie 5*
• +(image)
• +Prozentuale Abnahme der FVC
• +Abbildung 4 zeigt die prozentuale Veränderung der FVC (ml) von Baseline bis Woche 52. Für die Mehrzahl der Patienten fiel die Abnahme der Lungenfunktion unter OFEV geringer aus als unter Placebo.
• +Abbildung 4: Histogramm der prozentualen Veränderung der FVC (ml) von Baseline bis Woche 52 nach Behandlung mit prozentualen Inkrementen oder Dekrementen in 5er-Schritten (Studie 5)a
• +(image)
• +Zeit bis zur ersten akuten ILD-Exazerbation oder zum Tod
• +Das Risiko einer ersten akuten ILD-Exazerbation oder des Todes verminderte sich in der Ofev-Gruppe gegenüber der Placebogruppe über 52 Wochen (HR Ofev versus Placebo: 0,80; 95%-KI: 0,48; 1,34) oder über die gesamte Studiendauer (HR Ofev versus Placebo: 0,67; 95%-KI: 0,46; 0,98), was einer Reduktion des Risikos für eine erste akute ILD-Exazerbation oder den Tod um 33 % bei Patienten unter Ofev im Vergleich zu Placebo entspricht.
• +Überlebensanalyse
• +In der INBUILD-Studie wurden die Überlebensdaten unter Ofev im Vergleich zu Placebo ausgewertet, um den primären Endpunkt (FVC) zu untermauern. Die Mortalität jeglicher Ursache wurde über die gesamte Studiendauer und den verfügbaren Nachbeobachtungszeitraum beurteilt, unabhängig von der Todesursache und davon, ob die Behandlung weitergeführt wurde oder nicht. Die Analyse ergab keinen statistisch signifikanten Unterschied über 52 Wochen (HR OFEV versus Placebo 0,94: 95%-KI 0,47; 1,86) bzw. über die gesamte Studiendauer (HR OFEV versus Placebo 0,78; 95%-KI 0,5; 1,21).
• +
• -Die Diagnose der Patienten mit SSc-ILD beruhte auf den Klassifikationskriterien für SSc des American College of Rheumatology/der European League Against Rheumatism, wenn das Auftreten der Erkrankung (erstes Nicht-Raynaud-Symptom) weniger als 7 Jahre zurücklag und eine mindestens 10%ige Lungenfibrose vorlag, ermittelt anhand eines in den vorausgegangenen 12 Monaten durchgeführten hochauflösenden Computertomografie (HRCT)-Scans.
• -Die FVC musste bei den Patienten mindestens 40% des geschätzten Wertes betragen, während die DLCO 30-89% des geschätzten Wertes betragen musste. Patienten mit relevanten Atemwegsobstruktionen (d.h. FEV1/FVC vor Bronchodilatation unter 0,7) oder einer vorherigen oder anstehenden hämatopoetischen Stammzelltransplantation durften nicht an der Studie teilnehmen. Weitere Ausschlusskriterien waren erhöhte ALT-, AST- oder Bilirubin-Werte (>1.5xOGN), ein erhöhtes Risiko für Blutungen (einschliesslich therapeutische Antikoagulation), kürzlich erfolgter Myokardinfarkt oder Schlaganfall, eine signifikante pulmonale Hypertonie, Geschwüre an mindestens drei Fingerkuppen, eine schwere Fingernekrose mit erforderlicher Hospitalisierung in der Anamnese sowie eine sklerodermale renale Krise in der Anamnese. Patienten wurden ebenfalls ausgeschlossen, wenn sie andere Prüfmedikamente erhielten, bereits mit Nintedanib oder Pirfenidon behandelt worden waren und 8 Wochen vor Randomisierung Azathioprin oder 6 Monate vor Randomisierung Cyclophosphamid oder Cyclosporin A erhalten hatten. Eine stabile Therapie mit Mycophenolat oder Methotrexat sowie Prednison ≤10 mg/Tag oder Äquivalent war zulässig.
• +Die Diagnose der Patienten mit SSc-ILD beruhte auf den Klassifikationskriterien für SSc des American College of Rheumatology / der European League Against Rheumatism, wenn das Auftreten der Erkrankung (erstes Nicht-Raynaud-Symptom) weniger als 7 Jahre zurücklag und eine mindestens 10 %ige Lungenfibrose vorlag, ermittelt anhand eines in den vorausgegangenen 12 Monaten durchgeführten hochauflösenden Computertomografie (HRCT)-Scans.
