• -Unter der Behandlung mit Infliximab wurden Fälle aktiver (florider) Tuberkulose einschliesslich disseminater Tuberkulose und einige Fälle mit ungewöhnlicher extrapulmonaler Lokalisation darunter einige mit tödlichem Ausgang beobachtet.
• +Unter der Behandlung mit Infliximab wurden Fälle aktiver (florider) Tuberkulose einschliesslich disseminierter Tuberkulose und einige Fälle mit ungewöhnlicher extrapulmonaler Lokalisation darunter einige mit tödlichem Ausgang beobachtet.
• -Lebendimpfstoffe/infektiöse therapeutische Agenzien
• +Lebendimpfstoffe / infektiöse therapeutische Agenzien
• -Bei einem Säugling, der in utero gegenüber Infliximab exponiert war, wurde über einen tödlichen Ausgang bedingt durch eine disseminierte Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-Infektion nach einer BCG-Impfung berichtet. Es wird eine Mindestwartezeit von sechs Monaten nach Geburt vor der Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, empfohlen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Bei einem Säugling, der in utero gegenüber Infliximab exponiert war, wurde über einen tödlichen Ausgang bedingt durch eine disseminierte Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-Infektion nach einer BCG-Impfung berichtet. Es wird eine Wartezeit von zwölf Monaten nach Geburt vor der Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, empfohlen, es sei denn, die Infliximab-Serumspiegel beim Säugling sind nicht nachweisbar oder der Nutzen der Impfung überwiegt eindeutig gegenüber dem theoretischen Risiko einer Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Die Patienten sind auf das seltene Auftreten von Leberstörungen unter Infliximab aufmerksam zu machen. Bei Auftreten von Gelbsucht, dunkler Harnverfärbung, rechtsseitigen Abdominalschmerzen, Fieber und schwerer Müdigkeit sollen sie sofort Ihren Arzt aufsuchen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Infliximab und diesen Vorfällen wurde nicht festgestellt. Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer Leberdysfunktion sollten auf das Vorhandensein einer Leberschädigung untersucht werden. Bei Ikterus und/oder einer Erhöhung von ALT ≥5× über den Normalwert, soll Infliximab nicht weiter verabreicht werden und eine sorgfältige Untersuchung der Abweichung vorgenommen werden.
• +Die Patienten sind auf das seltene Auftreten von Leberstörungen unter Infliximab aufmerksam zu machen. Bei Auftreten von Gelbsucht, dunkler Harnverfärbung, rechtsseitigen Abdominalschmerzen, Fieber und schwerer Müdigkeit sollen sie sofort Ihren Arzt aufsuchen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Infliximab und diesen Vorfällen wurde nicht festgestellt. Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer Leberdysfunktion sollten auf das Vorhandensein einer Leberschädigung untersucht werden. Bei Ikterus und/oder einer Erhöhung von ALT ≥5 × über den Normalwert, soll Infliximab nicht weiter verabreicht werden und eine sorgfältige Untersuchung der Abweichung vorgenommen werden.
• -Es wird empfohlen, Lebendimpfstoffe nicht gleichzeitig mit Remsima zu verabreichen. Es wird ausserdem empfohlen, Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, mindestens in den ersten 6 Monaten nach der Geburt keine Lebendimpfstoffe zu verabreichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es wird empfohlen, Lebendimpfstoffe nicht gleichzeitig mit Remsima zu verabreichen. Es wird ausserdem empfohlen, Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, während 12 Monaten nach der Geburt keine Lebendimpfstoffe zu verabreichen, es sei denn, die Infliximab-Serumspiegel beim Säugling sind nicht nachweisbar oder der Nutzen der Impfung überwiegt eindeutig gegenüber dem theoretischen Risiko einer Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Da Infliximab bei niederen Spezies keine Kreuzreaktionen mit TNFα aufweist, wurden keine reproduktionstoxikologischen Studien mit Infliximab selbst am Tier durchgeführt. In einer entwicklungstoxikologischen Studie an Mäusen, bei der ein analoger Antikörper verwendet wurde, der die funktionale Aktivität von murinem TNFα selektiv hemmt, wurden keine Hinweise auf Toxizität beim Muttertier, Embryotoxizität oder Teratogenität beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Infliximab bei Verabreichung an Schwangere den Fetus schädigen, oder ob es die Fortpflanzungsfähigkeit beeinflussen kann. Daher sollte Infliximab bei Schwangeren nur dann verabreicht werden, wenn dies unbedingt notwendig ist.
• +Schwangerschaft
• +Verfügbare Beobachtungsstudien an schwangeren Frauen, die gegenüber Infliximab exponiert waren, zeigten kein erhöhtes Risiko für schwere Missbildungen bei Lebendgeburten im Vergleich zu Frauen, die gegenüber nicht-Biologika exponiert waren. Andere Befunde betreffend Geburtsausgang waren jedoch in den Studien nicht konsistent. In einer Studie, die in einem nordamerikanischen chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED)-Schwangerschaftsregister durchgeführt wurde, war die Infliximab -Exposition im Vergleich zur Exposition gegenüber Nicht-Biologika (mütterliche Exposition gegenüber Infliximab, mütterliche Exposition gegenüber Nicht-Biologika: 294, 515) nicht mit erhöhten Raten von Fehlgeburten/Totgeburten, niedrigem Geburtsgewicht, klein bezogen auf das Gestationsalter oder Säuglingsinfektionen im ersten Lebensjahr assoziiert. In einer anderen Studie in Nordeuropa bei CED- und Nicht-CED-Patientinnen war die Exposition gegenüber Infliximab in Kombination mit Immunsuppressiva (hauptsächlich systemische Kortikosteroide und Azathioprin), aber nicht die Infliximab-Monotherapie, im Vergleich zu nichtbiologischer systemischer Behandlung (Lebendgeburten mit mütterlicher Exposition gegenüber Infliximab, Lebendgeburten mit mütterlicher Exposition gegenüber nicht-Biologika: 270, 6460) mit einer erhöhten Rate von Frühgeburten, klein bezogen auf das Gestationsalter, niedrigem Geburtsgewicht und Hospitalisierung des Säuglings wegen einer Infektion assoziiert. Beide Studien haben potenzielle Störfaktoren (z.B. wurde die gleichzeitige Anwendung anderer Medikamente oder Behandlungen nicht kontrolliert und die Schwere der Erkrankung wurde nicht bestimmt).
