• -·Ohne Zirrhose mit HCV RNA vor der Behandlung >6 Millionen I.E./ml: 12 Wochen
• +·Ohne Zirrhose mit HCV RNA vor der Behandlung ≥6 Millionen I.E./ml: 12 Wochen
• +Patienten nach Lebertransplantation ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose:
• +·Harvoni + RibavirinA für 12 Wochen*
• +* Der Nutzen einer Behandlung mit Harvoni ohne Ribavirin wurde in den Studien SOLAR-1 und SOLAR-2 nicht gezeigt und wird nicht empfohlen. Der zusätzliche Nutzen einer Behandlung mit Harvoni und Ribavirin über 24 Wochen wurde nicht gezeigt.
• +Patienten mit dekompensierter Zirrhose, unabhängig vom Transplantationsstatus:
• +·Harvoni + RibavirinA für 12 Wochen*
• +* Der Nutzen einer Behandlung mit Harvoni ohne Ribavirin wurde in den Studien SOLAR-1 und SOLAR-2 nicht gezeigt und wird nicht empfohlen. Der zusätzliche Nutzen einer Behandlung mit Harvoni und Ribavirin über 24 Wochen wurde nicht gezeigt.
• +A Ribavirin-Dosis gewichtsabhängig (<75 kg = 1’000 mg und ≥75 kg = 1’200 mg), oral angewendet, in zwei Teildosen aufgeteilt, jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit. Bei Patienten mit Child-Pugh-Turcotte (CPT)-Klasse-C-Zirrhose vor Transplantation und Patienten mit CPT-Klasse-B- oder -C-Zirrhose nach Transplantation ist die empfohlene Anfangsdosis Ribavirin 600 mg. Wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird, kann die Dosis bis auf maximal 1’000 mg (Patienten mit einem Gewicht <75 kg) bzw. 1’200 mg (Patienten mit einem Gewicht ≥75 kg) erhöht werden. Für Informationen zu Dosierungsanpassungen von Ribavirin siehe die Fachinformation für Ribavirin.
• +
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte[CPT]-Klassen A, B oder C) ist keine Dosierungsanpassung von Harvoni erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Harvoni bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde nicht vollständig bestimmt.
• +Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte[CPT]-Klassen A, B oder C) ist keine Dosierungsanpassung von Harvoni erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Harvoni zusammen mit Ribavirin wurde bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose bestimmt (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»).
• -Patienten mit dekompensierter Zirrhose und/oder Patienten vor oder nach Lebertransplantation
• -Das optimale Behandlungsregime wurde nicht bestimmt; bei der Behandlung mit Harvoni muss die Bewertung des potenziellen Nutzens und der potenziellen Risiken für den einzelnen Patienten berücksichtigt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Ciclosporin Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Ledipasvir ↔ Ciclosporin Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Ciclosporin ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Ciclosporin gleichzeitig angewendet werden.
• +Ciclosporin (variable Ciclosporin-Dosis/Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 mg einmal täglich)j Ledipasvir ↑ Cmax 1,36 (1,23; 1,51) ↑ AUC 1,45 (1,30; 1,62) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,04 (1,00; 1,09) ↔ AUC 1,13 (1,06; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (1,03; 1,16) ↔ AUC 1,10 (1,03; 1,17) Erwartung: ↔ Ciclosporin Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Ciclosporin ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Ciclosporin gleichzeitig angewendet werden.
• +j bei Patienten mit Status nach Lebertransplantation mit und ohne verschiedene Schweregrade von Leberzirrhose im Transplantat in den klinischen Studien GS-US-337-0123 (SOLAR-1) und GS-US-337-0124 (SOLAR-2).
• +Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
• +Wird Harvoni in Kombination mit Ribavirin angewendet, muss sehr sorgfältig darauf geachtet werden, dass bei weiblichen Patienten und den Partnerinnen männlicher Patienten eine Schwangerschaft vermieden wird. Bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten wurden signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen festgestellt. Frauen im gebärfähigen Alter und deren männliche Partner müssen zwei zuverlässige Verhütungsmethoden während der Behandlung und für den in der Fachinformation von Ribavirin angegebenen Zeitraum nach Ende der Behandlung anwenden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation von Ribavirin.
