• -Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Harvoni mit Amiodaron angewendet wurde, mit oder ohne andere Arzneimittel zur Senkung der Herzfrequenz. Der Mechanismus ist nicht geklärt.
• -Während der klinischen Entwicklung von Sofosbuvir war die gleichzeitige Anwendung mit Amiodaron eingeschränkt. Die aufgetretenen Fälle waren potenziell lebensbedrohend. Daher sollte Amiodaron nur bei Patienten unter Harvoni angewendet werden, wenn andere alternative antiarrhythmische Behandlungen nicht vertragen werden oder kontraindiziert sind.
• -Wenn die Anwendung von Amiodaron unbedingt erforderlich ist, sollte zunächst ein alternatives HCV-Therapieregime in Betracht gezogen werden. Wenn solche Alternativen nicht möglich erscheinen, sollten die Patienten zu Beginn der Behandlung mit Amiodaron und Harvoni mindestens 48 Stunden in einem Spital kontinuierlich überwacht werden. Die weitere Überwachung sollte individuell mit einem Kardiologen abgestimmt werden.
• -Aufgrund der langen Halbwertzeit von Amiodaron sollte eine angemessene Überwachung auch bei Patienten erfolgen, die Amiodaron innerhalb der letzten paar Monate abgesetzt haben und eine Behandlung mit Harvoni beginnen sollen.
• -Alle Patienten, die Harvoni in Kombination mit Amiodaron erhalten ‒ mit oder ohne andere Arzneimittel, welche die Herzfrequenz senken ‒, sollten ebenfalls über die Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks informiert und angewiesen werden, bei deren Auftreten umgehend ärztlichen Rat einzuholen.
• +Lebensbedrohliche Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir-haltigen Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron beobachtet. Im Allgemeinen trat eine Bradykardie innerhalb von Stunden oder Tagen auf, aber es wurden Fälle mit einer längeren Dauer bis zum Einsetzen, meist bis zu 2 Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung, beobachtet.
• +Amiodaron sollte nur bei mit Harvoni behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen.
• +Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, dass sich die Patienten während der ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Anwendung einer stationären Überwachung ihrer Herzfunktion unterziehen. Danach sollte täglich eine ambulante oder eigenständige Überwachung der Herzfrequenz für mindestens die ersten beiden Behandlungswochen erfolgen.
• +Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte auch bei Patienten, die Amiodaron in den vorangegangenen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Therapie mit Harvoni eingeleitet werden soll, die Herzfunktion, wie oben beschrieben, überwacht werden.
• +Alle Patienten, die gleichzeitig Amiodaron anwenden oder kürzlich angewendet haben, sollten hinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt sowie darauf hingewiesen werden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt bzw. eine Ärztin zu Rate zu ziehen ist.
• -Amiodaron Interaktionen nicht untersucht. Nur anwenden, wenn keine alternative Behandlung verfügbar ist. Eine engmaschige Überwachung wird empfohlen, wenn dieses Arzneimittel gleichzeitig mit Harvoni angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Amiodaron Wirkung auf die Amiodaron-, Sofosbuvir- und Ledipasvir-Konzentration ist nicht bekannt. Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron und einem Sofosbuvir-haltigen Regime kann eine schwere symptomatische Bradykardie bewirken. Nur anwenden, wenn keine alternative Behandlung verfügbar ist. Eine engmaschige Überwachung wird empfohlen, wenn dieses Arzneimittel gleichzeitig mit Harvoni angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 90 mg [14C]-Ledipasvir wurden im Mittel insgesamt 87% der [14C]-Radioaktivität im Stuhl und Urin wiedergefunden, wobei sich der Grossteil der radioaktiven Dosis im Stuhl wiederfand (86%). Unverändertes Ledipasvir, das mit dem Stuhl ausgeschieden wurde, war im Mittel für 70% der verabreichten Dosis verantwortlich, während 2,2% der Dosis auf den oxidativen Metaboliten M19 entfielen. Diese Daten deuten auf die biliäre Ausscheidung von unverändertem Ledipasvir als einen Haupteliminationsweg hin, während die renale Ausscheidung eine untergeordnete Rolle spielt (ungefähr 1%). Die mediane terminale Halbwertzeit von Ledipasvir bei gesunden Probanden nach Verabreichung von Harvoni im Nüchternzustand betrug 47 Stunden.
• -Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamt mehr als 92% der Dosis wiedergefunden, wobei ungefähr 80% im Urin, 14% im Stuhl und 2,5% in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Grossteil der im Urin wiedergefundenen Sofosbuvir-Dosis bestand aus GS-331007 (78%), während 3,5% als Sofosbuvir wiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für GS-331007 darstellt, wobei ein grosser Teil aktiv sezerniert wird. Nach Verabreichung von Harvoni betrug die mediane terminale Halbwertzeit von Sofosbuvir 0,5 Stunden, während dieser Wert für GS-331007 27 Stunden betrug.
• +Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 90 mg [14C]-Ledipasvir wurden im Mittel insgesamt 87% der [14C]-Radioaktivität im Stuhl und Urin wiedergefunden, wobei sich der Grossteil der radioaktiven Dosis im Stuhl wiederfand (86%). Unverändertes Ledipasvir, das mit dem Stuhl ausgeschieden wurde, war im Mittel für 70% der verabreichten Dosis verantwortlich, während 2,2% der Dosis auf den oxidativen Metaboliten M19 entfielen. Diese Daten deuten auf die biliäre Ausscheidung von unverändertem Ledipasvir als einen Haupteliminationsweg hin, während die renale Ausscheidung eine untergeordnete Rolle spielt (ungefähr 1%). Die mediane terminale Halbwertszeit von Ledipasvir bei gesunden Probanden nach Verabreichung von Harvoni im Nüchternzustand betrug 47 Stunden.
• +Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamt mehr als 92% der Dosis wiedergefunden, wobei ungefähr 80% im Urin, 14% im Stuhl und 2,5% in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Grossteil der im Urin wiedergefundenen Sofosbuvir-Dosis bestand aus GS-331007 (78%), während 3,5% als Sofosbuvir wiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für GS-331007 darstellt, wobei ein grosser Teil aktiv sezerniert wird. Nach Verabreichung von Harvoni betrug die mediane terminale Halbwertszeit von Sofosbuvir 0,5 Stunden, während dieser Wert für GS-331007 27 Stunden betrug.
• -Januar 2020.
• +Juni 2020.