• +Es ist nicht bekannt, ob Infliximab das Reproduktionspotential beeinflussen kann.
• +Da Infliximab bei niederen Spezies keine Kreuzreaktionen mit TNFα aufweist, wurden keine reproduktionstoxikologischen Studien mit Infliximab selbst am Tier durchgeführt. In einer entwicklungstoxikologischen Studie an Mäusen, bei der ein analoger Antikörper verwendet wurde, der die funktionale Aktivität von murinem TNFα selektiv hemmt, wurden keine Hinweise auf Toxizität beim Muttertier, Embryotoxizität oder Teratogenität beobachtet.
• -Wie andere IgG Antikörper ist Infliximab plazentagängig und wurde bis zu 6 Monaten nach Geburt im Serum von Säuglingen nachgewiesen. Nach in utero Exposition gegenüber Infliximab können Säuglinge ein erhöhtes Risiko für Infektionen haben, einschliesslich disseminierter Infektionen, die tödlich enden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Infliximab beim Menschen in die Muttermilch übergeht oder nach Aufnahme durch den Säugling systemisch resorbiert wird. Da viele Substanzen und Immunglobuline in die Muttermilch ausgeschieden werden und Nebenwirkungen durch Infliximab beim gestillten Säugling potentiell möglich sind, wird im Hinblick auf die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter empfohlen, das Stillen für mindestens 6 Monate nach der letzten Infliximab-Behandlung zu unterbrechen.
• +Wie andere IgG Antikörper ist Infliximab plazentagängig und wurde bis zu 12 Monaten nach Geburt im Serum von Säuglingen nachgewiesen. Die klinische Bedeutung niedriger Infliximab-Serumspiegel für den Immunstatus von Säuglingen ist nicht bekannt.
• +Nach in utero Exposition gegenüber Infliximab können Säuglinge ein erhöhtes Risiko für Infektionen haben, einschliesslich disseminierter Infektionen, die tödlich enden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Stillzeit
• +Infliximab wurde beim Menschen in geringen Mengen in der Muttermilch nachgewiesen. Limitierte Daten aus der veröffentlichten Literatur berichteten, dass Säuglinge, die gegenüber Infliximab über die Muttermilch exponiert waren, keine erhöhte Infektionsrate aufwiesen und sich normal entwickelten. Obwohl die systemische Exposition eines gestillten Säuglings voraussichtlich gering ist, da Infliximab grösstenteils im Gastrointestinaltrakt abgebaut wird, wird die Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden während die Mutter Infliximab erhält, nicht empfohlen, ausser ein Infliximab-Serumspiegel ist beim Säugling nicht nachweisbar.
• -In klinischen Studien mit Infliximab wurden Nebenwirkungen, die vermutlich auf die Behandlung zurückzuführen waren, bei 40% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 60% der mit Infliximab behandelten Patienten beobachtet. Diese Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Organsystemen und nach der Häufigkeit (häufig >1/100, <1/10; gelegentlich >1/1000, <1/100; selten >1/10'000, <1/1000) geordnet. Die Häufigkeitsangaben basieren auf dem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo aus gepoolten Daten von klinischen Studien. Die meisten Nebenwirkungen waren leichten bis mässigen Schweregrads. Infusionsbedingte Reaktionen waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten Ursachen für das Absetzen der Behandlung waren die infusionsbedingten Reaktionen: Dyspnoe, Urtikaria und Kopfschmerzen.
• +In klinischen Studien mit Infliximab wurden Nebenwirkungen, die vermutlich auf die Behandlung zurückzuführen waren, bei 40% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 60% der mit Infliximab behandelten Patienten beobachtet. Diese Nebenwirkungen sind nachstehend nach Organsystemen und nach der Häufigkeit (häufig >1/100, <1/10; gelegentlich >1/1000, <1/100; selten >1/10'000, <1/1000) geordnet. Die Häufigkeitsangaben basieren auf dem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo aus gepoolten Daten von klinischen Studien. Die meisten Nebenwirkungen waren leichten bis mässigen Schweregrads. Infusionsbedingte Reaktionen waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten Ursachen für das Absetzen der Behandlung waren die infusionsbedingten Reaktionen: Dyspnoe, Urtikaria und Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Ekchymose/Hämatom, erhöhter Blutdruck, erniedrigter Blutdruck, Petechien, Thrombophlebitis, Gefässspasmus, Angiospasmus, periphere Ischämie
• +Gelegentlich: Ekchymose/Hämatom, erhöhter Blutdruck, erniedrigter Blutdruck, Petechien, Thrombophlebitis, Gefässspasmus, Angiospasmus, periphere Ischämie.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -In klinischen Studien wurden leichte bis mittlere Erhöhungen von ALT und AST beobachtet, ohne dass sich eine schwere Leberschädigung entwickelte. Erhöhungen der ALT über das 5-Fache des Normalwertes sind beobachtet worden (siehe Tabelle 2). Eine Erhöhung der Aminotransferasen (ALT häufiger als AST) wurde bei Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, häufiger beobachtet als in der Kontrollgruppe. Dies trat auf sowohl bei der Behandlung mit Infliximab als Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie mit anderen Immunsuppressiva. Die meisten Transaminasenerhöhungen waren vorübergehend, bei einigen wenigen Patienten war die Erhöhung jedoch länger anhaltend. Im Allgemeinen waren die Patienten mit erhöhten ALT und AST asymptomatisch, und die Abweichung nahm wieder ab oder verschwand ganz, unabhängig davon ob die Behandlung fortgeführt oder abgebrochen wurde, oder ob eine Modifikation der Komedikation stattfand.