• +Bei Anwendung von Harvoni in Kombination mit Ribavirin ist im Hinblick auf dessen Nebenwirkungspotenzial vor Einleitung der Therapie abzustillen.
• +Patienten mit dekompensierter Zirrhose und/oder Patienten vor oder nach einer Lebertransplantation
• +Das Sicherheitsprofil von Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin für 12 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 und dekompensierter Lebererkrankung und/oder nach einer Lebertransplantation wurde in zwei offenen Studien (SOLAR-1 und SOLAR-2, n = 314) untersucht. Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose und/oder nach einer Lebertransplantation, die Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin erhielten, wurden keine neuen unerwünschten Wirkungen beobachtet. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse stimmten mit den erwarteten klinischen Folgen einer Lebertransplantation und/oder einer dekompensierten Lebererkrankung bzw. mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Harvoni und/oder Ribavirin überein.
• +Die zwei offenen Studien (SOLAR-1 und SOLAR-2) enthielten jeweils auch einen weiteren Arm mit Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen. Grad 3 und 4 unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Studienbehandlung führten, wurden in Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die mit Ledipasvir/Sofosbuvir über 24 Wochen behandelt wurden, häufiger beobachtet.
• +Eine Therapie mit Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen wird deshalb neben fehlendem therapeutischen Nutzen nicht empfohlen.
• +Während der Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin sank die Hämoglobinkonzentration bei 38% der Patienten auf <10 g/dl bzw. bei 14% auf <8,5 g/dl. Ribavirin wurde von 12% der Patienten abgesetzt.
• +Bei 7% der Patienten mit Lebertransplantat kam es basierend auf einer Verbesserung der Organfunktion zu einer Anpassung ihrer immunsuppressiven Therapie. Bei 29% der Patienten mit Lebertransplantat kam es zudem wegen Anpassungen der Klinik internen Anleitungen zu einer Anpassung ihrer immunsuppressiven Therapie.
• -ATC-Code: J05AX65
• +ATC-Code: J05AP51
• +Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung nach Transplantation oder Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung entweder vor oder nach Transplantation (SOLAR-1- und SOLAR-2-Studien) war ein Rezidiv assoziiert mit dem Nachweis einer oder mehrerer NS5A-RAVs: K24R, M28T, Q30R, H58D und Y93H/C bei 7/9 Patienten mit Genotyp 1a und L31M, Y93H/N bei 5/5 Patienten mit Genotyp 1b. Zum Zeitpunkt des Rezidivs wurde folgende Häufigkeit der RAVs festgestellt: Y93H (50%), Q30R (36%), Y93C (14%) und M28T K24R, R30Q, H58D, L31M und Y93N (jeweils 7%). Bei einem Patienten wurde während der Vorbehandlung M28V mit geringer Häufigkeit (2,4%) beobachtet, bei der Nachbehandlung jedoch nicht beobachtet.
• +Eine NS5B-Substitution E237G wurde zum Zeitpunkt des Rezidivs bei 3 Patienten (1 Patient mit Genotyp 1b und 2 Patienten mit Genotyp 1a) in den Phase-3-Studien (ION-3, ION-1 und ION-2) und bei 1 Patient mit einer Infektion vom Genotyp 1a in den SOLAR-1- und SOLAR-2-Studien festgestellt. Die E237G-Substitution zeigte eine 1,3fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir im Genotyp-1a-Replikon-Test. Die klinische Relevanz dieser Substitution ist derzeit nicht bekannt.
