• -Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum flavum (E 172), Talcum, Hypromellosum, Crospovidonum, Povidonum, Macrogolum 400, Hydroxypropyl cellulosum.
• +Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum flavum (E 172), Talcum, Hypromellosum, Crospovidonum, Povidonum, Macrogolum 400, Hydroxypropyl cellulosum.
• -Dosisanpassung bei Ph+ ALL
• +Dosierung bei Ph+ ALL
• -Es wurde von Fällen von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Daher wird empfohlen, vor Beginn der Imatinib Zentiva-Behandlung eine klinisch signifikante Dehydration und hohe Harnsäurespiegel zu behandeln. (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurde von Fällen von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Daher wird empfohlen, vor Beginn der Imatinib Zentiva-Behandlung eine klinisch signifikante Dehydration und hohe Harnsäurespiegel zu behandeln. (s. «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Induktoren von CYP3A4: Bei Probanden, welche mit Rifampicin behandelt wurden, wurde die Clearance von Imatinib um das 3.8-fache (90% Konfidenzintervall = 3.5- bis 4.3-fach) erhöht und Cmax, AUC(0-24) und AUC(0-∞) um 54% bzw. 68% bzw. 74% reduziert. In klinischen Studien wurde gefunden, dass bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Fosphenytoin, Phenobarbital oder Primidon die Imatinib-Konzentration vermindert war. Dies hatte ein fehlendes Ansprechen auf die Therapie zur Folge. In zwei publizierten Studien führte die gleichzeitige Gabe von Imatinib und einem Johanniskraut-Präparat zu einer Abnahme der AUC von Imatinib um 30-32%. Ähnliche Probleme sind mit anderen CYP3A4-Induktoren (z.B. Dexamethason) zu erwarten. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Induktoren und Imatinib vermieden werden.
• +Induktoren von CYP3A4
• +Bei Probanden, welche mit Rifampicin behandelt wurden, wurde die Clearance von Imatinib um das 3.8-fache (90% Konfidenzintervall = 3.5- bis 4.3-fach) erhöht und Cmax, AUC(0-24) und AUC(0-∞) um 54% bzw. 68% bzw. 74% reduziert. In klinischen Studien wurde gefunden, dass bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Fosphenytoin, Phenobarbital oder Primidon die Imatinib-Konzentration vermindert war. Dies hatte ein fehlendes Ansprechen auf die Therapie zur Folge. In zwei publizierten Studien führte die gleichzeitige Gabe von Imatinib und einem Johanniskraut-Präparat zu einer Abnahme der AUC von Imatinib um 30-32%. Ähnliche Probleme sind mit anderen CYP3A4-Induktoren (z.B. Dexamethason) zu erwarten. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Induktoren und Imatinib vermieden werden.
• -Aus der Marktüberwachung gibt es Berichte über letale Missbildungen, Spontanaborte und kongenitale Anomalien. Imatinib Zentiva darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn Imatinib Zentiva während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über ein mögliches Risiko für den Foetus informiert werden.
• +Aus der Marktüberwachung gibt es Berichte über letale Missbildungen, Spontanaborte und kongenitale Anomalien. Imatinib Zentiva darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• +Wenn Imatinib Zentiva während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über ein mögliches Risiko für den Foetus informiert werden.
• -Sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit können in die menschliche Milch übergehen. Das ermittelte Milch-Plasma-Verhältnis betrug für Imatinib 0.5 und für den Metabolit 0.9, was auf eine grössere Verteilung des Metaboliten in die Milch hinweist. Betrachtet man die kombinierte Konzentration Imatinibs und des Metaboliten sowie die maximale tägliche Milchaufnahme von Säuglingen, erwartet man eine geringe Gesamtexposition (ca. 10% einer therapeutischen Dosis). Da beim gestillten Kind schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, wird das Stillen während der Behandlung und während mindestens 15 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit Imatinib Zentiva nicht empfohlen.