• -Tabelle 2: Anteil der Patienten mit erhöhter ALT-Aktivität in klinischen Studien
• +In klinischen Studien wurden leichte bis mittlere Erhöhungen von ALT und AST beobachtet, ohne dass sich eine schwere Leberschädigung entwickelte. Erhöhungen der ALT über das 5-Fache des Normalwertes sind beobachtet worden (siehe Tabelle 1). Eine Erhöhung der Aminotransferasen (ALT häufiger als AST) wurde bei Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, häufiger beobachtet als in der Kontrollgruppe. Dies trat auf sowohl bei der Behandlung mit Infliximab als Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie mit anderen Immunsuppressiva. Die meisten Transaminasenerhöhungen waren vorübergehend, bei einigen wenigen Patienten war die Erhöhung jedoch länger anhaltend. Im Allgemeinen waren die Patienten mit erhöhten ALT und AST asymptomatisch, und die Abweichung nahm wieder ab oder verschwand ganz, unabhängig davon ob die Behandlung fortgeführt oder abgebrochen wurde, oder ob eine Modifikation der Komedikation stattfand.
• +Tabelle 1: Anteil der Patienten mit erhöhter ALT-Aktivität in klinischen Studien
• - Placebo Infliximab Placebo Infliximab Placebo Infliximab Placebo Infliximab
• +Placebo Infliximab Placebo Infliximab Placebo Infliximab Placebo Infliximab
• -In der Woche 30 zeigte ein höherer prozentualer Anteil an Patienten in allen mit Infliximab behandelten Gruppen eine signifikante Reduktion der Anzeichen und Symptome im Vergleich zur alleinigen Gabe von Methotrexat (siehe Tabelle 3). Dieses klinische Ansprechen war bereits nach 2 Wochen festzustellen und wurde im Verlauf von 102 Behandlungswochen aufrechterhalten (p<0,001). Eine Verbesserung der Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke, der Beurteilung der Schmerzen durch den Patienten, der Gesamtbeurteilung der Erkrankung durch den untersuchenden Arzt und durch den Patienten, der Morgensteifigkeit, der Müdigkeit und des CRP wurde in allen Infliximab Behandlungsgruppen beobachtet (p<0,05). Ein höhergradiges klinisches Ansprechen (ACR 50 und ACR 70) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe in den Wochen 30, 54 und 102 beobachtet.
• -Eine Verhinderung von strukturellen Gelenkschäden (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen nach 54 Wochen festgestellt (Tabelle 3). Diese Wirkung konnte bereits nach 30 Wochen festgestellt werden und konnte über 102 Wochen aufrechterhalten werden (p<0,001). In der Studienpopulation hatten 53% der Infliximab Patienten im Vergleich zu 20% der Patienten aus der Kontrollgruppe keine Verschlechterung, definiert als eine Veränderung ≤0 des Sharp-Gesamtscores (modifiziert nach van der Heijde) in Woche 54 im Vergleich zum Ausgangswert. Ähnliche Resultate wurden für die individuellen Scores erreicht (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts). Ausserdem wurde eine grössere Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (HAQ) über 102 Wochen in den Infliximab Behandlungsgruppen erzielt im Vergleich zur Kontrollgruppe (Tabelle 3), diese konnte bereits in Woche 54 festgestellt werden (p<0,001).
• -Tabelle 3: Klinische Ergebnisse hinsichtlich ACR 20, Gelenkschäden und körperlicher Funktionsfähigkeit
• +In der Woche 30 zeigte ein höherer prozentualer Anteil an Patienten in allen mit Infliximab behandelten Gruppen eine signifikante Reduktion der Anzeichen und Symptome im Vergleich zur alleinigen Gabe von Methotrexat (siehe Tabelle 2). Dieses klinische Ansprechen war bereits nach 2 Wochen festzustellen und wurde im Verlauf von 102 Behandlungswochen aufrechterhalten (p<0,001). Eine Verbesserung der Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke, der Beurteilung der Schmerzen durch den Patienten, der Gesamtbeurteilung der Erkrankung durch den untersuchenden Arzt und durch den Patienten, der Morgensteifigkeit, der Müdigkeit und des CRP wurde in allen Infliximab Behandlungsgruppen beobachtet (p<0,05). Ein höhergradiges klinisches Ansprechen (ACR 50 und ACR 70) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe in den Wochen 30, 54 und 102 beobachtet.
• +Eine Verhinderung von strukturellen Gelenkschäden (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen nach 54 Wochen festgestellt (Tabelle 2). Diese Wirkung konnte bereits nach 30 Wochen festgestellt werden und konnte über 102 Wochen aufrechterhalten werden (p<0,001). In der Studienpopulation hatten 53% der Infliximab Patienten im Vergleich zu 20% der Patienten aus der Kontrollgruppe keine Verschlechterung, definiert als eine Veränderung ≤0 des Sharp-Gesamtscores (modifiziert nach van der Heijde) in Woche 54 im Vergleich zum Ausgangswert. Ähnliche Resultate wurden für die individuellen Scores erreicht (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts). Ausserdem wurde eine grössere Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (HAQ) über 102 Wochen in den Infliximab Behandlungsgruppen erzielt im Vergleich zur Kontrollgruppe (Tabelle 2), diese konnte bereits in Woche 54 festgestellt werden (p<0,001).