• +Die FVC musste bei den Patienten mindestens 40 % des geschätzten Wertes betragen, während die DLCO 30-89 % des geschätzten Wertes betragen musste. Patienten mit relevanten Atemwegsobstruktionen (d.h. FEV1/FVC vor Bronchodilatation unter 0,7) oder einer vorherigen oder anstehenden hämatopoetischen Stammzelltransplantation durften nicht an der Studie teilnehmen. Weitere Ausschlusskriterien waren erhöhte ALT-, AST- oder Bilirubin-Werte (>1,5xOGN), ein erhöhtes Risiko für Blutungen (einschliesslich therapeutische Antikoagulation), kürzlich erfolgter Myokardinfarkt oder Schlaganfall, eine signifikante pulmonale Hypertonie, Geschwüre an mindestens drei Fingerkuppen, eine schwere Fingernekrose mit erforderlicher Hospitalisierung in der Anamnese sowie eine sklerodermale renale Krise in der Anamnese. Patienten wurden ebenfalls ausgeschlossen, wenn sie andere Prüfmedikamente erhielten, bereits mit Nintedanib oder Pirfenidon behandelt worden waren und 8 Wochen vor Randomisierung Azathioprin oder 6 Monate vor Randomisierung Cyclophosphamid oder Cyclosporin A erhalten hatten. Eine stabile Therapie mit Mycophenolat oder Methotrexat sowie Prednison ≤10 mg/Tag oder Äquivalent war zulässig.
• -75,2% der Patienten waren weiblich. Die Patienten waren überwiegend Kaukasier (67%), Asiaten (25%) oder hatten eine schwarze Hautfarbe (6%). Das mittlere (Standardabweichung [SD], Min.-Max.) Alter betrug 54,0 (12,2, 20–79) Jahre. Insgesamt litten 51,9% der Patienten an einer diffusen kutanen systemischen Sklerose (SSc) und 48,1% an einer limitierten kutanen SSc. Die mittlere (SD) Zeit seit dem ersten Auftreten eines Nicht-Raynaud-Symptoms betrug 3,49 (1,7) Jahre. 49,0% der Patienten erhielten zu Studienbeginn eine stabile Therapie mit Mycophenolat und das bei Patienten mit bzw. ohne Mycophenolat beobachtete Sicherheitsprofil war vergleichbar.
• +75,2 % der Patienten waren weiblich. Die Patienten waren überwiegend Kaukasier (67 %), Asiaten (25 %) oder hatten eine schwarze Hautfarbe (6 %). Das mittlere (Standardabweichung [SD], Min.-Max.) Alter betrug 54,0 (12,2, 20–79) Jahre. Insgesamt litten 51,9 % der Patienten an einer diffusen kutanen systemischen Sklerose (SSc) und 48,1 % an einer limitierten kutanen SSc. Die mittlere (SD) Zeit seit dem ersten Auftreten eines Nicht-Raynaud-Symptoms betrug 3,49 (1,7) Jahre. 49,0 % der Patienten erhielten zu Studienbeginn eine stabile Therapie mit Mycophenolat und das bei Patienten mit bzw. ohne Mycophenolat beobachtete Sicherheitsprofil war vergleichbar.
• -Die jährliche Abnahme der FVC (in ml) über 52 Wochen wurde bei mit Ofev behandelten Patienten um 41,0 ml im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert (siehe Tabelle 2), was einem relativen Behandlungseffekt von 43,8% entspricht.
• -Tabelle 2: Jährliche Abnahme der FVC (ml) über 52 Wochen
• +Die jährliche Abnahme der FVC (in ml) über 52 Wochen wurde bei mit Ofev behandelten Patienten um 41,0 ml im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert (siehe Tabelle 3), was einem relativen Behandlungseffekt von 43,8% entspricht.