• +Sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit können in die menschliche Milch übergehen. Das ermittelte Milch-Plasma-Verhältnis betrug für Imatinib 0.5 und für den Metabolit 0.9, was auf eine grössere Verteilung des Metaboliten in die Milch hinweist. Betrachtet man die kombinierte Konzentration Imatinibs und des Metaboliten sowie die maximale tägliche Milchaufnahme von Säuglingen, erwartet man eine geringe Gesamtexposition (ca. 10% einer therapeutischen Dosis).
• +Da beim gestillten Kind schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, wird das Stillen während der Behandlung und während mindestens 15 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit Imatinib Zentiva nicht empfohlen.
• -Gelegentlich: Pustulöses Exanthem, Petechien, Kontusion, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria, Ekchymose, erhöhte Tendenz zu Blutergüssen, Brüchigwerden der Nägel, Follikulitis, Purpura, Hypotrichose, Hyper- und Hypopigmentation der Haut, Psoriasis, exfoliative Dermatitis, bullöse Bläschenbildung, Palmar-plantare Erythrodysästhesie.
• -Selten: bläschenförmiges Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom, akute fiebrige neutrophile Dermatose (Sweet's Syndrom), Verfärbung der Nägel, angioneurotisches Oedem, Erythema multiforme, leukozytoklastische Vaskulitis, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem, lichenoide Keratose, Lichen ruber Planus.
• +Gelegentlich: Pustulöses Exanthem, Petechien, Kontusion, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria, Ekchymose, erhöhte Tendenz zu Blutergüssen, Brüchigwerden der Nägel, Follikulitis, Purpura, Hypotrichose, Hyper- und Hypopigmentation der Haut, Psoriasis, exfoliative Dermatitis, bullöse Bläschenbildung, Palmar-plantare Erythrodysästhesie, Pannikulitis (inkl. Erythema nodosum).
• +Selten: bläschenförmiges Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom, akute fiebrige neutrophile Dermatose (Sweet's Syndrom), Verfärbung der Nägel, angioneurotisches Oedem, Erythema multiforme, leukozytoklastische Vaskulitis, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem, lichenoide Keratose, Lichen ruber Planus, Pemphigus.
• -Gelegentlich: Gelenk- und Muskelsteifigkeit.
• -Selten: Muskelschwäche, Arthritis, Avaskuläre Nekrose/Hüftnekrose, Rhabdomyolyse/Myopathie.
• +Gelegentlich: Gelenk- und Muskelsteifigkeit, Osteonekrose.
• +Selten: Muskelschwäche, Arthritis, Rhabdomyolyse/Myopathie.
• -L01XE01
• +L01EA01
• -Chronische Phase, neu diagnostiziert: In einer Phase III-Studie bei 1106 Patienten mit Erstdiagnose der Ph+ CML vor weniger als 6 Monaten wurde die Behandlung mit Imatinib 400 mg/d vs. Interferon alpha (IFN) 5 MIU/m2/d plus Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2/d (über 10 Tage) verglichen. 80% der Patienten wurden vor Beginn der Studienmedikation mit Hydroxyurea vorbehandelt. Während der ersten 6 Monate der Studie erhielten 50% der Imatinib-Patienten und 75% der IFN-Ara-C-Patienten weiterhin zusätzlich Hydroxyurea (für durchschnittlich 15 bzw. 30 Tage). Fünf Jahre nach Einschluss des letzten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer bei der First-line-Therapie 60 Monate im Imatinib-Arm und 8 Monate im IFN-Arm.
