• -Hilfsstoffe
• +Hilfsstoffe:
• -Zykadia ist für die Therapie von Patienten mit einem lokalen fortgeschrittenen oder metastasierenden ALK- (anaplastische Lymphomkinase) positivem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) indiziert, falls diese Patienten unter Crizotinib eine Tumorprogression haben oder eine Therapie mit Crizotinib nicht vertragen.
• +Zykadia ist für die Therapie von Patienten mit einem lokalen fortgeschrittenen oder metastasierenden ALK- (anaplastische Lymphomkinase) positivem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert.
• -Die empfohlene Dosis Zykadia beträgt 750 mg einmal täglich, die jeden Tag zur selben Zeit oral einzunehmen ist. Ceritinib darf ausschliesslich ohne Nahrungsmittel, d.h. mindestens zwei Stunden vor bzw. frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die empfohlene Dosis Zykadia beträgt 750 mg einmal täglich, die jeden Tag zur selben Zeit oral einzunehmen ist. Ceritinib darf ausschliesslich ohne Nahrungsmittel, d.h. mindestens eine Stunde vor bzw. frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit ist unter Umständen eine vorübergehende Dosierungspause und/oder eine Dosisreduzierung der Zykadia Therapie notwendig. Falls aufgrund einer unerwünschten Arzneimittelwirkung eine Reduzierung der Zykadia-Dosis erforderlich ist, sollte dies schrittweise um jeweils 150 mg pro Tag erfolgen. Bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollte eine frühzeitige Behandlung mit unterstützenden Standardmassnahmen in Betracht gezogen werden. Patienten, welche eine Tagesdosis von 300 mg nicht tolerieren, sollten die Behandlung mit Zykadia beenden.
• +Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit ist unter Umständen eine vorübergehende Dosierungspause und/oder eine Dosisreduzierung der Zykadia Therapie notwendig. Falls aufgrund einer unerwünschten Arzneimittelwirkung eine Reduzierung der Zykadia-Dosis erforderlich ist, sollte dies schrittweise um jeweils 150 mg pro Tag erfolgen. Bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollte eine frühzeitige Behandlung mit unterstützenden Standardmassnahmen in Betracht gezogen werden. Patienten, welche eine Tagesdosis von 300 mg auf nüchternen Magen oder von 150 mg zusammen mit einer Mahlzeit nicht tolerieren, sollten die Behandlung mit Zykadia beenden.
• +Eine Tagesdosis von 600 mg oder höher, eingenommen mit einer Mahlzeit, ist nicht empfohlen, da diese eine systemische Exposition bewirkt, welche höher ist als die Exposition bei Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen und das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen verstärken könnte.
• +Unerwünschte gastrointestinale Wirkungen
• +Bei Patienten, bei denen unter der Einnahme einer Tagesdosis von 750 mg auf nüchternen Magen unerwünschte gastrointestinale Wirkungen auftreten, soll die Tagesdosis auf 450 mg, eingenommen mit einer Mahlzeit, reduziert werden. Dadurch wird die Exposition gegenüber Zykadia beibehalten, die lokale Reizung des Gastrointestinaltraktes jedoch verringert (siehe «Pharmakokinetik»). Weitere Empfehlungen zur Dosisanpassung und zum Management von unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen sind Tabelle 1 zu entnehmen.
• +Wenn unerwünschte gastrointestinale Wirkungen gemeinsam mit anderen unerwünschten Wirkungen ausserhalb des Magendarmtraktes auftreten, sollten die Empfehlungen zum Management der unerwünschten Wirkungen ausserhalb des Magendarmtraktes priorisiert werden, um die Exposition gegenüber Zykadia zu verringern (Tabelle 1).