• +Tabelle 3: Jährliche Abnahme der FVC (ml) über 52 Wochen
• -Vergleich vs. Placebo
• +Vergleich vs. Placebo
• +1Basierend auf einer Regression mit zufälligen Koeffizienten, adjustiert für Behandlung, Geschlecht, Grösse, Alter, ATA status, FVC-Ausgangswert, FVC*Zeit und Behandlung*Zeit
• -1 Basierend auf einer Regression mit zufälligen Koeffizienten, adjustiert für Behandlung, Geschlecht, Grösse, Alter, ATA status, FVC-Ausgangswert, FVC*Zeit und Behandlung*Zeit
• -In zwei vorgegebenen Subgruppen-Wirksamkeitsanalysen wurde der mittlere Behandlungsunterschied in Bezug auf die Abnahme der FVC in Woche 52 bei den Patienten nach Region und Anwendung von Mycophenolat untersucht (siehe Abbildung 2).
• -Abbildung 2: Subgruppenanalyse des mittleren Behandlungsunterschiedes in Bezug auf die Abnahme der FVC (ml) in Woche 52 nach Region und Anwendung von Mycophenolat (SENSCIS)
• +In zwei vorgegebenen Subgruppen-Wirksamkeitsanalysen wurde der mittlere Behandlungsunterschied in Bezug auf die Abnahme der FVC in Woche 52 bei den Patienten nach Region und Anwendung von Mycophenolat untersucht (siehe Abbildung 5).
• +Abbildung 5 Subgruppenanalyse des mittleren Behandlungsunterschiedes in Bezug auf die Abnahme der FVC (ml) in Woche 52 nach Region und Anwendung von Mycophenolat (SENSCIS)
• -In Abbildung 3 wird für die SENSCIS Studie die prozentuale Änderung der FVC in ml in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert gezeigt. Die Verschlechterung der Lungenfunktion war bei der Mehrheit der Patienten unter Ofev geringer ausgeprägt als unter Placebo.
• -Abbildung 3: Histogramm der prozentualen Änderung der FVC (ml) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert je nach Behandlung und prozentualer Zunahme oder Abnahme um 5 (SENSCIS)a
• +In Abbildung 6 wird für die SENSCIS Studie die prozentuale Änderung der FVC in ml in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert gezeigt. Die Verschlechterung der Lungenfunktion war bei der Mehrheit der Patienten unter Ofev geringer ausgeprägt als unter Placebo.
• +Abbildung 6: Histogramm der prozentualen Änderung der FVC (ml) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert je nach Behandlung und prozentualer Zunahme oder Abnahme um 5 (SENSCIS)a
• -a Patienten mit fehlenden FVC-Daten in Woche 52 sind solche mit fehlenden FVC-Untersuchungen zwischen Tag 310 und Tag 373.
• -bid = zweimal täglich
• -Abbildung 4: Mittlere (SEM) beobachtete Änderung der FVC gegenüber dem Ausgangswert (ml) über 52 Wochen
• +Abbildung 7: Mittlere (SEM) beobachtete Änderung der FVC gegenüber dem Ausgangswert (ml) über 52 Wochen
• -bid = zweimal täglich
• -Tabelle 3: Jährliche Abnahme der FVC (% des Sollwerts) über 52 Wochen
• +Tabelle 4: Jährliche Abnahme der FVC (% des Sollwerts) über 52 Wochen
• -Vergleich vs. Placebo
• +Vergleich vs. Placebo
• +1Basierend auf einer Regression mit zufälligen Koeffizienten und den festen kategorialen Effekten von Behandlung, ATA-Status, den festen kontinuierlichen Effekten von Zeit, FVC-Ausgangswert [% des Sollwerts] und einschliesslich der Interaktion zwischen Therapie und Zeit und der Interaktion zwischen Ausgangswert und Zeit. Als zufälliger Effekt wurden patientenspezifisch Intercept und Zeit angegeben. Die Messfehler-Varianz (within-patient error) innerhalb eines Patienten wurde durch eine unstrukturierte Varianz-Kovarianz-Matrix modelliert. Die interindividuelle Variabilität wurde durch eine Varianz-Kovarianz-Matrix der Varianzkomponenten modelliert.
• -1 Basierend auf einer Regression mit zufälligen Koeffizienten und den festen kategorialen Effekten von Behandlung, ATA-Status, den festen kontinuierlichen Effekten von Zeit, FVC-Ausgangswert [% des Sollwerts] und einschliesslich der Interaktion zwischen Therapie und Zeit und der Interaktion zwischen Ausgangswert und Zeit. Als zufälliger Effekt wurden patientenspezifisch Intercept und Zeit angegeben. Die Messfehler-Varianz (within-patient error) innerhalb eines Patienten wurde durch eine unstrukturierte Varianz-Kovarianz-Matrix modelliert. Die interindividuelle Variabilität wurde durch eine Varianz-Kovarianz-Matrix der Varianzkomponenten modelliert.