• +Tabelle 2: Klinische Ergebnisse hinsichtlich ACR 20, Gelenkschäden und körperlicher Funktionsfähigkeit
• - (n= 88) 3 mg/kg alle 8 Wochen (n= 86) 3 mg/kg alle 4 Wochen (n= 86) 10 mg/kg alle 8 Wochen (n= 87) 10 mg/kg alle 4 Wochen (n= 81) Gesamt Infliximab (n= 340)
• +(n= 88) 3 mg/kg alle 8 Wochen (n= 86) 3 mg/kg alle 4 Wochen (n= 86) 10 mg/kg alle 8 Wochen (n= 87) 10 mg/kg alle 4 Wochen (n= 81) Gesamt Infliximab (n= 340)
• -Die ASPIRE-Studie untersuchte das Ansprechen nach 54 Wochen bei 1004 nicht mit Methotrexat vorbehandelten Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis im Frühstadium (Krankheitsdauer ≤3 Jahre). Die randomisierten Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 51 Jahren, eine mediane Erkrankungsdauer von 0,6 Jahren sowie eine mediane Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke von 19 bzw. 31. Alle Patienten erhielten Methotrexat (Dosisoptimierung auf 20 mg/Woche bis Woche 8) und entweder Placebo, 3 mg/kg oder 6 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 sowie danach alle 8 Wochen. Die Ergebnisse nach 54 Behandlungswochen sind in der Tabelle 4 angegeben.
• +Die ASPIRE-Studie untersuchte das Ansprechen nach 54 Wochen bei 1004 nicht mit Methotrexat vorbehandelten Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis im Frühstadium (Krankheitsdauer ≤3 Jahre). Die randomisierten Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 51 Jahren, eine mediane Erkrankungsdauer von 0,6 Jahren sowie eine mediane Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke von 19 bzw. 31. Alle Patienten erhielten Methotrexat (Dosisoptimierung auf 20 mg/Woche bis Woche 8) und entweder Placebo, 3 mg/kg oder 6 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 sowie danach alle 8 Wochen. Die Ergebnisse nach 54 Behandlungswochen sind in der Tabelle 3 angegeben.
• -Tabelle 4: Wirkung auf ACRn, Gelenkstrukturschäden und körperliche Funktionsfähigkeit nach 54 Wochen (ASPIRE)
• +Tabelle 3: Wirkung auf ACRn, Gelenkstrukturschäden und körperliche Funktionsfähigkeit nach 54 Wochen (ASPIRE)
• - 3 mg/kg 6 mg/kg zusammengefasst
• + 3 mg/kg 6 mg/kg zusammengefasst
• -Der primäre Endpunkt der Studie war die steroidfreie klinische Remission in Woche 26, definiert als Patienten in klinischer Remission (CDAI <150), die während mindestens 3 Wochen keine oralen, systemischen Kortikosteroide (Prednison oder Äquivalent) oder Budesonid >6 mg/Tag eingenommen hatten. Die Resultate sind in Tabelle 5 dargestellt.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war die steroidfreie klinische Remission in Woche 26, definiert als Patienten in klinischer Remission (CDAI <150), die während mindestens 3 Wochen keine oralen, systemischen Kortikosteroide (Prednison oder Äquivalent) oder Budesonid >6 mg/Tag eingenommen hatten. Die Resultate sind in Tabelle 4 dargestellt.
• -Tabelle 5: SONIC Studie: Anteil der Patienten mit steroidfreier Remission in Woche 26
• +Tabelle 4: SONIC Studie: Anteil der Patienten mit steroidfreier Remission in Woche 26
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (ACT 1 und ACT 2) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score von 6 bis 12; Endoskopie-Subscore ≥2), die auf eine konventionelle Therapie (orale Kortikosteroide, Aminosalizylate und/oder Immunmodulatoren [6-MP, AZA]) unzureichend angesprochen hatten, untersucht. Begleitend waren stabile Dosen oraler Aminosalizylate, Kortikosteroide und/oder immunmodulatorischer Medikamente erlaubt. In beiden Studien wurden die Patienten entweder auf Placebo oder auf 5 mg/kg Infliximab randomisiert. Die Infusionen erfolgten in Woche 0, 2, 6, 14 und 22, und in ACT 1 zusätzlich in Woche 30, 38 und 46. Eine Reduktion der Kortikosteroide war nach Woche 8 erlaubt. Die Resultate der Wochen 8 und 30 sind in Tabelle 6 aufgelistet.
• -Tabelle 6: Ergebnisse zum klinischen Ansprechen, zur klinischen Remission und Mukosaheilung in Woche 8 und 30. Kombinierte Daten von ACT 1 & 2
• +Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (ACT 1 und ACT 2) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score von 6 bis 12; Endoskopie-Subscore ≥2), die auf eine konventionelle Therapie (orale Kortikosteroide, Aminosalizylate und/oder Immunmodulatoren [6-MP, AZA]) unzureichend angesprochen hatten, untersucht. Begleitend waren stabile Dosen oraler Aminosalizylate, Kortikosteroide und/oder immunmodulatorischer Medikamente erlaubt. In beiden Studien wurden die Patienten entweder auf Placebo oder auf 5 mg/kg Infliximab randomisiert. Die Infusionen erfolgten in Woche 0, 2, 6, 14 und 22, und in ACT 1 zusätzlich in Woche 30, 38 und 46. Eine Reduktion der Kortikosteroide war nach Woche 8 erlaubt. Die Resultate der Wochen 8 und 30 sind in Tabelle 5 aufgelistet.
• +Tabelle 5: Ergebnisse zum klinischen Ansprechen, zur klinischen Remission und Mukosaheilung in Woche 8 und 30. Kombinierte Daten von ACT 1 & 2.
• -·Inflximab im Allgemeinen gemäss dem bekannten Sicherheitsprofil gut verträglich war.
• -Die kumulative Inzidenz von Kolektomien innerhalb von 54 Wochen nach der ersten Infliximab Infusion wurde aus der ACT 1 und ACT 2 Studie und deren Verlängerungen gesammelt und zusammengefasst (siehe Tabelle 7).