• +Unerwünschte gastrointestinale Wirkungena Bei leichten unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen unter Einnahme der 750 mg-Dosis auf nüchternen Magen die Dosis auf 450 mg, eingenommen mit einer Mahlzeit, reduzieren. Bei schweren (Grad 3) oder intolerablen unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen unter Einnahme der 750 mg-Dosis auf nüchternen Magen die Einnahme von Zykadia bis zur Besserung pausieren. Dann die Behandlung mit Zykadia in einer Dosis von 450 mg, eingenommen mit einer Mahlzeit, fortsetzen. Bei Patienten, bei denen unter einer bereits reduzierten Tagesdosis von 600 mg oder 450 mg auf nüchternen Magen unerwünschte gastrointestinale Wirkungen auftreten, eine weitere Reduzierung der Tagesdosis auf 300 mg bzw. 150 mg, jeweils eingenommen mit einer Mahlzeit, erwägen. Bei Patienten, die 450 mg mit einer Mahlzeit einnehmen, eine weitere Reduzierung der Zykadia-Dosis auf 300 mg und bei weiteren unerwünschten Wirkungen bei Bedarf auf 150 mg, jeweils eingenommen mit einer Mahlzeit, erwägen. Bei Patienten, die 300 mg mit einer Mahlzeit einnehmen, bei Bedarf bei weiteren unerwünschten Wirkungen eine weitere Reduzierung der Zykadia-Dosis auf 150 mg, eingenommen mit einer Mahlzeit, erwägen. Patienten gemäss geltenden Therapiestandards überwachen und behandeln, einschliesslich Antidiarrhoika, Antiemetika und Flüssigkeitszufuhr, wenn indiziert.
• +
• -Bradykardiea (symptomatisch, kann schwerwiegend und medizinisch signifikant sein, medizinische Intervention indiziert) Die Einnahme von Zykadia bis zum Wiedereintreten einer asymptomatischen Bradykardie oder bis zu einer Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute pausieren. Überprüfen, ob Bradykardie-auslösende Begleitmedikationen und Antihypertensiva angewendet werden. Falls eine massgebliche Begleitmedikation identifiziert und abgesetzt bzw. in Bezug auf die Dosis angepasst wird, die Behandlung mit Zykadia nach Wiedereintreten einer asymptomatischen Bradykardie oder einer Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute in der vorgängigen Dosis fortsetzen. Falls keine massgebliche Begleitmedikation identifiziert wird oder massgebliche Begleitmedikationen nicht abgesetzt oder in Bezug auf die Dosis nicht angepasst werden, die Behandlung mit Zykadia nach Wiedereintreten einer asymptomatischen Bradykardie oder Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute fortsetzen, wobei die Dosis um 150 mg reduziert wird.
• +Bradykardieb (symptomatisch, kann schwerwiegend und medizinisch signifikant sein, medizinische Intervention indiziert) Die Einnahme von Zykadia bis zum Wiedereintreten einer asymptomatischen Bradykardie oder bis zu einer Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute pausieren. Überprüfen, ob Bradykardie-auslösende Begleitmedikationen und Antihypertensiva angewendet werden. Falls eine massgebliche Begleitmedikation identifiziert und abgesetzt bzw. in Bezug auf die Dosis angepasst wird, die Behandlung mit Zykadia nach Wiedereintreten einer asymptomatischen Bradykardie oder einer Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute in der vorgängigen Dosis fortsetzen. Falls keine massgebliche Begleitmedikation identifiziert wird oder massgebliche Begleitmedikationen nicht abgesetzt oder in Bezug auf die Dosis nicht angepasst werden, die Behandlung mit Zykadia nach Wiedereintreten einer asymptomatischen Bradykardie oder Erhöhung der Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute fortsetzen, wobei die Dosis 150 mg reduziert wird.
• -Schwere (Grad 3) oder unerträgliche Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall trotz optimaler Behandlung gegen Erbrechen oder Durchfall Die Einnahme von Zykadia bis zur Besserung pausieren, dann zur Fortsetzung der Zykadia-Behandlung die Dosis um 150 mg reduzieren.
• -Erhöhte Lipase- bzw. Amylasewerte Grad 3 oder höher Die Einnahme von Zykadia pausieren, bis die Lipase- bzw. Amylasewerte auf Grad 1 oder niedriger gesunken sind; anschliessend zur Fortsetzung der Zykadia-Behandlung die Dosis um 150 mg reduzieren.
• +Erhöhte Lipase- bzw. Amylasewerte Grad 3 oder höher. Die Einnahme von Zykadia pausieren, bis die Lipase- bzw. Amylasewerte auf Grad 1 oder niedriger gesunken sind; anschliessend zur Fortsetzung der Zykadia-Behandlung die Dosis um 150 mg reduzieren.
