• +Idiopathische Lungenfibrose (IPF):
• +Systemische Sklerose-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung (SSc-ILD):
• +Ofev ist für die Behandlung der mit systemischer Sklerose assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (SSc-ILD) indiziert.
• -Die Behandlung mit Ofev sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung mit der Diagnostik und Therapie der IPF hat.
• +Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung mit der Diagnostik und Therapie der Erkrankungen, für die Ofev indiziert ist, hat.
• -Bei Unterbrechung der Behandlung aufgrund eines Transaminasenanstiegs (AST oder ALT) auf mehr als das 3-fache der Obergrenze des Normbereichs (OGN) kann die Behandlung mit Ofev nach Normalisierung der Transaminasenwerte in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen und anschliessend wieder auf die volle Dosis (150 mg zweimal täglich) erhöht werden. Bei einem Anstieg der AST oder ALT auf mehr als das 5-fache der OGN oder bei einem Anstieg auf mehr als das 3-fache der OGN mit gleichzeitig bestehenden Befunden oder Symptomen einer schweren Leberschädigung ist OFEV abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Unterbrechung der Behandlung aufgrund eines Transaminasenanstiegs (AST oder ALT) auf mehr als das 3-fache der Obergrenze des Normbereichs (OGN) kann die Behandlung mit Ofev nach Normalisierung der Transaminasenwerte in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen und anschliessend wieder auf die volle Dosis (150 mg zweimal täglich) erhöht werden. Bei einem Anstieg der AST oder ALT auf mehr als das 5-fache der OGN oder bei einem Anstieg auf mehr als das 3-fache der OGN mit gleichzeitig bestehenden Befunden oder Symptomen einer schweren Leberschädigung ist Ofev abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In der TOMORROW-Studie und den INPULSIS-Studien (siehe «Klinische Wirksamkeit») war eine Diarrhö das am häufigsten genannte gastrointestinale Ereignis (62% der mit Ofev versus 18% der mit Placebo behandelten Patienten) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Diarrhö war bei den meisten Patienten leicht bis mittelschwer ausgeprägt und trat in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf. Durchfall führte bei 10,7% der Patienten zu einer Dosisreduktion und bei 5% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev. Diarrhö kann zu Dehydrierung mit oder ohne Elektrolytstörungen führen, was eine Nierenfunktionsstörung zur Folge haben kann.
• +In den klinischen Studien (siehe «Klinische Wirksamkeit») war Diarrhö das am häufigsten genannte gastrointestinale Ereignis. Bei den meisten Patienten war Diarrhö leicht bis mittelschwer ausgeprägt und trat in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf.
• +In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) wurde eine Diarrhö bei 62% der mit Ofev versus 18% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Durchfall führte bei 10% der Patienten zu einer Dosisreduktion von Ofev und bei 5% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev.
• +In der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) wurde Diarrhö bei 76% der mit Ofev versus 32% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.
• +Durchfall führte bei 22% der Patienten zu einer Dosisreduktion von Ofev versus 1% bei mit Placebo behandelten Patienten und bei 7% der Patienten zum Abbruch der Behandlung versus 0.3% bei mit Placebo-behandelten Patienten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Diarrhö kann zu Dehydrierung mit oder ohne Elektrolytstörungen führen, was eine Nierenfunktionsstörung zur Folge haben kann.
• -Übelkeit und Erbrechen sind häufig genannte unerwünschte Ereignisse (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Übelkeit führte bei 2% der Patienten und Erbrechen führte bei 1% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev. Erbrechen kann zu Dehydrierung mit oder ohne Elektrolytstörungen führen, was eine Nierenfunktionsstörung zur Folge haben kann.
• +Übelkeit und Erbrechen sind häufig genannte unerwünschte Ereignisse (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt.
• +In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) sowie in der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) führte Übelkeit bei 2% der Patienten und Erbrechen bei 1% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Ofev.
• +Erbrechen kann zu Dehydrierung mit oder ohne Elektrolytstörungen führen, was eine Nierenfunktionsstörung zur Folge haben kann.