• -Die Wirksamkeit von Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) wurde in drei offenen Phase-3-Studien mit den verfügbaren Daten von insgesamt 1'518 Patienten mit chronischer Hepatitis C (CHC) vom Genotyp 1 untersucht. Diese drei Phase-3-Studien umfassten eine Studie an nicht zirrhotischen, therapienaiven Patienten (ION-3), eine Studie an zirrhotischen und nicht zirrhotischen, therapienaiven Patienten (ION-1) sowie eine Studie an zirrhotischen und nicht zirrhotischen Patienten nach Versagen einer vorherigen Interferonbasierten Behandlung, darunter Behandlungsregime mit einem HCV-Proteaseinhibitor (ION-2). Die Patienten in diesen Studien hatten eine kompensierte Lebererkrankung. In allen drei Phase-3-Studien wurde die Wirksamkeit von Harvoni mit oder ohne Ribavirin untersucht.
• +Die Wirksamkeit von Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) wurde in drei offenen Phase-3-Studien mit den verfügbaren Daten von insgesamt 1'950 Patienten mit chronischer Hepatitis C (CHC) vom Genotyp 1 untersucht. Diese drei Phase-3-Studien umfassten eine Studie an nicht zirrhotischen, therapienaiven Patienten (ION-3), eine Studie an zirrhotischen und nicht zirrhotischen, therapienaiven Patienten (ION-1) sowie eine Studie an zirrhotischen und nicht zirrhotischen Patienten nach Versagen einer vorherigen Interferonbasierten Behandlung, darunter Behandlungsregime mit einem HCV-Proteaseinhibitor (ION-2). Die Patienten in diesen Studien hatten eine kompensierte Lebererkrankung. In allen drei Phase-3-Studien wurde die Wirksamkeit von Harvoni mit oder ohne Ribavirin untersucht.
• +Patienten vor oder nach einer Lebertransplantation – SOLAR-1 und SOLAR-2 (Studien GS-US-337-0123 und GS-US-337-0124)
• +SOLAR-1 und SOLAR-2 waren zwei offene klinische Studien, in denen eine 12- und 24-wöchige Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 und 4 nach einer Lebertransplantation und/oder mit dekompensierter Lebererkrankung untersucht wurde. Das Studiendesign war in beiden Studien identisch. Die Patienten wurden je nach Lebertransplantationsstatus und Schweregrad der Leberfunktionsstörung (siehe Tabelle 11) einer von sieben Gruppen zugewiesen. Patienten mit einem CPT-Score >12 wurden ausgeschlossen. In jeder Gruppe wurden die Patienten in einem Verhältnis von 1:1 in die Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen randomisiert. Die Ergebnisse bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, die 12 Wochen lang mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurden, sind nachfolgend beschrieben. Für die Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, die 24 Wochen lang mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurden, konnte kein zusätzlicher Nutzen im Vergleich zu 12 Wochen Therapiedauer gezeigt werden, so dass eine Therapie über 24 Wochen nicht indiziert ist. Die Untergruppe mit insgesamt 42 Patienten mit HCV Infektion vom Genotyp 4 in beiden Studien und Gruppen zusammen (12 und 24 Wochen) ist für robuste Aussagen nicht gross genug.
• +Das mediane Alter der 314 Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, die 12 Wochen lang mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurden, betrug 58 Jahre (Bereich: 27 bis 78 Jahre); 76% der Patienten waren männlich; 92% waren weiss; der mittlere BMI (Body Mass Index) betrug 29 kg/m² (Bereich: 18 bis 49 kg/m²); bei 76% hatte eine vorherige HCV-Therapie versagt. 72% bzw. 28% der Patienten mit dekompensierter Zirrhose (vor oder nach Transplantation) gehörten zur CPT-Klasse B und C beim Screening, 23% hatten einen MELD (Model for End Stage Liver Disease)-Score von über 15.