• +a Wenn unerwünschte gastrointestinale Wirkungen gemeinsam mit anderen ausgewählten, in dieser Tabelle aufgelisteten unerwünschten Wirkungen ausserhalb des Magendarmtraktes auftreten, sollten die Empfehlungen zum Management der unerwünschten Wirkungen ausserhalb des Magendarmtraktes befolgt werden, um die Exposition gegenüber Zykadia zu verringern. b Herzfrequenz unter 60 Schlägen pro Minute c Bei erneutem Auftreten dauerhaft absetzen
• -a Herzfrequenz unter 60 Schlägen pro Minute.
• -b Bei erneutem Auftreten dauerhaft absetzen.
• -Zykadia sollte einmal täglich jeweils zur selben Zeit eingenommen werden. Die Kapseln sollten nicht gekaut oder zerdrückt werden. Kapseln sollten ganz und mit Wasser geschluckt werden. Zykadia-Kapseln müssen auf leeren Magen eingenommen werden. Mindestens zwei Stunden lang vor Einnahme der Zykadia-Dosis und in den zwei Stunden danach sollte nichts gegessen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Zykadia sollte einmal täglich auf nüchternen Magen (mindestens eine Stunde vor und frühestens zwei Stunden nach der Mahlzeit) (siehe «Pharmakokinetik») jeweils zur selben Zeit eingenommen werden. Die Kapseln sollten nicht gekaut oder zerdrückt werden. Kapseln sollten ganz und mit Wasser geschluckt werden.
• +Bei Patienten mit unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen ist eine reduzierte Zykadia-Dosis, welche mit einer Mahlzeit eingenommen wird, zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei den Patienten sind vor Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung Labortests der Leberfunktion (einschliesslich ALT, AST und Gesamtbilirubin) durchzuführen. Bei einem Transaminase-Anstieg sollten, je nach klinischer Indikation, häufigere Kontrollen der Lebertransaminasen und des Gesamtbilirubins erfolgen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). ALT-Erhöhungen bis zum Grad 3 oder 4 (5× >ULN) wurden bei 25% der mit Zykadia behandelten Patienten beobachtet. Ein gleichzeitiger Anstieg der ALT um mehr als die dreifache obere Normgrenze und des Gesamtbilirubinwerts um mehr als die zweifache obere Normgrenze bei einem normalen Wert der Alkalischen Phosphatase, welche Anzeichen einer möglichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung sein können, trat bei weniger als 1% der Patienten in klinischen Studien auf. Die meisten Fälle waren durch vorübergehende Unterbrechung der Dosisgabe bzw. durch Dosisreduzierung kontrollierbar. In einigen wenigen Fällen musste Zykadia dauerhaft abgesetzt werden. Fälle von Hepatotoxizität traten bei weniger als 1% der Patienten auf, welche mit Zykadia in klinische Studien behandelt wurden.
• +Bei den Patienten sind vor Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung Labortests der Leberfunktion (einschliesslich ALT, AST und Gesamtbilirubin) durchzuführen. Bei einem Transaminase-Anstieg sollten, je nach klinischer Indikation, häufigere Kontrollen der Lebertransaminasen und des Gesamtbilirubins erfolgen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). ALT-Erhöhungen bis zum Grad 3 oder 4 (5× >ULN) wurden bei 25% der mit Zykadia behandelten Patienten beobachtet. Ein gleichzeitiger Anstieg der ALT um mehr als die dreifache obere Normgrenze und des Gesamtbilirubinwerts um mehr als die zweifache obere Normgrenze bei einem normalen Wert der Alkalischen Phosphatase, welche Anzeichen einer möglichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung sein können, trat bei weniger als 1% der Patienten in klinischen Studien auf. Die meisten Fälle waren durch vorübergehende Unterbrechung der Dosisgabe bzw. durch Dosisreduzierung kontrollierbar. In einigen wenigen Fällen musste Zykadia dauerhaft abgesetzt werden. Fälle von Hepatotoxizität traten bei 1.1% der Patienten auf, welche mit Zykadia in klinische Studien behandelt wurden.
• -Unter Behandlung mit Zykadia kam es in klinischen Studien zu schwerwiegender, lebensbedrohlicher einschliesslich tödlich verlaufender interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis. Die meisten Fälle interstitieller Pneumonitis besserten sich oder waren reversibel nach Pausieren von Zykadia.