• -Erhöhungen der Leberenzymwerte (ALT, AST, ALKP, Gammaglutamyltransferase (GGT)) und des Bilirubinwerts waren nach Dosisreduktion oder Behandlungsunterbrechung in den meisten Fällen reversibel. Bei einem Anstieg der Transaminasen (AST oder ALT) auf das mehr als 3-fache der Obergrenze des Normbereichs (OGN) sollte die Behandlung mit Ofev unterbrochen oder die Dosis auf 100 mg zweimal täglich verringert werden. Ausserdem sollte der Patient engmaschig überwacht werden und alternative Ursachen für den Anstieg der Leberenzyme sind zu untersuchen. Nach Normalisierung der Transaminasen kann die Behandlung mit Ofev in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen und anschliessend auf die volle Dosis (150 mg zweimal täglich) erhöht werden. Bestehen parallel zu einem Anstieg von Leberwerten klinische Zeichen einer Leberschädigung wie beispielsweise eine Gelbsucht, oder steigen die Transaminasen (AST oder ALT) auf das mehr als 5-fache der OGN an, so ist die Behandlung mit Ofev endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Erhöhungen der Leberenzymwerte (ALT, AST, ALKP, Gammaglutamyltransferase (GGT)) und des Bilirubinwerts waren nach Dosisreduktion oder Behandlungsunterbrechung in den meisten Fällen reversibel. Maximale ALT- und/oder AST-Werte, die auf mindestens das 3-Fache der OGN anstiegen, wurden bei bis zu 5,0% bzw. 4,9% der mit Ofev behandelten Patienten in den INPULSIS-Studien bzw. der SENSCIS-Studie beobachtet, während es bei Patienten, die Placebo erhielten, weniger als 1% waren.
• +Bei einem Anstieg der Transaminasen (AST oder ALT) auf das mehr als 3-fache der Obergrenze des Normbereichs (OGN) sollte die Behandlung mit Ofev unterbrochen oder die Dosis auf 100 mg zweimal täglich verringert werden. Ausserdem sollte der Patient engmaschig überwacht werden und alternative Ursachen für den Anstieg der Leberenzyme sind zu untersuchen. Nach Normalisierung der Transaminasen kann die Behandlung mit Ofev in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen und anschliessend auf die volle Dosis (150 mg zweimal täglich) erhöht werden. Bestehen parallel zu einem Anstieg von Leberwerten klinische Zeichen einer Leberschädigung wie beispielsweise eine Gelbsucht, oder steigen die Transaminasen (AST oder ALT) auf das mehr als 5-fache der OGN an, so ist die Behandlung mit Ofev endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Nintedanib-Exposition erhöhte sich linear mit dem Alter der Patienten. Dies könnte auch zu einem Anstieg des Risikos für Leberenzymerhöhungen führen (siehe Abschnitt (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Nintedanib-Exposition erhöhte sich linear mit dem Alter der Patienten. Dies könnte auch zu einem Anstieg des Risikos für Leberenzymerhöhungen führen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Angesichts seines Wirkmechanismus (Hemmung von VEGFR) kann Ofev mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sein. In klinischen Studien wurden bei 10% der mit Ofev und bei 7% der mit Placebo behandelten Patienten Blutungsereignisse beschrieben.
• -Nicht schwerwiegende Epistaxis stellte das häufigste Blutungsereignis dar. Die Häufigkeit schwerwiegender Blutungsereignisse war in beiden Behandlungsgruppen gering und vergleichbar (Placebo: 1,4%; Ofev: 1,3%).
• +Angesichts seines Wirkmechanismus (Hemmung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)) kann Ofev mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sein. In klinischen Studien mit Ofev war die Häufigkeit von Blutungsereignissen in der Ofev-Gruppe leicht höher (10% in den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten); 11% in der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten)) als in der Placebogruppe (8% in den INPULSIS-Studien; 8% in der SENSCIS-Studie).
• +Nicht schwerwiegende Epistaxis stellte das häufigste Blutungsereignis dar.
• +In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) war die Häufigkeit schwerwiegender Blutungsereignisse in beiden Behandlungsgruppen gering und vergleichbar (Placebo: 1%; Ofev: 1%).
• +In der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) war die Häufigkeit schwerwiegender Blutungsereignisse in beiden Behandlungsgruppen gering (Placebo: 0,7%, Ofev: 1,4%).
• -Patienten mit kürzlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Arterielle thromboembolische Ereignisse wurden selten beschrieben: bei 0,8% der Patienten der Placebogruppe und bei 2,5% der Patienten der Nintedanib-Gruppe.
• -Während unerwünschte Ereignisse, die eine ischämische Herzkrankheit widerspiegeln, in der Nintedanib- und Placebogruppe ausgeglichen waren, wurde bei einem höheren Prozentsatz der mit Nintedanib behandelten Patienten (1,5%) als der mit Placebo behandelten Patienten (0,4%) ein Myokardinfarkt beschrieben. Bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, wie beispielsweise solchen mit bekannter koronarer Herzkrankheit, mit Vorsicht anwenden. Bei Patienten, bei denen Befunde oder Symptome einer akuten Myokardischämie auftreten, ist eine Unterbrechung der Behandlung in Betracht zu ziehen.
• +Patienten mit kürzlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.
• +In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) wurden arterielle thromboembolische Ereignisse selten beschrieben: bei 1% der Patienten der Placebogruppe und bei 2% der Patienten der Nintedanib-Gruppe.