• -Über die gesamte Studie war die Mortalität zwischen der Ofev-Gruppe (N = 10; 3,5%) und der Placebogruppe (N = 9; 3,1%) vergleichbar. Über die gesamte Studie ergab die Analyse der Zeit bis zum Tod eine HR von 1,16 (95%-KI 0,47, 2,84; p = 0,7535).
• +Über die gesamte Studie war die Mortalität zwischen der Ofev-Gruppe (N = 10; 3,5 %) und der Placebogruppe (N = 9; 3,1 %) vergleichbar. Über die gesamte Studie ergab die Analyse der Zeit bis zum Tod eine HR von 1,16 (95%-KI 0,47, 2,84; p = 0,7535).
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nintedanib waren bei gesunden Probanden, Patienten mit IPF, SSc-ILD und Patienten mit Krebserkrankung vergleichbar.
• -Die Pharmakokinetik von Nintedanib ist über die Zeit linear. Es wurde eine Dosisproportionalität mit steigender Nintedanib-Exposition bei steigenden Dosen nachgewiesen (Dosisspanne von 50 bis 450 mg einmal täglich und 150 bis 300 mg zweimal täglich). Die Akkumulation betrug nach mehrmaliger Verabreichung bei IPF Patienten in Bezug auf AUCτ das 1,76-fache. Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden nach 1-wöchiger Verabreichung erreicht. Die Nintedanib-Talspiegel blieben über mehr als ein Jahr stabil. Die Pharmakokinetik von Nintedanib hat eine moderate bis hohe interindividuelle Variabilität (Variationskoeffizient für pharmakokinetische Standardparameter im Bereich von 30% bis 70%). Die intraindividuelle Variabilität ist niedrig bis moderat (Variationskoeffizient unter 40%).
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nintedanib waren bei gesunden Probanden, Patienten mit IPF, SSc-ILD, ILDs und Patienten mit Krebserkrankung vergleichbar.
• +Die Pharmakokinetik von Nintedanib ist über die Zeit linear. Es wurde eine Dosisproportionalität mit steigender Nintedanib-Exposition bei steigenden Dosen nachgewiesen (Dosisspanne von 50 bis 450 mg einmal täglich und 150 bis 300 mg zweimal täglich). Die Akkumulation betrug nach mehrmaliger Verabreichung bei IPF Patienten in Bezug auf AUCτ das 1,76-fache. Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden nach 1-wöchiger Verabreichung erreicht. Die Nintedanib-Talspiegel blieben über mehr als ein Jahr stabil. Die Pharmakokinetik von Nintedanib hat eine moderate bis hohe interindividuelle Variabilität (Variationskoeffizient für pharmakokinetische Standardparameter im Bereich von 30 % bis 70 %). Die intraindividuelle Variabilität ist niedrig bis moderat (Variationskoeffizient unter 40 %).
• -Maximale Nintedanib-Plasmakonzentrationen wurden nach oraler Einnahme von Weichgelatinekapseln zusammen mit einer Mahlzeit innerhalb von etwa 2-4 Stunden erreicht (Spanne: 0,5-8 h). Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Dosis betrug bei gesunden Probanden 4,69% (90%-KI: 3,62-6,08). Resorption und Bioverfügbarkeit werden durch den Einfluss von Transportern (P-gp), und einen substantiellen First-Pass-Metabolismus und evtl. durch schlechte Löslichkeit von Nintedanib bei neutralem pH-Wert verringert.
• -Nach Nahrungsaufnahme stieg die Nintedanib-Exposition gegenüber der Verabreichung im Nüchternzustand um etwa 20% an (KI: 95,3-152,5%) und die Resorption verlief verzögert (mediane tmax im Nüchternzustand: 2,00 h; nach Nahrungsaufnahme: 3,98 h).
• +Maximale Nintedanib-Plasmakonzentrationen wurden nach oraler Einnahme von Weichgelatinekapseln zusammen mit einer Mahlzeit innerhalb von etwa 2 4 Stunden erreicht (Spanne: 0,5 8 h). Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Dosis betrug bei gesunden Probanden 4,69 % (90%-KI: 3,62-6,08). Resorption und Bioverfügbarkeit werden durch den Einfluss von Transportern (P-gp), und einen substantiellen First-Pass-Metabolismus und evtl. durch schlechte Löslichkeit von Nintedanib bei neutralem pH-Wert verringert.
• +Nach Nahrungsaufnahme stieg die Nintedanib-Exposition gegenüber der Verabreichung im Nüchternzustand um etwa 20 % an (KI: 95,3-152,5 %) und die Resorption verlief verzögert (mediane tmax im Nüchternzustand: 2,00 h; nach Nahrungsaufnahme: 3,98 h).
• -Die Proteinbindung von Nintedanib in menschlichem Plasma war in vitro hoch (97,8%). Es wird angenommen, dass die Bindung vorwiegend an Serumalbumin erfolgt. Nintedanib ist vorwiegend im Plasma verteilt mit einem Blut-Plasma-Verhältnis von 0,869.
• +Die Proteinbindung von Nintedanib in menschlichem Plasma war in vitro hoch (97,8 %). Es wird angenommen, dass die Bindung vorwiegend an Serumalbumin erfolgt. Nintedanib ist vorwiegend im Plasma verteilt mit einem Blut-Plasma-Verhältnis von 0,869.
• -Nur ein kleiner Teil der Biotransformation von Nintedanib verläuft über CYP-Enzyme, vorwiegend über CYP 3A4. In der ADME-Studie entfiel der wesentliche Anteil der Radioaktivität im menschlichen Plasma auf Nintedanib (24%), BIBF 1202 (32%) und BIBF-1202-Glucuronid (30%). In der ADME-Studie konnten die CYP-abhängigen Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma nicht nachgewiesen werden. In vitro macht der CYP-abhängige Metabolismus etwa 5% des Umsatzes aus, während unter den gegebenen experimentellen Bedingungen etwa 25% auf die Esterspaltung entfielen.
• +Nur ein kleiner Teil der Biotransformation von Nintedanib verläuft über CYP-Enzyme, vorwiegend über CYP 3A4. In der ADME-Studie entfiel der wesentliche Anteil der Radioaktivität im menschlichen Plasma auf Nintedanib (24 %), BIBF 1202 (32 %) und BIBF-1202-Glucuronid (30 %). In der ADME-Studie konnten die CYP-abhängigen Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma nicht nachgewiesen werden. In vitro macht der CYP-abhängige Metabolismus etwa 5 % des Umsatzes aus, während unter den gegebenen experimentellen Bedingungen etwa 25 % auf die Esterspaltung entfielen.
• -Die Gesamtplasmaclearance war nach intravenöser Infusion hoch (CL: 1390 ml/min). Innerhalb von 48 Stunden wurden nach oraler Gabe etwa 0,05% und nach intravenöser Gabe etwa 1,4% der Dosis als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance betrug 20 ml/min.
• +Die Gesamtplasmaclearance war nach intravenöser Infusion hoch (CL: 1390 ml/min). Innerhalb von 48 Stunden wurden nach oraler Gabe etwa 0,05 % und nach intravenöser Gabe etwa 1,4 % der Dosis als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance betrug 20 ml/min.
• -Nach oraler Verabreichung von [14C]-Nintedanib war der Haupteliminationsweg für arzneimittelgebundene Radioaktivität die Exkretion über Fäzes/Galle (93,4% der Dosis). Der grösste Teil von Ofev wurde in Form von BIBF 1202 über die Fäzes ausgeschieden (58% der Dosis); 20% wurden als Muttersubstanz und weniger als 7% in Form von unterschiedlichen weniger wichtigen Metaboliten ausgeschieden. Der Beitrag der renalen Exkretion an der Gesamtclearance war niedrig (0,649% der Dosis). Die Wiederfindung wurde innerhalb von 4 Tagen nach der Verabreichung als vollständig bewertet (mehr als 90%). Die terminale Halbwertzeit von Nintedanib betrug 10-15 Stunden.
• +Nach oraler Verabreichung von [14C]-Nintedanib war der Haupteliminationsweg für arzneimittelgebundene Radioaktivität die Exkretion über Fäzes/Galle (93,4% der Dosis). Der grösste Teil von Ofev wurde in Form von BIBF 1202 über die Fäzes ausgeschieden (58% der Dosis); 20% wurden als Muttersubstanz und weniger als 7 % in Form von unterschiedlichen weniger wichtigen Metaboliten ausgeschieden. Der Beitrag der renalen Exkretion an der Gesamtclearance war niedrig (0,649% der Dosis). Die Wiederfindung wurde innerhalb von 4 Tagen nach der Verabreichung als vollständig bewertet (mehr als 90%). Die terminale Halbwertzeit von Nintedanib betrug 10-15 Stunden.