• -Tabelle 7: Inzidenz von Kolektomien innerhalb von 54 Wochen nach der ersten Infliximab Infusion
• +.Inflximab im Allgemeinen gemäss dem bekannten Sicherheitsprofil gut verträglich war.
• +Die kumulative Inzidenz von Kolektomien innerhalb von 54 Wochen nach der ersten Infliximab Infusion wurde aus der ACT 1 und ACT 2 Studie und deren Verlängerungen gesammelt und zusammengefasst (siehe Tabelle 6).
• +Tabelle 6: Inzidenz von Kolektomien innerhalb von 54 Wochen nach der ersten Infliximab Infusion
• - 5 mg/kg 10 mg/kg kombiniert
• + 5 mg/kg 10 mg/kg kombiniert
• -Zu Beginn der EXPRESS Studie betrug der mittlere BSA 29%, und der mittlere PASI Score 21,1; der PGA-Score war bei der Mehrzahl (89,9%) der Patienten «mässig», «deutlich» oder «schwer». 71,4% der Patienten wurden zuvor mit PUVA, Methotrexat, Cyclosporin oder Acitretin behandelt. Der Anteil Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75% (PASI 75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert betrug 80,4% in der Infliximab Gruppe, versus 2,6% in der Placebo Gruppe (p<0,001). Die mittlere Dauer bis zum Erreichen von PASI 75 lag zwischen 2 und 6 Wochen. Die Verbesserung des PASI war über die Untergruppen hinweg konsistent, die durch demographische Parameter, Charakteristika der klinischen Erkrankung und die Historie der Psoriasis-Medikation definiert wurden. Eine deutliche Response (PASI 90) in Woche 10 erreichten 57,1% der Patienten der Infliximab Gruppe 1,3% in der Placebo Gruppe. Die Response hielt einschliesslich Woche 24 an, also die Placebo-kontrollierte Periode. Die PASI Response-Raten bis einschliesslich Woche 50 werden in Tabelle 8 aufgeführt.
• -Tabelle 8: Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS
• +Zu Beginn der EXPRESS Studie betrug der mittlere BSA 29%, und der mittlere PASI Score 21,1; der PGA-Score war bei der Mehrzahl (89,9%) der Patienten «mässig», «deutlich» oder «schwer». 71,4% der Patienten wurden zuvor mit PUVA, Methotrexat, Cyclosporin oder Acitretin behandelt. Der Anteil Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75% (PASI 75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert betrug 80,4% in der Infliximab Gruppe, versus 2,6% in der Placebo Gruppe ( p<0,001). Die mittlere Dauer bis zum Erreichen von PASI 75 lag zwischen 2 und 6 Wochen. Die Verbesserung des PASI war über die Untergruppen hinweg konsistent, die durch demographische Parameter, Charakteristika der klinischen Erkrankung und die Historie der Psoriasis-Medikation definiert wurden. Eine deutliche Response (PASI 90) in Woche 10 erreichten 57,1% der Patienten der Infliximab Gruppe 1,3% in der Placebo Gruppe. Die Response hielt einschliesslich Woche 24 an, also die Placebo-kontrollierte Periode. Die PASI Response-Raten bis einschliesslich Woche 50 werden in Tabelle 7 aufgeführt.
• +Tabelle 7: Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS
• -Woche 2
• -Anzahl Patienten (n) 77 298
• +Woche 2: Anzahl Patienten (n) 77 298
• -Woche 6
• -Anzahl Patienten (n) 77 295
• +Woche 6: Anzahl Patienten (n) 77 295
• -Woche 10
• -Anzahl Patienten (n) 77 301
• +Woche 10: Anzahl Patienten (n) 77 301
• -Woche 24
• -Anzahl Patienten (n) 77 276
• +Woche 24: Anzahl Patienten (n) 77 276
• -Woche 50
• -Anzahl Patienten (n) 68 281
• +Woche 50: Anzahl Patienten (n) 68 281
• -In Woche 10 erreichten 82,9% der Infliximab Patienten einen minimalen oder läsionsfreien PGA Score, im Vergleich zu 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0,001). Die PGA Scores der Wochen 6, 10, 24 und 50 sind in Tabelle 9 aufgeführt.
• -Tabelle 9: Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS
• +In Woche 10 erreichten 82,9% der Infliximab Patienten einen minimalen oder läsionsfreien PGA Score, im Vergleich zu 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0,001). Die PGA Scores der Wochen 6, 10, 24 und 50 sind in Tabelle 8 aufgeführt.
• +Tabelle 8: Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS
• -Woche 2
• -Anzahl Patienten (n) 77 298
• +Woche 2: Anzahl Patienten (n) 77 298
• -Woche 6
• -Anzahl Patienten (n) 77 295
• +Woche 6: Anzahl Patienten (n) 77 295
• -Woche 10
• -Anzahl Patienten (n) 77 292
• +Woche 10: Anzahl Patienten (n) 77 292
• -Woche 24
• -Anzahl Patienten (n) 77 276
• +Woche 24: Anzahl Patienten (n) 77 276
• -Woche 50
• -Anzahl Patienten (n) 68 281
• +Woche 50: Anzahl Patienten (n) 68 281
• -Der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75% (PASI 75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert war in den beiden Infliximab Gruppen signifikant grösser als in der Placebo Gruppe (75,5% in der 5 mg/kg bzw. 70,3% in der 3 mg/kg Gruppe versus 1,9% in der Placebo Gruppe, jeweils p<0,001). In Woche 6 erreichten 87,8% bzw. 56,4% der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab Gruppe PASI 50 bzw. PASI 75. In der 3 mg/kg Infliximab Gruppe erreichten 78,2% bzw. 48,4% PASI 50 bzw. PASI 75. Die PASI Response-Raten in Woche 6 und 10 sind in Tabelle 10 aufgeführt. In Woche 10 trugen die einzelnen Komponenten des PASI (Fläche, Induration, Schuppung, Rötung) in vergleichbarem Ausmass zur gesamten behandlungsbedingten Verbesserung im PASI bei. In Woche 10 war die Verbesserung des PASI über die Untergruppen hinweg konsistent, die durch demographische Parameter, Charakteristika der klinischen Erkrankung und Historie der Psoriasis-Medikation definiert wurden. Die Wirksamkeit war über die Subpopulationen mit PASI Score ≥20 und <20 sowie BSA ≥30% und <30% hinweg konsistent. Damit ist Infliximab sowohl bei Patienten mit mässiger als auch schwerer Plaque Psoriasis wirksam. Eine deutliche Response (PASI 90) in Woche 10 erreichten 45,2% in der 5 mg/kg und 37,1% in der 3 mg/kg Infliximab Gruppe verglichen mit 0,5% in der Placebo Gruppe (jeweils p<0,001). Die Response hielt einschliesslich Woche 26 an. Die PASI Response-Raten bis einschliesslich Woche 50 für die in Woche 14 randomisierten Patienten sind in Tabelle 11 aufgeführt.