• +Während unerwünschte Ereignisse, die eine ischämische Herzkrankheit widerspiegeln, in der Nintedanib- und Placebogruppe ausgeglichen waren, wurde bei einem höheren Prozentsatz der mit Nintedanib behandelten Patienten (2%) als der mit Placebo behandelten Patienten (0,4%) ein Myokardinfarkt beschrieben.
• +In der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) wurden arterielle thromboembolische Ereignisse selten beschrieben: bei 0,7% der Patienten der Placebogruppe und bei 0,7% der Patienten der Ofev-Gruppe. Ein Myokardinfarkt wurde mit geringer Häufigkeit in der Placebogruppe (0,7%), jedoch nicht in der Ofev-Gruppe beobachtet.
• +Bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, wie beispielsweise solchen mit bekannter koronarer Herzkrankheit, mit Vorsicht anwenden. Bei Patienten, bei denen Befunde oder Symptome einer akuten Myokardischämie auftreten, ist eine Unterbrechung der Behandlung in Betracht zu ziehen.
• -Mit Nintedanib behandelte Patienten können aufgrund des Wirkmechanismus des Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Perforationen aufweisen. In klinischen Studien wurde bei 0,3% der mit OFEV und bei keinem (0) der mit Placebo behandelten Patienten eine gastrointestinale Perforation beschrieben. Nach Markteinführung wurden Fälle von gastrointestinalen Perforationen, darunter auch tödliche, berichtet. Bei Patienten mit kürzlichem bauchchirurgischem Eingriff, kürzlich aufgetretener Perforation eines Hohlorgans, peptischen Ulzera in der Anamnese, Divertikulose oder bei begleitender Anwendung von Corticosteroiden oder NSAR ist besondere Vorsicht geboten. Bei Auftreten einer gastrointestinalen Perforation ist die Behandlung mit Ofev endgültig abzusetzen.
• +Mit Nintedanib behandelte Patienten können aufgrund des Wirkmechanismus des Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Perforationen aufweisen. In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) wurde bei 0,3% der mit Ofev und bei keinem (0) der mit Placebo behandelten Patienten eine gastrointestinale Perforation beschrieben. In der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) wurden in beiden Behandlungsgruppen keine Fälle von gastrointestinaler Perforation berichtet.
• +Nach Markteinführung wurden Fälle von gastrointestinalen Perforationen, darunter auch tödliche, berichtet. Bei Patienten mit kürzlichem bauchchirurgischem Eingriff, kürzlich aufgetretener Perforation eines Hohlorgans, peptischen Ulzera in der Anamnese, Divertikulose oder bei begleitender Anwendung von Corticosteroiden oder NSAR ist besondere Vorsicht geboten. Bei Auftreten einer gastrointestinalen Perforation ist die Behandlung mit Ofev endgültig abzusetzen.
• -Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt
• +Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Begleittherapie mit Pirfenidon:
• +Begleittherapie mit Pirfenidon
• +Begleittherapie mit Bosentan
• +In einer speziellen Pharmakokinetik (PK)-Studie wurde die gleichzeitige Behandlung von Ofev mit Bosentan an gesunden Freiwilligen untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten eine Einzeldosis von 150 mg Ofev vor und nach einer Mehrfachgabe von 125 mg Bosentan zweimal täglich im Steady State. Die adjustierten Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte (90% Konfidenzintervall [KI]) lagen bei 103% (86% - 124%) bzw. 99% (91% - 107%) für die Cmax bzw. AUC0-tz von Nintedanib (n=13), was darauf hinweist, dass die gleichzeitige Gabe von Nintedanib mit Bosentan die Pharmakokinetik von Nintedanib nicht veränderte.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ofev bei Schwangeren vor, allerdings zeigten präklinische tierexperimentelle Studien eine Reproduktionstoxizität des Arzneimittels (siehe «Präklinische Daten»). Da Nintedanib auch beim Menschen den Fötus schädigen kann, darf es in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Mindestens vor Beginn der Behandlung mit Ofev ist ein Schwangerschaftstest vorzunehmen.
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ofev bei Schwangeren vor, allerdings zeigten präklinische tierexperimentelle Studien eine Reproduktionstoxizität des Arzneimittels (siehe «Präklinische Daten»). Da Nintedanib auch beim Menschen den Fötus schädigen kann, darf es in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Ofev ist ein Schwangerschaftstest vorzunehmen, der während der Behandlung nach Bedarf zu wiederholen ist.
• -Patientinnen, die während der Behandlung mit Ofev schwanger werden, sind auf die potenziellen Risiken für den Fötus hinzuweisen. Es ist in Betracht zu ziehen, die Behandlung abzubrechen.