• +Unter Behandlung mit Zykadia kam es in klinischen Studien zu schwerwiegender, lebensbedrohlicher einschliesslich tödlich verlaufender interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis. Die meisten der schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Fälle interstitieller Pneumonitis besserten sich oder waren reversibel nach Pausieren von Zykadia.
• -Einer pharmakokinetischen Analyse zufolge bewirkt Ceritinib konzentrationsabhängige Verlängerungen des QTc-Intervalls. QTc-Verlängerungen wurden in klinischen Studien bei mit Zykadia behandelten Patienten beobachtet, was zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien (z.B. Torsade de Pointes) oder plötzlichem Tod führen kann. Eine zentrale Analyse von EKG-Daten ergab bei 1 Patienten (0.2%) ein neues QTc >500 ms. 23 Patienten (4.4%) hatten eine QTc-Verlängerung von >60 ms gegenüber dem Baseline-Wert.
• +Ceritinib bewirkt konzentrationsabhängige Verlängerungen des QTc-Intervalls. QTc-Verlängerungen wurden in klinischen Studien bei mit Zykadia behandelten Patienten beobachtet, was zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien (z.B. Torsade de Pointes) oder plötzlichem Tod führen kann..
• -Gastrointestinale Toxizität
• -In klinischen Studien mit Zykadia wurde sehr häufig über Durchfall (83.8%), Übelkeit (79.8%) und Erbrechen (62.9%) berichtet; 12.2% der Patienten berichteten über ein Ereignis mit Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen vom Grad 3/4.
• -Patienten sollen entsprechend dem Behandlungsstandard, einschliesslich Arzneimitteln gegen Durchfall und Erbrechen oder Flüssigkeitsersatz, wie indiziert überwacht und behandelt werden. Behandlungsunterbrechung und Dosisreduzierung können nach Bedarf zum Einsatz kommen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» sowie Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Falls währen der Behandlung Erbrechen auftritt, soll der Patient nicht eine weitere Dosis nehmen sondern erst mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.
• -Hyperglykämie
• -Ereignisse mit Hyperglykämie (alle Grade) wurden in klinischen Studien bei 7.8% der mit Zykadia behandelten Patienten berichtet; darunter berichteten 5.0% der Patienten von einem Ereignis vom Grad ¾ (Nüchternglukosewert >13.9 mmol/l). Bei 50.1% der in klinischen Studien mit Zykadia behandelten Patienten wurden erhöhte Laborwerte für Glukose berichtet, von denen 12.0% Grad ¾ entsprachen. Das Risiko für Hyperglykämie war bei Patienten mit Diabetes mellitus und/oder gleichzeitiger Einnahme von Steroiden höher.
• -Der Nüchternblutzucker (Serum) soll vor dem Beginn der Zykadia-Behandlung und danach regelmässig wie klinisch indiziert überwacht werden. Antihyperglykämischer Medikation soll initiiert oder optimiert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Gastrointestinale unerwünschte Wirkungen
• +In klinischen Studien mit Zykadia wurde sehr häufig über Durchfall, Übelkeit und Erbrechen berichtet; 12.5% der Patienten berichteten über ein Ereignis mit Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen vom Grad 3/4.
• +Patienten sollen entsprechend dem Behandlungsstandard, einschliesslich Arzneimitteln gegen Durchfall und Erbrechen oder Flüssigkeitsersatz, wie indiziert überwacht und behandelt werden. Behandlungsunterbrechung und Dosisreduzierung mit einer Mahlzeit können nach Bedarf zum Einsatz kommen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» sowie Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Falls währen der Behandlung Erbrechen auftritt, soll der Patient nicht eine weitere Dosis nehmen sondern erst mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.
• +Anomale Laborwerte für Glukose
• +Bei 58.1% der in klinischen Studien mit Zykadia behandelten Patienten wurden anomale (erhöhte) Laborwerte für Glukose gemessen, von denen 11.6% Grad 3-4 entsprachen. Die Häufigkeiten eines erhöhten Blutglukosespiegels, basierend auf Labordaten, waren bei Ceritinib oder Chemotherapie behandelten Patienten ähnlich.