• -Tabelle 10: Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 10, EXPRESS II
• +Der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75% (PASI 75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert war in den beiden Infliximab Gruppen signifikant grösser als in der Placebo Gruppe (75,5% in der 5 mg/kg bzw. 70,3% in der 3 mg/kg Gruppe versus 1,9% in der Placebo Gruppe, jeweils p<0,001). In Woche 6 erreichten 87,8% bzw. 56,4% der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab Gruppe PASI 50 bzw. PASI 75. In der 3 mg/kg Infliximab Gruppe erreichten 78,2% bzw. 48,4% PASI 50 bzw. PASI 75. Die PASI Response-Raten in Woche 6 und 10 sind in Tabelle 9 aufgeführt. In Woche 10 trugen die einzelnen Komponenten des PASI (Fläche, Induration, Schuppung, Rötung) in vergleichbarem Ausmass zur gesamten behandlungsbedingten Verbesserung im PASI bei. In Woche 10 war die Verbesserung des PASI über die Untergruppen hinweg konsistent, die durch demographische Parameter, Charakteristika der klinischen Erkrankung und Historie der Psoriasis-Medikation definiert wurden. Die Wirksamkeit war über die Subpopulationen mit PASI Score ≥20 und <20 sowie BSA ≥30% und <30% hinweg konsistent. Damit ist Infliximab sowohl bei Patienten mit mässiger als auch schwerer Plaque Psoriasis wirksam. Eine deutliche Response (PASI 90) in Woche 10 erreichten 45,2% in der 5 mg/kg und 37,1% in der 3 mg/kg Infliximab Gruppe verglichen mit 0,5% in der Placebo Gruppe (jeweils p<0,001). Die Response hielt einschliesslich Woche 26 an. Die PASI Response-Raten bis einschliesslich Woche 50 für die in Woche 14 randomisierten Patienten sind in Tabelle 10 aufgeführt.
• +Tabelle 9: Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 10, EXPRESS II
• - 3 mg/kg 5 mg/kg Kombiniert
• -Woche 6
• -Anzahl Patienten (n) 202 312 312 624
• +3 mg/kg 5 mg/kg Kombiniert
• +Woche 6: Anzahl Patienten (n) 202 312 312 624
• -Woche 10
• -Anzahl Patienten (n) 208 313 314 627
• +Woche 10: Anzahl Patienten (n) 208 313 314 627
• -Tabelle 11: Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS II
• +Tabelle 10: Zusammenfassung der PASI Response bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS II
• - 3 mg/kg alle 8 Wochen 3 mg/kg nach Bedarf 5 mg/kg alle 8 Wochen 5 mg/kg nach Bedarf
• -Woche 26
• -Anzahl Patienten (n) 141 138 141 144
• +3 mg/kg alle 8 Wochen 3 mg/kg nach Bedarf 5 mg/kg alle 8 Wochen 5 mg/kg nach Bedarf
• +Woche 26: Anzahl Patienten (n) 141 138 141 144
• -Woche 50
• -Anzahl Patienten (n) 128 126 134 134
• +Woche 50: Anzahl Patienten (n) 128 126 134 134
• -In Woche 10 erreichten 76,0% bzw. 69,8% der Patienten in der 5 mg/kg bzw. 3 mg/kg Infliximab Gruppe einen minimalen oder läsionsfreien PGA Score, im Vergleich zu 1,0% der Placebo Gruppe (jeweils p<0,001). Die PGA Scores in Woche 6 und 10 bzw. in Woche 26 und 50 sind in den Tabellen 12 und 13 dargestellt.
• -Tabelle 12: Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 10, EXPRESS II
• +In Woche 10 erreichten 76,0% bzw. 69,8% der Patienten in der 5 mg/kg bzw. 3 mg/kg Infliximab Gruppe einen minimalen oder läsionsfreien PGA Score, im Vergleich zu 1,0% der Placebo Gruppe (jeweils p<0,001). Die PGA Scores in Woche 6 und 10 bzw. in Woche 26 und 50 sind in den Tabellen 11 und 13 dargestellt.
• +Tabelle 11: Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 10, EXPRESS II
• - 3 mg/kg 5 mg/kg Kombiniert
• -Woche 6
• -Anzahl Patienten (n) 202 312 312 624
• +3 mg/kg 5 mg/kg Kombiniert
• +Woche 6: Anzahl Patienten (n) 202 312 312 624
• -Woche 10
• -Anzahl Patienten (n) 200 311 308 619
• +Woche 10: Anzahl Patienten (n) 200 311 308 619
• -Tabelle 13: Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS II
• +Tabelle 12: Zusammenfassung der PGA Scores bis einschliesslich Woche 50, EXPRESS II
• - 3 mg/kg alle 8 Wochen 3 mg/kg nach Bedarf 5 mg/kg alle 8 Wochen 5 mg/kg nach Bedarf
• -Woche 26
• -Anzahl Patienten (n) 141 138 141 144
• +3 mg/kg alle 8 Wochen 3 mg/kg nach Bedarf 5 mg/kg alle 8 Wochen 5 mg/kg nach Bedarf
• +Woche 26: Anzahl Patienten (n) 141 138 141 144
• -Woche 50
• -Anzahl Patienten (n) 128 126 134 133
• +Woche 50: Anzahl Patienten (n) 128 126 134 133
• -In der gesamten randomisierten Population war der Anteil der Patienten, die in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss ACR20-Kriterien erreichten, in der Remsima- und der Infliximab-Referenzpräparat-Gruppe (184 Patienten [60,9%] bzw. 178 Patienten [58,6%]) vergleichbar. Das 95% KI für die Schätzung des Behandlungsunterschieds lag vollständig im gesetzten Äquivalenzbereich zwischen -15% und +15% (95% KI: 0,06; 0,10), was auf eine therapeutische Äquivalenz zwischen beiden Prüfpräparaten hindeutet. Die Ergebnisse für die PP-Population unterstützten die Ergebnisse für die gesamte randomisierte Population (siehe Tabelle 14).
• -Tabelle 14: Anteil der Patienten, die in der PLANETRA-Studie in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss den ACR20-Kriterien erreichten (exakte Binomialmethode) – Per-Protocol-Populationen
• +In der gesamten randomisierten Population war der Anteil der Patienten, die in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss ACR20-Kriterien erreichten, in der Remsima- und der Infliximab-Referenzpräparat-Gruppe (184 Patienten [60,9%] bzw. 178 Patienten [58,6%]) vergleichbar. Das 95% KI für die Schätzung des Behandlungsunterschieds lag vollständig im gesetzten Äquivalenzbereich zwischen -15% und +15% (95% KI: 0,06; 0,10), was auf eine therapeutische Äquivalenz zwischen beiden Prüfpräparaten hindeutet. Die Ergebnisse für die PP-Population unterstützten die Ergebnisse für die gesamte randomisierte Population (siehe Tabelle 13).
• +Tabelle 13: Anteil der Patienten, die in der PLANETRA-Studie in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss den ACR20-Kriterien erreichten (exakte Binomialmethode) – Per-Protocol-Populationen
• -Infliximab-Referenzpräparat 3 mg/kg 178/304 (58.6)
• +Infliximab-Referenzpräparat 3 mg/kg 178/304 (58.6)
• -Infliximab-Referenzpräparat3 mg/kg 174/250 (69,6)
• +Infliximab-Referenzpräparat3 mg/kg 174/250 (69,6)
• -1 Schätzung des Unterschieds der Anteile in den 2 Behandlungsgruppen (Remsima–Infliximab-Referenzpräparat) mittels exakter Binomialmethode.
• -2 Eine therapeutische Äquivalenz wurde angenommen, wenn das 95%-KI für den Unterschied der Anteile in den 2 Behandlungsgruppen vollständig im Bereich zwischen -15% und +15% lag.
• +1Schätzung des Unterschieds der Anteile in den 2 Behandlungsgruppen (Remsima-Infliximab-Referenzpräparat) mittels exakter Binomialmethode.
• +2Eine therapeutische Äquivalenz wurde angenommen, wenn das 95%-KI für den Unterschied der Anteile in den 2 Behandlungsgruppen vollständig im Bereich zwischen -15% und +15% lag.
• -Tabelle 15: Anteil der Patienten, die in der PLANETAS-Studie in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss den ASAS20-Kriterien erreichten – alle randomisierten Patienten
• +Tabelle 14: Anteil der Patienten, die in der PLANETAS-Studie in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss den ASAS20-Kriterien erreichten – alle randomisierten Patienten
• -Infliximab-Referenzpräparat 5 mg/kg 84/116 (72.4)
• +Infliximab-Referenzpräparat 5 mg/kg 84/116 (72.4)
• -1 Odds Ratio geschätzt mittels logistischem Regressionsmodell mit der Behandlung als fixem Effekt und Region und BASDAI-Baseline-Score als Kovariaten. Eine Odds Ratio>1 zeigte eine höhere Wahrscheinlichkeit für einen Vorteil von Remsima (5 mg/kg) an.
• -2 p-Wert berechnet mit dem Hosmer-Lemeshow-Test für die Anpassungsgüte des logistischen Regressionsmodells. Der Test war auf dem 5%-Niveau signifikant.
• +1Odds Ratio geschätzt mittels logistischem Regressionsmodell mit der Behandlung als fixem Effekt und Region und BASDAI-Baseline-Score als Kovariaten. Eine Odds Ratio >1 zeigte eine höhere Wahrscheinlichkeit für einen Vorteil von Remsima (5 mg/kg) an.
• +2p-Wert berechnet mit dem Hosmer-Lemeshow-Test für die Anpassungsgüte des logistischen Regressionsmodells. Der Test war auf dem 5%-Niveau signifikant.
• -In der PLANETAS-Studie (pivotale PK-Studie) wurden die primären pharmakokinetischen Parameter im Steady State (zwischen Woche 22 [Dosis 5] und Woche 30 [Dosis 6]) untersucht. Die systemische Exposition mit Remsima im Steady State (AUCτ und Cmax, ss nach Dosis 5, Woche 22 bis Woche 30) war mit den Werten für das Infliximab-Referenzpräparat vergleichbar. Ferner waren die Mittelwerte für die sekundären pharmakokinetischen Endpunkte in der Remsima- und der Infliximab-Referenzpräparat-Gruppe ebenfalls vergleichbar. Tabelle 16 gibt die Ergebnisse der Ähnlichkeitsanalyse an und zeigt, dass die 90%-KI des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte für AUCτ und Cmax, ss im Steady State vollständig im Akzeptanzbereich von 80%-125% lagen.
• -Tabelle 16: Zusammenfassende Statistik der wichtigsten pharmakokinetischen Parameter von Remsima und Infliximab-Referenzpräparat zwischen Dosis 5 (Woche 22) und Dosis 6 (Woche 30) in der PLANETAS-Studie − PK-Population
• +In der PLANETAS-Studie (pivotale PK-Studie) wurden die primären pharmakokinetischen Parameter im Steady State (zwischen Woche 22 [Dosis 5] und Woche 30 [Dosis 6]) untersucht. Die systemische Exposition mit Remsima im Steady State (AUCτ und Cmax, ss nach Dosis 5, Woche 22 bis Woche 30) war mit den Werten für das Infliximab-Referenzpräparat vergleichbar. Ferner waren die Mittelwerte für die sekundären pharmakokinetischen Endpunkte in der Remsima- und der Infliximab-Referenzpräparat-Gruppe ebenfalls vergleichbar. Tabelle 15 gibt die Ergebnisse der Ähnlichkeitsanalyse an und zeigt, dass die 90%-KI des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte für AUCτ und Cmax, ss im Steady State vollständig im Akzeptanzbereich von 80%-125% lagen.
• +Tabelle 15: Zusammenfassende Statistik der wichtigsten pharmakokinetischen Parameter von Remsima und Infliximab-Referenzpräparat zwischen Dosis 5 (Woche 22) und Dosis 6 (Woche 30) in der PLANETAS-Studie − PK-Population
• - Infliximab-Referenzpräparat5 mg/kg 110 31'366,00
• +Infliximab-Referenzpräparat5 mg/kg 110 31'366,00
• - Infliximab-Referenzpräparat5 mg/kg 110 144,81
• +Infliximab-Referenzpräparat5 mg/kg 110 144,81
• -AUCτ: Fläche unter der Kurve über ein Dosierungsintervall, Cmax, ss: Maximale Serumkonzentration im Steady State
• +AUCτ: Fläche unter der Kurve über ein Dosierungsintervall, Cmax, ss: Maximale Serumkonzentration im Steady State.
• -Da keine Kompatibilitätsstudien hinsichtlich der gleichzeitigen Verabreichung von infliximab mit anderen Wirkstoffen vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, und mit anderen Substanzen über dieselbe intravenöse Zuleitung verabreicht werden.
• +Da keine Kompatibilitätsstudien hinsichtlich der gleichzeitigen Verabreichung von Infliximab mit anderen Wirkstoffen vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, und mit anderen Substanzen über dieselbe intravenöse Zuleitung verabreicht werden.
• -Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -3.Verdünnen Sie das Gesamtvolumen der rekonstituierten Remsima-Lösung auf 250 ml mit 0,9%iger (w/v) Natriumchlorid Infusionslösung auf 250 ml. Verdünnen Sie die rekonstituierte Remsima-Lösung nicht mit einem anderen Lösungsmittel. Entnehmen Sie dazu aus der 250 ml-Glasflasche bzw. aus dem 250 ml-Infusionsbeutel das Volumen an 0,9%iger (w/v) Natriumchlorid-Infusionslösung, das dem Volumen der rekonstituierten Remsima-Lösung entspricht. Geben Sie nun das Gesamtvolumen an rekonstituierter Remsima-Lösung langsam in die 250 ml-Infusionsflasche bzw. in den 250 ml-Infusionsbeutel. Mischen Sie die Lösung vorsichtig. Wenn die Infusionslösung nach der Rekonstitution und Verdünnung im Kühlschrank gelagert wird, sollte sie vor Schritt 4 (Infusion) 3 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) stehen. Eine Lagerung über 24 Stunden hinaus bei 2-8°C gilt nur für die Zubereitung von Remsima in einem Infusionsbeutel.
• -4.Die Infusionslösung muss mindestens über die Dauer der empfohlenen Infusionszeit verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Verwenden Sie nur ein Infusionsset mit einem sterilen, pyrogenfreien Inline-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse ≤1,2 µm). Da das Präparat keine Konservierungsmittel enthält, sollte mit der Verabreichung der Infusionslösung so schnell wie möglich begonnen werden (innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung). Wenn die Infusionslösung nicht sofort verabreicht wird, liegen die Dauer und die Bedingungen der Lagerung vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und überschreiten normalerweise nicht 24 Stunden bei 2-8 °C, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen (siehe oben «Besondere Hinweise zur Lagerung»). Nicht verbrauchte Anteile der Lösung dürfen nicht für eine Wiederverwendung aufbewahrt werden.
• +3.Verdünnen Sie das Gesamtvolumen der rekonstituierten Remsima-Lösung auf 250 ml mit 0,9%iger (w/v) Natriumchlorid Infusionslösung. Entnehmen Sie dazu aus der 250 ml-Glasflasche bzw. aus dem 250 ml-Infusionsbeutel das Volumen an 0,9%iger (w/v) Natriumchlorid-Infusionslösung, das dem Volumen der rekonstituierten Remsima-Lösung entspricht. Geben Sie nun das Gesamtvolumen an rekonstituierter Remsima-Lösung langsam in die 250 ml-Infusionsflasche bzw. in den 250 ml-Infusionsbeutel. Mischen Sie die Lösung vorsichtig.
• +4.Die Infusionslösung muss mindestens über die Dauer der empfohlenen Infusionszeit verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Verwenden Sie nur ein Infusionsset mit einem sterilen, pyrogenfreien Inline-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse ≤1,2 µm). Da das Präparat keine Konservierungsmittel enthält, sollte mit der Verabreichung der Infusionslösung so schnell wie möglich begonnen werden (innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung. Nicht verbrauchte Anteile der Lösung dürfen nicht für eine Wiederverwendung aufbewahrt werden.
• -Remsima Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 1 Durchstechflasche (A)
• +Remsima Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• +1 Durchstechflasche (A)
• -Juni 2021
• +Juli 2022