• -Mit Ofev behandelte Frauen, die schwanger werden können sind zu einer adäquaten Kontrazeption zu beraten. Diese soll während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Ofev durchgeführt werden. Frauen, die schwanger werden können, sind darauf hinzuweisen, dass Sie während der Behandlung mit Ofev nicht schwanger werden sollen.
• +Wird eine Patientin während der Behandlung mit Ofev schwanger, ist die Behandlung abzusetzen und die Patientin sollte auf die potenziellen Risiken für den Fötus hingewiesen werden.
• +Empfängnisverhütung
• +Nintedanib kann den Fötus schädigen (siehe «Präklinische Daten»). Mit Ofev behandelte Frauen, die schwanger werden können, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie während der Behandlung mit Ofev nicht schwanger werden sollen und dass während und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Ofev hoch wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden sind.
• +Da derzeit nicht bekannt ist, ob Nintedanib die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel einschränken kann, müssen Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.
• -Es liegen keine Daten zur Ausscheidung von Nintedanib und seinen Metaboliten in die Muttermilch vor.
• -In präklinischen Studien wurden bei säugenden Ratten geringe Mengen an Nintedanib und seinen Metaboliten (≤0,5% der verabreichten Dosis) in der Milch nachgewiesen.
• +Es liegen keine Daten zur Ausscheidung von Nintedanib und seinen Metaboliten in die Muttermilch vor. In präklinischen Studien wurden bei säugenden Ratten geringe Mengen an Nintedanib und seinen Metaboliten (≤0,5% der verabreichten Dosis) in der Milch nachgewiesen.
• -Die Sicherheit von Ofev wurde in klinischen Studien bei mehr als 1.000 Patienten mit IPF untersucht, von denen mehr als 200 Ofev mehr als 2 Jahre lang erhielten. Ofev wurde in drei 52-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studien untersucht. In der Phase-II-Studie (TOMORROW) und den Phase-III-Studien (INPULSIS-1 und INPULSIS-2) erhielten 723 Patienten mit IPF Ofev 150 mg zweimal täglich und 508 Patienten Placebo. Die mediane Dauer der Exposition betrug bei mit Ofev behandelten Patienten 10 Monate und bei mit Placebo behandelten Patienten 11 Monate. Die Studienteilnehmer waren zwischen 42 und 89 Jahre alt (medianes Alter von 67 Jahren). Die meisten Patienten waren Männer (79%) und kaukasischer Abstammung (60%).
• +Die Sicherheit von Ofev wurde in klinischen Studien bei mehr als 1.000 Patienten mit IPF untersucht, von denen mehr als 200 Ofev mehr als 2 Jahre lang erhielten.
• +Ofev wurde in drei 52-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studien bei Patienten mit IPF untersucht. In der Phase-II-Studie (TOMORROW) und den Phase-III-Studien (INPULSIS-1 und INPULSIS-2) erhielten 723 Patienten mit IPF Ofev 150 mg zweimal täglich und 508 Patienten Placebo. Die mediane Dauer der Exposition betrug bei mit Ofev behandelten Patienten 10 Monate und bei mit Placebo behandelten Patienten 11 Monate. Die Studienteilnehmer waren zwischen 42 und 89 Jahre alt (medianes Alter von 67 Jahren). Die meisten Patienten waren Männer (79%) und kaukasischer Abstammung (60%).
• +Ofev wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (SENSCIS) untersucht, in der 576 Patienten mit SSc-ILD zweimal täglich 150 mg Ofev (n=288) oder Placebo (n=288) erhielten. Während die Patienten mindestens 52 Wochen behandelt wurden, dauerte die Behandlung bei einzelnen Patienten bis zu 100 Wochen. Die mediane Expositionsdauer betrug 15 Monate bei mit Ofev behandelten Patienten und 16 Monate bei Patienten, die Placebo erhielten. Das Alter der Probanden reichte von 20 bis 79 Jahre (medianes Alter: 55 Jahre). Die meisten Patienten waren weiblich (75%). Die Patienten waren überwiegend Kaukasier (67%), Asiaten (25%) oder hatten eine schwarze Hautfarbe (6%). 49% der Patienten erhielten zu Studienbeginn eine stabile Therapie mit Mycophenolat.
• +Das Sicherheitsprofil bei mit Ofev behandelten Patienten war vergleichbar, und zwar unabhängig davon, ob sie zu Studienbeginn Mycophenolat erhielten oder nicht.
• +Idiopathische Lungenfibrose (IPF)
• +
• -a Nach Markteinführung wurden nicht schwerwiegende und schwerwiegende Blutungsereignisse, darunter tödliche, beobachtet, die mit den Erfahrungen aus klinischen Studien übereinstimmen. Die häufigsten Blutungsereignisse umfassten rektale Blutung/Hämatochezie, Nasenbluten sowie Bluterguss. Tödliche Ereignisse betrafen gastrointestinale, intrakranielle und pulmonale Blutungen sowie DIC.