• +Chronische Phase, neu diagnostiziert
• +In einer Phase III-Studie bei 1106 Patienten mit Erstdiagnose der Ph+ CML vor weniger als 6 Monaten wurde die Behandlung mit Imatinib 400 mg/d vs. Interferon alpha (IFN) 5 MIU/m2/d plus Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2/d (über 10 Tage) verglichen. 80% der Patienten wurden vor Beginn der Studienmedikation mit Hydroxyurea vorbehandelt. Während der ersten 6 Monate der Studie erhielten 50% der Imatinib-Patienten und 75% der IFN-Ara-C-Patienten weiterhin zusätzlich Hydroxyurea (für durchschnittlich 15 bzw. 30 Tage). Fünf Jahre nach Einschluss des letzten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer bei der First-line-Therapie 60 Monate im Imatinib-Arm und 8 Monate im IFN-Arm.
• -Chronische Phase, nach Versagen von Interferon alpha: (532 Patienten, initiale Dosis 400 mg 1×/d) 65% der Patienten hatten ein MCyR, 53% hatten eine komplette Remission. Ein CHR wurde bei 95% der Patienten erreicht.
• -Akzelerierte Phase: (235 Patienten, davon waren 63% schon in der akzelerierten Phase vorbehandelt; 77 Patienten erhielten eine Dosis von Imatinib 400 mg 1×/d bzw. 158 Patienten 600 mg 1×/d). Bei 71.5% der Patienten konnte ein hämatologisches Ansprechen nachgewiesen werden, bei 42% ein CHR, bei 28% ein MCyR (d.h. eine Reduktion auf <35% Ph+ Metaphasen), bei 20% eine komplette zytogenetische Remission.
• +Chronische Phase, nach Versagen von Interferon alpha
• +(532 Patienten, initiale Dosis 400 mg 1×/d) 65% der Patienten hatten ein MCyR, 53% hatten eine komplette Remission. Ein CHR wurde bei 95% der Patienten erreicht.
• +Akzelerierte Phase
• +(235 Patienten, davon waren 63% schon in der akzelerierten Phase vorbehandelt; 77 Patienten erhielten eine Dosis von Imatinib 400 mg 1×/d bzw. 158 Patienten 600 mg 1×/d). Bei 71.5% der Patienten konnte ein hämatologisches Ansprechen nachgewiesen werden, bei 42% ein CHR, bei 28% ein MCyR (d.h. eine Reduktion auf <35% Ph+ Metaphasen), bei 20% eine komplette zytogenetische Remission.
• -Myeloische Blastenkrise: (260 Patienten, 95 (37%) waren mit einer Chemotherapie in der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise vorbehandelt worden, 165 (63%) der Patienten waren nicht vorbehandelt. 223 Patienten begannen die Behandlung mit 600 mg 1×/d). Im primären Wirksamkeitsparameter CHR zeigten 31% der Patienten ein hämatologisches Ansprechen («confirmed hematological response», 36% bei den nicht vorbehandelten Patienten und 22% bei den vorbehandelten Patienten). Ein MCyR wurde bei 15% der Patienten gesehen. Das hämatologische Ansprechen war bei Patienten mit 600 mg/d grösser als bei 400 mg (33% vs. 16%, p = 0.0220). Die mediane Überlebenszeit bei den nicht vorbehandelten und bei den vorbehandelten Patienten war 7.7 bzw. 4.7 Monate.
• -Kinder und Jugendliche: Insgesamt 31 pädiatrische Patienten (45% mit vorausgehender Knochenmarkstransplantation und 65% mit vorausgehender multimodaler Chemotherapie) mit entweder Ph+ CML in der chronischen Phase (n = 15) oder Ph+ CML in der Blastenkrise oder mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Leukämie (Ph+ ALL) (n = 16) wurden in eine Dosis-Eskalationsstudie der Phase I aufgenommen. Von den Ph+ CML-Patienten waren 28% zwischen 2 und 12 Jahre und 50% zwischen 12 und 18 Jahre alt. Die Patienten wurden mit Imatinib-Dosierungen von 260 mg/m2/d bis 570 mg/m2/d behandelt. Unter den 13 Ph+ CML-Patienten mit verfügbaren zytogenetischen Daten erreichten 7 (54%) ein CCyR und 4 (31%) ein PCyR (partielles zytogenetisches Ansprechen), was einem MCyR von 85% entspricht.
• +Myeloische Blastenkrise
• +(260 Patienten, 95 (37%) waren mit einer Chemotherapie in der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise vorbehandelt worden, 165 (63%) der Patienten waren nicht vorbehandelt. 223 Patienten begannen die Behandlung mit 600 mg 1×/d). Im primären Wirksamkeitsparameter CHR zeigten 31% der Patienten ein hämatologisches Ansprechen («confirmed hematological response», 36% bei den nicht vorbehandelten Patienten und 22% bei den vorbehandelten Patienten). Ein MCyR wurde bei 15% der Patienten gesehen. Das hämatologische Ansprechen war bei Patienten mit 600 mg/d grösser als bei 400 mg (33% vs. 16%, p = 0.0220). Die mediane Überlebenszeit bei den nicht vorbehandelten und bei den vorbehandelten Patienten war 7.7 bzw. 4.7 Monate.
• +Kinder und Jugendliche
• +Insgesamt 31 pädiatrische Patienten (45% mit vorausgehender Knochenmarkstransplantation und 65% mit vorausgehender multimodaler Chemotherapie) mit entweder Ph+ CML in der chronischen Phase (n = 15) oder Ph+ CML in der Blastenkrise oder mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Leukämie (Ph+ ALL) (n = 16) wurden in eine Dosis-Eskalationsstudie der Phase I aufgenommen. Von den Ph+ CML-Patienten waren 28% zwischen 2 und 12 Jahre und 50% zwischen 12 und 18 Jahre alt. Die Patienten wurden mit Imatinib-Dosierungen von 260 mg/m2/d bis 570 mg/m2/d behandelt. Unter den 13 Ph+ CML-Patienten mit verfügbaren zytogenetischen Daten erreichten 7 (54%) ein CCyR und 4 (31%) ein PCyR (partielles zytogenetisches Ansprechen), was einem MCyR von 85% entspricht.
• -Erwachsene: In einer kontrollierten Studie (ADE10) mit Imatinib versus Chemotherapie bei 55 neu diagnostizierten Patienten im Alter von 55 Jahren und älter führte Imatinib als Induktionstherapie zu einem signifikant höheren CHR als die Standard-Induktions-Chemotherapie (96.3% vs. 50%; p = 0.0001). Alle Patienten erhielten Imatinib in Kombination mit Standardtherapie (GM-ALL-Schema). Es fand sich keine Differenz in der Remissionsdauer, dem krankheitsfreien Überleben oder Gesamtüberleben. Die Patienten mit einem kompletten molekularen Ansprechen hatten ein besseres Ergebnis in Bezug auf die Remissionsdauer (p = 0.01) und dem krankheitsfreien Überleben (p = 0.02).
• +Erwachsene
• +In einer kontrollierten Studie (ADE10) mit Imatinib versus Chemotherapie bei 55 neu diagnostizierten Patienten im Alter von 55 Jahren und älter führte Imatinib als Induktionstherapie zu einem signifikant höheren CHR als die Standard-Induktions-Chemotherapie (96.3% vs. 50%; p = 0.0001). Alle Patienten erhielten Imatinib in Kombination mit Standardtherapie (GM-ALL-Schema). Es fand sich keine Differenz in der Remissionsdauer, dem krankheitsfreien Überleben oder Gesamtüberleben. Die Patienten mit einem kompletten molekularen Ansprechen hatten ein besseres Ergebnis in Bezug auf die Remissionsdauer (p = 0.01) und dem krankheitsfreien Überleben (p = 0.02).
• -Kinder/Jugendliche: In einer offenen, multizentrischen, nicht-randomisierten, sequentiellen Kohorten-Phase III Studie (Studie I2301) wurden 93 Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit Ph+ALL mit Imatinib in Kombination mit einer multimodalen Chemotherapie behandelt (täglich 340 mg/m² Imatinib). Imatinib wurde intermittierend in den Kohorten 1 bis 5 verabreicht, mit zunehmender Dauer und früherem Beginn der Imatinib-Therapie von Kohorte zu Kohorte. In Kohorte 5 wurde Imatinib als kontinuierliche, täglicheTherapie verabreicht und hier zeigte sich im Vergleich zu den Kohorten 1 bis 3 ein Anstieg im ereignisfreien Überleben (EFS) über 4 Jahre und gegenüber historischen Kontrollen mit Chemotherapie allein von 83.6% vs. 44.8%. Die Häufigkeit der Stammzelltransplantationen war in Kohorte 5 signifikant niedriger als in den anderen Kohorten.
• -Klinische Studien bei aggressiver SM:
• +Kinder/Jugendliche
• +In einer offenen, multizentrischen, nicht-randomisierten, sequentiellen Kohorten-Phase III Studie (Studie I2301) wurden 93 Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit Ph+ALL mit Imatinib in Kombination mit einer multimodalen Chemotherapie behandelt (täglich 340 mg/m² Imatinib). Imatinib wurde intermittierend in den Kohorten 1 bis 5 verabreicht, mit zunehmender Dauer und früherem Beginn der Imatinib-Therapie von Kohorte zu Kohorte. In Kohorte 5 wurde Imatinib als kontinuierliche, täglicheTherapie verabreicht und hier zeigte sich im Vergleich zu den Kohorten 1 bis 3 ein Anstieg im ereignisfreien Überleben (EFS) über 4 Jahre und gegenüber historischen Kontrollen mit Chemotherapie allein von 83.6% vs. 44.8%. Die Häufigkeit der Stammzelltransplantationen war in Kohorte 5 signifikant niedriger als in den anderen Kohorten.
• +Klinische Studien bei aggressiver SM
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten erhielten weibliche Tiere während der Trächtigkeit (Implantation) und der Laktation orale Imatinibmesilat-Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag. Bei fünf Tieren (20.8%) in der 45 mg/kg/Tag-Gruppe wurde an den Tagen 14 bzw. 15 der Trächtigkeit ein roter vaginaler Ausfluss beobachtet, dessen Bedeutung unbekannt ist, da alle Weibchen lebensfähige Jungtiere zur Welt brachten und bei keinem der Weibchen ein erhöhter Verlust von Feten nach der Implantation beobachtet wurde. Andere maternale Effekte, die nur bei der Dosis von 45 mg/kg/Tag (etwa die Hälfte der maximalen Humandosis von 800 mg/Tag, bezogen auf die Körperoberfläche) festgestellt wurden, umfassten eine erhöhte Anzahl von Totgeburten und eine erhöhte Anzahl von Nachkommen, die in den Tagen 0 bis 4 nach der Geburt starben.
• +In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten erhielten weibliche Tiere während der Trächtigkeit (Implantation) und der Laktation orale Imatinibmesilat-Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag. Bei fünf Tieren (20.8%) in der 45 mg/kg/Tag-Gruppe wurde an den Tagen 14 bzw. 15 der Trächtigkeit ein roter vaginaler Ausfluss beobachtet, dessen Bedeutung unbekannt ist, da alle Weibchen lebensfähige Jungtiere zur Welt brachten und bei keinem der Weibchen ein erhöhter Verlust von Feten nach der Implantation beobachtet wurde. Andere maternale Effekte, die nur bei der Dosis von 45mg/kg/Tag (etwa die Hälfte der maximalen Humandosis von 800 mg/Tag, bezogen auf die Körperoberfläche) festgestellt wurden, umfassten eine erhöhte Anzahl von Totgeburten und eine erhöhte Anzahl von Nachkommen, die in den Tagen 0 bis 4 nach der Geburt starben.
• -September 2020.
• +April 2022.