• +Tabelle 11: Ansprechraten der GT1-Patienten in den SOLAR-1- und SOLAR-2-Studien (GS-US-337-0123 und GS-US-337-0124)
• + LDV/SOF+RBV 12 Wochen (n = 307)a,b
• +SOLAR-1 SOLAR-2
• +SVR Rezidiv SVR Rezidiv
• +Vor Transplantation
• +CPT B 86% (25/29) 11% (3/28) 87% (20/23) 13% (3/23)
• +CPT C 90% (18/20) 5% (1/19) 85% (17/20) 6% (1/18)
• +Nach Transplantation
• +Metavir-Score F0-F3 96% (52/54) 4% (2/54) 93% (42/45) 2% (1/43)
• +CPT Ac 96% (25/26) 0% (0/25) 100% (30/30) 0% (0/30)
• +CPT Bc 85% (22/26) 4% (1/23) 95% (19/20) 0% (0/19)
• +CPT Cc 60% (3/5) 40% (2/5) 50% (1/2) 0% (0/1)
• +FCH 100% (4/4) 0% (0/4) 100% (3/3) 0% (0/3)
• +
• +a Fünf Patienten, die vor Woche 12 nach Behandlungsende eine Transplantation erhielten und eine HCV-RNA < LLOQ bei der letzten Messung vor der Transplantation aufwiesen, wurden ausgeschlossen.
• +b Zwei Patienten, die keine dekompensierte Zirrhose hatten und auch keine Lebertransplantation erhalten hatten, wurden ausgeschlossen, weil sie die Einschlusskriterien für keine der Behandlungsgruppen erfüllten.
• +c CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibrosierende cholestatische Hepatitis. CPT A = CPT-Score 5-6 (kompensiert), CPT B = CPT-Score 7-9 (dekompensiert), CPT C = CPT-Score 10-12 (dekompensiert).
• +Eine post-hoc Analyse von transplantierten Patienten aus SOLAR 1 und SOLAR-2 ohne multivariate Korrektur von anderen baseline Faktoren, die nach der Lebertransplantation mit Cyclosporin therapiert wurden, zeigten 100% SVR (96 von 96), während in der Tacrolimus Gruppe 93,2% SVR (288 von 309) erzielt wurden (siehe Interaktionen).
• +
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCVinfizierten Patienten zeigte, dass das Alter im analysierten Altersbereich (18 bis 80 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Ledipasvir, Sofosbuvir oder GS-331007 hatte. Klinische Studien mit Harvoni umfassten 117 Patienten mit einem Alter von mindestens 65 Jahren.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCVinfizierten Patienten zeigte, dass das Alter im analysierten Altersbereich (18 bis 80 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Ledipasvir, Sofosbuvir oder GS-331007 hatte. Klinische Studien mit Harvoni umfassten 235 Patienten (8,6% aller Patienten) mit einem Alter von mindestens 65 Jahren.
• -Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCVinfizierten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosierungsanpassung von Sofosbuvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Populations-pharmakokinetische Analyse in den Studien SOLAR-1 und SOLAR-2 an Patienten mit Status nach einer Lebertransplantation und/oder mit dekompensierter Lebererkrankung
• +Mit steigender Progredienz der Leberinsuffizienz nahmen die Ledipasvir Spiegel in den beiden Studien an Patienten mit fortgeschrittener Leberinsuffizienz GS-US-337-0123 (SOLAR-1) und GS-US-337-0124 (SOLAR-2) zunehmend ab. Bei dekompensierter Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz Child C lag im post-hoc Vergleich zu einem Patientenkollektiv ohne Leberzirrhose inkl. einem Anteil von 13% Patienten mit kompensierter Leberzirrhose Child A aus den ursprünglichen Zulassungsstudien ca. eine Halbierung der Ledipasvir Exposition vor. In einer Populations-pharmakokinetischen Analyse der Studien GS-US-337-0123 (SOLAR-1) und GS-US-337-0124 (SOLAR-2) konnte keine Signifikanz für diesen Zusammenhang gefunden werden. Tabelle 11 zeigt die Wirksamkeit in GS-US-337-0123 (SOLAR-1) und GS-US-337-0124 (SOLAR-2) in Abhängigkeit vom Schweregrad der Leberinsuffizienz.
• +Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCVinfizierten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten, deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosierungsanpassung von Sofosbuvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In den Studien SOLAR-1 und SOLAR-2 wurde für Sofosbuvir ca. eine Verdoppelung der Exposition bei Patienten mit fortgeschrittener Leberinsuffizienz bzw. Status nach Lebertransplantation festgestellt.
• +
• -November 2017.
• +Dezember 2018.