• +a Nach Markteinführung wurden nicht schwerwiegende und schwerwiegende Blutungsereignisse, darunter tödliche, beobachtet, die mit den Erfahrungen aus klinischen Studien übereinstimmen. Die häufigsten Blutungsereignisse umfassten rektale Blutung/Hämatochezie, Nasenbluten sowie Bluterguss. Tödliche Ereignisse betrafen gastrointestinale, intrakranielle und pulmonale Blutungen.sowie DIC.
• +Mit systemischer Sklerose assoziierte interstitielle Lungenerkrankung (SSc-ILD)
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Gelegentlich: Thrombozytopenie.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Appetitverlust, Gewichtsverlust.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hypertonie, Blutungen.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Diarrhö (68,4%), Übelkeit (24,7%), abdominelle Schmerzen (11,8%), Erbrechen (17,7%).
• +Gelegentlich: Kolitis.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Pankreatitis, gastrointestinale Perforation.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme (11,1%).
• +Häufig: Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT), Erhöhung der Aspartataminotransferase (AST), Erhöhung der Gammaglutamyltransferase (GGT), Erhöhung der Alkalischen Phosphatase (ALP) im Blut.
• +Gelegentlich: Arzneimittelbedingter Leberschaden.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Hyperbilirubinämie.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Alopezie.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Gelegentlich: Nierenversagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -In den INPULSIS-Studien erhielt ein Patient versehentlich insgesamt 21 Tage lang eine Dosis von 600 mg pro Tag. In der Phase der fehlerhaften Dosierung trat ein nicht-schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Nasopharyngitis) auf und klang wieder ab. Es traten keine weiteren beschriebenen Ereignisse auf.
• +In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) erhielt ein Patient versehentlich insgesamt 21 Tage lang eine Dosis von 600 mg pro Tag. In der Phase der fehlerhaften Dosierung trat ein nicht-schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Nasopharyngitis) auf und klang wieder ab. Es traten keine weiteren beschriebenen Ereignisse auf.
• -Die Aktivierung der FGFR- und PDGFR-Signalkaskaden ist ein entscheidender Faktor für die Proliferation und Migration von Lungenfibroblasten/Myofibroblasten, den kennzeichnenden Zellen der Pathologie der idiopathischen Lungenfibrose. Die potenzielle Bedeutung der Hemmung von VEGFR für die Pathologie der IPF wurde noch nicht vollständig aufgeklärt. Es wird angenommen, dass Nintedanib auf molekularer Ebene die FGFR- und PDGFR-Signalkaskaden hemmt, die die Proliferation und Migration von Lungenfibroblasten vermitteln, indem es an die Adenosintriphosphat-(ATP)Bindungstasche der intrazellulären Rezeptorkinasedomäne bindet und auf diese Weise die Kreuzaktivierung (über Autophosphorylierung der Rezeptor-Homodimere) beeinträchtigt. In vitro hemmt Nintedanib seine Zielrezeptoren in Konzentrationen im niedrigen nanomolaren Bereich. An Lungenfibroblasten von Patienten mit IPF hemmte Nintedanib die durch PDGF, FGF und VEGF stimulierte Proliferation mit EC50-Werten von 11 nmol/l, 5,5 nmol/l bzw. unter 1 nmol/l. In Konzentrationen zwischen 100 und 1'000 nmol/l hemmte Nintedanib darüber hinaus die durch PDGF, FGF und VEGF stimulierte Fibroblastenmigration und die TGF-β2-induzierte Transformation von Fibroblasten in Myofibroblasten. Darüber hinaus wird angenommen, dass die antiinflammatorische Aktivität von Nintedanib die fibrotische Stimulation begrenzt, indem sie profibrotische Mediatoren wie IL-1β und IL-6 reduziert. Es wurde noch nicht geklärt, welchen Anteil die antiangiogene Aktivität von Nintedanib am Wirkmechanismus des Arzneimittels bei fibrotischen Lungenerkrankungen hat. In In-vivo-Studien hatte Nintedanib eine starke antifibrotische und antiinflammatorische Aktivität.
• +Die Aktivierung der FGFR- und PDGFR-Signalkaskaden ist ein entscheidender Faktor für die Proliferation und Migration von Lungenfibroblasten/Myofibroblasten, den kennzeichnenden Zellen der Pathologie der idiopathischen Lungenfibrose. Die potenzielle Bedeutung der Hemmung von VEGFR für die Pathologie der IPF wurde noch nicht vollständig aufgeklärt. Es wird angenommen, dass Nintedanib auf molekularer Ebene die FGFR- und PDGFR-Signalkaskaden hemmt, die die Proliferation und Migration von Lungenfibroblasten vermitteln, indem es an die Adenosintriphosphat-(ATP)Bindungstasche der intrazellulären Rezeptorkinasedomäne bindet und auf diese Weise die Kreuzaktivierung (über Autophosphorylierung der Rezeptor-Homodimere) beeinträchtigt.
• +In vitro hemmt Nintedanib seine Zielrezeptoren in Konzentrationen im niedrigen nanomolaren Bereich. An Lungenfibroblasten von Patienten mit IPF hemmte Nintedanib die durch PDGF, FGF und VEGF stimulierte Proliferation mit EC50-Werten von 11 nmol/l, 5,5 nmol/l bzw. unter 1 nmol/l. In Konzentrationen zwischen 100 und 1'000 nmol/l hemmte Nintedanib darüber hinaus die durch PDGF, FGF und VEGF stimulierte Fibroblastenmigration und die TGF-β2-induzierte Transformation von Fibroblasten in Myofibroblasten. Darüber hinaus wird angenommen, dass die antiinflammatorische Aktivität von Nintedanib die fibrotische Stimulation begrenzt, indem sie profibrotische Mediatoren wie IL-1β und IL-6 reduziert. Es wurde noch nicht geklärt, welchen Anteil die antiangiogene Aktivität von Nintedanib am Wirkmechanismus des Arzneimittels bei fibrotischen Lungenerkrankungen hat. In In-vivo-Studien hatte Nintedanib eine starke antifibrotische und antiinflammatorische Aktivität.
• +Idiopathische Lungenfibrose (IPF)
• +
• -Differenz1 131 125,3 93,7 109,9
• +Differenz¹ 131 125,3 93,7 109,9
• -p-Wert 0,01363 <0,0001 0,0002 <0,0001
• +p-Wert 0,0136³ <0,0001 0,0002 <0,0001
• -Weitere Daten aus der Phase-IV-Studie INJOURNEY mit zweimal täglicher Gabe von 150 mg Ofev und zusätzlich Pirfenidon
• +Weitere Daten aus der Phase-IV-Studie INJOURNEY mit zweimal täglicher Gabe von 150 mg Ofev und zusätzlich Pirfenidon:
• +Mit systemischer Sklerose assoziierte interstitielle Lungenerkrankung (SSc-ILD)
• +Die klinische Wirksamkeit von Nintedanib wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (SENSCIS) bei Patienten mit SSc-ILD untersucht.
• +Insgesamt wurden 580 Patienten in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert um mindestens 52Wochen entweder Ofev 150 mg zweimal täglich oder Placebo zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach Anti-Topoisomerase-Antikörper-(ATA)-Status stratifiziert. Einzelne Patienten setzten die verblindete Studienbehandlung bis zu 100 Wochen lang fort.
• +Die Diagnose der Patienten mit SSc-ILD beruhte auf den Klassifikationskriterien für SSc des American College of Rheumatology/der European League Against Rheumatism, wenn das Auftreten der Erkrankung (erstes Nicht-Raynaud-Symptom) weniger als 7 Jahre zurücklag und eine mindestens 10%ige Lungenfibrose vorlag, ermittelt anhand eines in den vorausgegangenen 12 Monaten durchgeführten hochauflösenden Computertomografie (HRCT)-Scans.
• +Die FVC musste bei den Patienten mindestens 40% des geschätzten Wertes betragen, während die DLCO 30-89% des geschätzten Wertes betragen musste. Patienten mit relevanten Atemwegsobstruktionen (d.h. FEV1/FVC vor Bronchodilatation unter 0,7) oder einer vorherigen oder anstehenden hämatopoetischen Stammzelltransplantation durften nicht an der Studie teilnehmen. Weitere Ausschlusskriterien waren erhöhte ALT-, AST- oder Bilirubin-Werte (>1.5xOGN), ein erhöhtes Risiko für Blutungen (einschliesslich therapeutische Antikoagulation), kürzlich erfolgter Myokardinfarkt oder Schlaganfall, eine signifikante pulmonale Hypertonie, Geschwüre an mindestens drei Fingerkuppen, eine schwere Fingernekrose mit erforderlicher Hospitalisierung in der Anamnese sowie eine sklerodermale renale Krise in der Anamnese. Patienten wurden ebenfalls ausgeschlossen, wenn sie andere Prüfmedikamente erhielten, bereits mit Nintedanib oder Pirfenidon behandelt worden waren und 8 Wochen vor Randomisierung Azathioprin oder 6 Monate vor Randomisierung Cyclophosphamid oder Cyclosporin A erhalten hatten. Eine stabile Therapie mit Mycophenolat oder Methotrexat sowie Prednison ≤10 mg/Tag oder Äquivalent war zulässig.
• +Primärer Endpunkt war die jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC) über 52 Wochen.
• +Wichtige sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung des modifizierten Rodnan Skin Score (mRSS) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert, die absolute Veränderung des Gesamtscores im Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert sowie die Mortalität während der gesamten Studie.
• +75,2% der Patienten waren weiblich. Die Patienten waren überwiegend Kaukasier (67%), Asiaten (25%) oder hatten eine schwarze Hautfarbe (6%). Das mittlere (Standardabweichung [SD], Min.-Max.) Alter betrug 54,0 (12,2, 20–79) Jahre. Insgesamt litten 51,9% der Patienten an einer diffusen kutanen systemischen Sklerose (SSc) und 48,1% an einer limitierten kutanen SSc. Die mittlere (SD) Zeit seit dem ersten Auftreten eines Nicht-Raynaud-Symptoms betrug 3,49 (1,7) Jahre. 49,0% der Patienten erhielten zu Studienbeginn eine stabile Therapie mit Mycophenolat und das bei Patienten mit bzw. ohne Mycophenolat beobachtete Sicherheitsprofil war vergleichbar.
• +Jährliche Abnahme der FVC
• +Die jährliche Abnahme der FVC (in ml) über 52 Wochen wurde bei mit Ofev behandelten Patienten um 41,0 ml im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert (siehe Tabelle 2), was einem relativen Behandlungseffekt von 43,8% entspricht.
• +Tabelle 2: Jährliche Abnahme der FVC (ml) über 52 Wochen
• + Placebo Ofev 150 mg zweimal täglich
• +Anzahl der ausgewerteten Patienten 288 287
• +Rate1 (SE) der Abnahme über 52 Wochen -93,3 (13,5) -52,4 (13,8)
• +Vergleich vs. Placebo
• +Differenz1 41,0
• +95%-KI (2,9, 79,0)
• +p-Wert <0,05
• +
• +1 Basierend auf einer Regression mit zufälligen Koeffizienten, adjustiert für Behandlung, Geschlecht, Grösse, Alter, ATA status, FVC-Ausgangswert, FVC*Zeit und Behandlung*Zeit
• +Eine explorative Analyse der Daten bis zu 100 Wochen (maximale Behandlungsdauer in der SENSCIS-Studie) wies darauf hin, dass die Wirkung unter einer Behandlung mit Ofev auf die Verlangsamung der Progression der SSc-ILD über 52 Wochen hinaus anhielt.
• +In zwei vorgegebenen Subgruppen-Wirksamkeitsanalysen wurde der mittlere Behandlungsunterschied in Bezug auf die Abnahme der FVC in Woche 52 bei den Patienten nach Region und Anwendung von Mycophenolat untersucht (siehe Abbildung 2).
• +Abbildung 2: Subgruppenanalyse des mittleren Behandlungsunterschiedes in Bezug auf die Abnahme der FVC (ml) in Woche 52 nach Region und Anwendung von Mycophenolat (SENSCIS)
• +(image)
• +Prozentuale Änderung der forcierten Vitalkapazität ab Studienbeginn
• +In Abbildung 3 wird für die SENSCIS Studie die prozentuale Änderung der FVC in ml in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert gezeigt. Die Verschlechterung der Lungenfunktion war bei der Mehrheit der Patienten unter Ofev geringer ausgeprägt als unter Placebo.
• +Abbildung 3: Histogramm der prozentualen Änderung der FVC (ml) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert je nach Behandlung und prozentualer Zunahme oder Abnahme um 5 (SENSCIS)a
• +(image)
• +a Patienten mit fehlenden FVC-Daten in Woche 52 sind solche mit fehlenden FVC-Untersuchungen zwischen Tag 310 und Tag 373.
• +bid = zweimal täglich
• +Abbildung 4: Mittlere (SEM) beobachtete Änderung der FVC gegenüber dem Ausgangswert (ml) über 52 Wochen
• +(image)
• +bid = zweimal täglich
• +Tabelle 3: Jährliche Abnahme der FVC (% des Sollwerts) über 52 Wochen
• + Placebo Ofev 150 mg zweimal täglich
• +Anzahl der ausgewerteten Patienten 288 287
• +Rate1 (SE) der Abnahme über 52 Wochen -2,6 (0,4) -1,4 (0,4)
• +Vergleich vs. Placebo
• +Differenz1 1,15
• +95%-KI (0,09, 2,21)
• +p-Wert <0,05
• +
• +1 Basierend auf einer Regression mit zufälligen Koeffizienten und den festen kategorialen Effekten von Behandlung, ATA-Status, den festen kontinuierlichen Effekten von Zeit, FVC-Ausgangswert [% des Sollwerts] und einschliesslich der Interaktion zwischen Therapie und Zeit und der Interaktion zwischen Ausgangswert und Zeit. Als zufälliger Effekt wurden patientenspezifisch Intercept und Zeit angegeben. Die Messfehler-Varianz (within-patient error) innerhalb eines Patienten wurde durch eine unstrukturierte Varianz-Kovarianz-Matrix modelliert. Die interindividuelle Variabilität wurde durch eine Varianz-Kovarianz-Matrix der Varianzkomponenten modelliert.