• +Das Risiko für Hyperglykämie war bei Patienten mit Diabetes mellitus und/oder gleichzeitiger Einnahme von Steroiden höher. Der Nüchternblutzucker (Serum) soll vor dem Beginn der Zykadia-Behandlung und danach regelmässig wie klinisch indiziert überwacht werden. Antihyperglykämische Medikation soll initiiert oder optimiert werden. (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei weniger als 1% der Patienten, die mit Zykadia behandelt wurden, trat eine Pankreatitis auf (s. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +
• -Vor Beginn der Behandlung mit Zykadia die Lipase- und Amylasewerte überwachen, anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vor Beginn der Behandlung mit Zykadia die Lipase- und Amylasewerte überwachen, anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Je nach Fettgehalt der Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit von Ceritinib bei Vorhandensein von Nahrung erhöht (siehe hier oben unter Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahme» sowie «Pharmakokinetik»). Ceritinib sollte auf leeren Magen eingenommen werden. Mindestens zwei Stunden lang vor und nach der Einnahme der Zykadia-Dosis sollte nichts gegessen werden.
• +Je nach Fettgehalt der Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit von Ceritinib bei Vorhandensein von Nahrung erhöht (siehe hier oben unter Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahme» sowie «Pharmakokinetik»).
• +Zykadia sollte auf leeren Magen eingenommen werden. Mindestens 1 Stunde vor und mindestens 2 Stunden nach der Einnahme der Zykadia-Dosis sollte nichts gegessen werden.
• +Bei Patienten mit unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen ist eine reduzierte Zykadia-Dosis, welche mit einer Mahlzeit eingenommen wird, zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Zykadia-Exposition von 525 Patienten mit Tumoren wider, die eine bestätigte genetische Abweichung in ALK haben (515 ALK-positive NSCLC-Patienten und 10 ALK-positive Nicht-NSCLC-Patienten) und in vier klinischen Studien mit einer 750-mg-Dosis behandelt wurden. Die mediane Dauer der Zykadia-Exposition betrug 33.0 Wochen (Bereich 0.3–106.1 Wochen).
• -UAW mit einer Inzidenz ≥10% waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Abweichungen bei Leberfunktionstests, Abdominalschmerzen, verminderter Appetit, Obstipation, Ausschlag, Anstieg des Blutkreatinins, ösophageale Störungen und Anämie.
• -UAW des Grades 3/4 mit einer Inzidenz ≥5% waren Abweichungen bei Leberfunktionstests, Müdigkeit, Diarrhö, Übelkeit und Hyperglykämie.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien
• -Untenstehend sind die Häufigkeitskategorien von UAW aufgeführt, welche für mit Zykadia in 4 klinischen Studien behandelte Patienten mit einer Anfangsdosis von 750 mg angegeben wurden.
• -Die UAW sind nach MedDRA-Systemorganklasse gelistet. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb jeder Systemorganklasse nach Häufigkeit angegeben, wobei die häufigsten Reaktionen zuerst genannt sind. Darüber hinaus ist für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auch die entsprechende Häufigkeitskategorie nach folgender Konvention (CIOMS III) aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); und unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (11.4%).
• +Bei den nachstehend beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden alle Quellen von sicherheitsrelevanten Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Postmarketingstudien und Berichten aus der Literatur berücksichtigt. Die Häufigkeiten der UAW bezieht sich auf die Zykadia-Exposition bei 925 Patienten mit ALK-positivem NSCLC, die in sieben klinischen Studien mit einer täglichen oralen Anfangsdosis von 750 mg behandelt wurden, darunter zwei randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studien (Studien A2301 und A2303). Die mediane Dauer der Zykadia-Exposition betrug 44.9 Wochen (Bereich 0.1–200.1 Wochen).
• +Bei 62,2% der Patienten kam es zu einer Dosisreduktion und bei 74,8% der Patienten zu einer Behandlungsunterbrechung. Die Rate unerwünschter Ereignisse (UE), die zum endgültigen Absetzen der Therapie führten, betrug 12,1%. Unerwünschte Ereignisse, die am häufigsten zu einem Behandlungsabbruch führten (>0,5%), waren Pneumonitis (0,6%) und respiratorische Insuffizienz (0,6%).
• +UAW mit einer Inzidenz ≥10% waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Anomale Leberlaborwerte, Abdominalschmerzen, verminderter Appetit, Gewicht erniedrigt, