• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Harvoni erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) wurde die Sicherheit von Harvoni nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Harvoni erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Harvoni kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen», «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Harvoni erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) wurde die Sicherheit von Harvoni nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Harvoni kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min, bei denen Harvoni in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation von Ribavirin.
• +Wirkung einer Therapie mit Direct Acting Antivirals (DAA) auf Arzneimittel, die von der Leber metabolisiert werden
• +Die Verbesserung der Leberfunktion als Folge der Behandlung von HCV mit DAAs kann die Überwachung relevanter Laborparameter bei betroffenen Patienten erfordern. Begleitmedikamente, die signifikant von Veränderungen der Leberfunktion betroffen sind (z.B. Calcineurinhemmer), sollten eine Überwachung oder Dosisänderung erfordern, um eine kontinuierliche Wirksamkeit zu gewährleisten.
• -Ciclosporin (variable Ciclosporin-Dosis/ Ledipasvir/Sofosbuvir 90/400 mg einmal täglich)j Ledipasvir ↑ Cmax 1,36 (1,23; 1,51) ↑ AUC 1,45 (1,30; 1,62) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,04 (1,00; 1,09) ↔ AUC 1,13 (1,06; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (1,03; 1,16) ↔ AUC 1,10 (1,03; 1,17) Erwartung: ↔ Ciclosporin Eine Dosisanpassung von Harvoni oder Ciclosporin ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Ciclosporin gleichzeitig angewendet werden.
• +Ciclosporin (variable Ciclosporin-Dosis/ Ledipasvir/Sofosbuvir 90/400 mg einmal täglich)j Ledipasvir ↑ Cmax 1,36 (1,23; 1,51) ↑ AUC 1,45 (1,30; 1,62) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,04 (1,00; 1,09) ↔ AUC 1,13 (1,06; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (1,03; 1,16) ↔ AUC 1,10 (1,03; 1,17) Erwartung: ↔ Ciclosporin Eine Dosisanpassung von Harvoni oder Ciclosporin ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Ciclosporin gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Harvoni wird eine Überwachung der therapeutischen Konzentration von Ciclosporin empfohlen.
• -Tacrolimus Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↔ Ledipasvir Eine Dosisanpassung von Harvoni oder Tacrolimus ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Tacrolimus gleichzeitig angewendet werden.
• +Tacrolimus Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↔ Ledipasvir Eine Dosisanpassung von Harvoni oder Tacrolimus ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Tacrolimus gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Harvoni wird eine Überwachung der therapeutischen Konzentration von Tacrolimus empfohlen.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +In einer offenen Studie (Studie 0154) wurde Ledipasvir/Sofosbuvir für 12 Wochen bei 18 Patienten mit CHC vom Genotyp 1 und schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten unerwünschter Ereignisse nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.
• +In einer 12-wöchigen nicht-kontrollierten Studie (Studie 4063) wurde die Sicherheit von Harvoni bei 95 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. In diesem Rahmen ist die Exposition gegenüber dem Sofosbuvir-Metaboliten GS-331007 um das 20-Fache erhöht und übersteigt die Konzentrationen, bei denen in präklinischen Studien Nebenwirkungen beobachtet wurden. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten unerwünschter Ereignisse und Todesfälle nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei ESRD-Patienten.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr selten (<1/10’000): Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Erkrankungen der Haut
• -Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Hautausschläge, teilweise schwerwiegende, mit Blasen oder Angioödem-artigen Schwellungen.
• +Hautausschläge: häufig.
• +Teilweise schwerwiegende, mit Blasen oder Angioödem-artigen Schwellungen.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung – Phase-2-Studie GS-US-334-0154 und GS-US-337-4063
• +Studie 0154 war eine offene klinische Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit einer 12-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir bei 18 HCV-infizierten Patienten vom Genotyp 1 mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die nicht dialysepflichtig waren, untersucht wurde. Zu Studienbeginn hatten 2 Patienten (11%) eine Zirrhose und die mittlere eGFR lag bei 24,9 ml/min (Bereich: 9,0 – 39,6 ml/min). Die SVR-Rate betrug 100% (18/18).
• +Studie 4063 war eine offene dreiarmige klinische Studie, in der die Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir über 8, 12 und 24 Wochen bei insgesamt 95 Patienten mit CHC vom Genotyp 1 (72%), 2 (22%), 4 (2%), 5 (1%) oder 6 (2%) und dialysepflichtiger ESRD untersucht wurde: 45 therapienaive HCV-infizierte Patienten vom Genotyp 1 ohne Zirrhose wurden über 8 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt; 31 therapieerfahrene HCV-infizierte Patienten vom Genotyp 1 und therapienaive oder therapieerfahrene HCV-infizierte Patienten vom Genotyp 2, 5 und 6 ohne Zirrhose wurden über 12 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt; 19 HCV-infizierte Patienten vom Genotyp 1, 2 und 4 mit kompensierter Zirrhose wurden über 24 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt. Zu Studienbeginn, hatten 20% der insgesamt 95 Patienten eine Zirrhose, 22% waren therapieerfahren, 21% hatten eine Nierentransplantation erhalten, 92% waren hämodialysepflichtig und 8% erhielten eine Peritonealdialyse; die mittlere Dauer der Dialyse betrug 11,5 Jahre (Bereich: 0,2 bis 43 Jahre). Die SVR-Raten der 8-, 12- und 24-wöchigen Behandlungsgruppen betrugen insgesamt 93% (42/45), 100% (31/31), bzw. 79% (15/19). Von den 7 Patienten, die SVR12 nicht erreichten, hatte keiner ein virologisches Versagen oder ein Rezidiv.
• -GS-331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53% wirksam entfernt. Nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18% der verabreichten Sofosbuvir-Dosis. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sofosbuvir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD nicht untersucht.
• +GS-331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53% wirksam entfernt. Nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18% der verabreichten Sofosbuvir-Dosis.
• +Bei HCV-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die über 12 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt wurden (n = 18), stimmte die Pharmakokinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 mit der bei HCV-negativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung überein. Der Steady-State AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 war etwa zweifach bzw. sechsfach höher als bei HCV-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Die Pharmakokinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersucht, die 8, 12 oder 24 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt wurden. Die Steady-State AUCtau von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 war um 61%, 89% bzw. 2180% erhöht, verglichen mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung in den Ledipasvir/Sofosbuvir Phase-2/3-Studien (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30°C lagern.
• -Juni 2020.
• +Juli 2020.