• +Änderung des modifizierten Rodnan Skin Scores (mRSS) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert
• +Die adjustierte mittlere absolute Veränderung des mRSS in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert war zwischen der Ofev-Gruppe (-2,17 (95%-KI -2,69, -1,65)) und der Placebogruppe (-1,96 (95%-KI -2,48, -1,45)) vergleichbar. Die adjustierte mittlere Differenz zwischen den Behandlungsgruppen betrug -0,21 (95%-KI -0,94, 0,53; p = 0,5785).
• +Änderung des Gesamtscores im St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert
• +Die adjustierte mittlere absolute Veränderung des SGRQ-Gesamtscores in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert war zwischen der Ofev-Gruppe (0,81 (95%-KI -0,92, 2,55)) und der Placebogruppe (-0,88 (95%-KI -2,58, 0,82)) vergleichbar. Die adjustierte mittlere Differenz zwischen den Behandlungsgruppen betrug 1,69 (95%-KI -0,73, 4,12; p = 0,1711).
• +Überlebensanalyse
• +Über die gesamte Studie war die Mortalität zwischen der Ofev-Gruppe (N = 10; 3,5%) und der Placebogruppe (N = 9; 3,1%) vergleichbar. Über die gesamte Studie ergab die Analyse der Zeit bis zum Tod eine HR von 1,16 (95%-KI 0,47, 2,84; p = 0,7535).
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nintedanib waren bei gesunden Probanden, Patienten mit IPF und Patienten mit Krebserkrankung vergleichbar.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nintedanib waren bei gesunden Probanden, Patienten mit IPF, SSc-ILD und Patienten mit Krebserkrankung vergleichbar.
• -Maximale Nintedanib-Plasmakonzentrationen wurden nach oraler Einnahme von Weichgelatinekapseln zusammen mit einer Mahlzeit innerhalb von etwa 2-4 Stunden erreicht (Spanne: 0,5-8 h). Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Dosis betrug bei gesunden Probanden 4,69% (90%-KI: 3,62-6,08). Resorption und Bioverfügbarkeit werden durch den Einfluss von Transportern (Pgp), und einen substantiellen First-Pass-Metabolismus und evtl. durch schlechte Löslichkeit von Nintedanib bei neutralem pH-Wert verringert.
• +Maximale Nintedanib-Plasmakonzentrationen wurden nach oraler Einnahme von Weichgelatinekapseln zusammen mit einer Mahlzeit innerhalb von etwa 2-4 Stunden erreicht (Spanne: 0,5-8 h). Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Dosis betrug bei gesunden Probanden 4,69% (90%-KI: 3,62-6,08). Resorption und Bioverfügbarkeit werden durch den Einfluss von Transportern (P-gp), und einen substantiellen First-Pass-Metabolismus und evtl. durch schlechte Löslichkeit von Nintedanib bei neutralem pH-Wert verringert.
• -In einer speziellen Phase-I-Studie mit Einzeldosis und verglichen mit gesunden Teilnehmern war die Nintedanib-Exposition basierend auf der Cmax und der AUC bei Freiwilligen mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A; 90%-KI 1,3–3,7 für Cmax bzw. 1,2–3,8 für AUC) um das 2,2-Fache erhöht. Bei Freiwilligen mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) war, verglichen mit gesunden Freiwilligen, die Exposition um das 7,6-Fache basierend auf der Cmax (90%-KI 4,4–13,2) bzw. um das 8,7-Fache (90%-KI 5,7–13,1) basierend auf der AUC erhöht. Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht untersucht.
• +In einer speziellen Phase-I-Studie mit Einzeldosis und verglichen mit gesunden Teilnehmern war die Nintedanib-Exposition basierend auf der Cmax und der AUC bei Freiwilligen mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A; 90%-KI 1,3 – 3,7 für Cmax bzw. 1,2 – 3,8 für AUC) um das 2,2-Fache erhöht. Bei Freiwilligen mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) war, verglichen mit gesunden Freiwilligen, die Exposition um das 7,6-Fache basierend auf der Cmax (90%-KI 4,4 – 13,2) bzw. um das 8,7-Fache (90%-KI 5,7 – 13,1) basierend auf der AUC erhöht. Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht untersucht.
• -Februar 2020.
• +Mai 2020.