• -Die Nintedanib-Exposition stieg mit dem Alter linear an. Die AUCτ,ss fiel bei einem 45 Jahre alten Patienten (5. Perzentil) um 16% niedriger und bei einem 76 Jahre alten Patienten (95. Perzentil) um 13% höher aus als bei einem Patienten mit einem Alter von 62 Jahren (medianes Alter). Die Alterspanne der Analyse betrug 29 bis 85 Jahre und etwa 5% der Population war älter als 75 Jahre.
• +Die Nintedanib-Exposition stieg mit dem Alter linear an. Die AUCτ,ss fiel bei einem 45 Jahre alten Patienten (5. Perzentil) um 16 % niedriger und bei einem 76 Jahre alten Patienten (95. Perzentil) um 13 % höher aus als bei einem Patienten mit einem Alter von 62 Jahren (medianes Alter). Die Alterspanne der Analyse betrug 29 bis 85 Jahre und etwa 5 % der Population war älter als 75 Jahre.
• -Es wurde eine inverse Korrelation zwischen dem Körpergewicht und der Nintedanib-Exposition beobachtet. Die AUCτ,ss fiel bei einem 50 kg schweren Patienten (5. Perzentil) um 25% höher und bei einem 100 kg schweren Patienten (95. Perzentil) um 19% niedriger aus als bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 71,5 kg (medianes Körpergewicht).
• +Es wurde eine inverse Korrelation zwischen dem Körpergewicht und der Nintedanib-Exposition beobachtet. Die AUCτ,ss fiel bei einem 50 kg schweren Patienten (5. Perzentil) um 25 % höher und bei einem 100 kg schweren Patienten (95. Perzentil) um 19 % niedriger aus als bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 71,5 kg (medianes Körpergewicht).
• -Der Populationsmittelwert der Nintedanib-Exposition war bei Chinesen, Taiwanern und Indern um 33-50% höher und bei japanischen Patienten um 16% höher, während er bei Koreanern um 16-22% niedriger war als bei Patienten kaukasischer Abstammung (für das Körpergewicht korrigiert). Daten zu schwarzen Patienten liegen nur sehr begrenzt vor, bewegen sich jedoch im gleichen Bereich wie bei Patienten kaukasischer Abstammung.
• +Der Populationsmittelwert der Nintedanib-Exposition war bei Chinesen, Taiwanern und Indern um 33-50 % höher und bei japanischen Patienten um 16 % höher, während er bei Koreanern um 16-22 % niedriger war als bei Patienten kaukasischer Abstammung (für das Körpergewicht korrigiert). Daten zu schwarzen Patienten liegen nur sehr begrenzt vor, bewegen sich jedoch im gleichen Bereich wie bei Patienten kaukasischer Abstammung.
• -In der populationspharmakokinetischen Analyse fiel die Nintedanib-Exposition bei aktuellen Rauchern um 21% niedriger aus als bei ehemaligen Rauchern und lebenslangen Nichtrauchern. Ein Effekt dieses Ausmasses rechtfertigt keine Dosisanpassung.
• +In der populationspharmakokinetischen Analyse fiel die Nintedanib-Exposition bei aktuellen Rauchern um 21 % niedriger aus als bei ehemaligen Rauchern und lebenslangen Nichtrauchern. Ein Effekt dieses Ausmasses rechtfertigt keine Dosisanpassung.
• -Mutagenität/Karzinogenität
• +Mutagenität/ Karzinogenität
• -Bei Ratten wurden geringe Mengen an radioaktiv markiertem Nintedanib und/oder seinen Metaboliten in die Milch ausgeschieden (≤0,5% der verabreichten Dosis).
• +Bei Ratten wurden geringe Mengen an radioaktiv markiertem Nintedanib und/oder seinen Metaboliten in die Milch ausgeschieden (≤0,5 % der verabreichten Dosis).
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahrt, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• +Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahrt, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -65330 (Swissmedic).
• +65330 (Swissmedic)
• -Mai 2020.
• +Oktober 2020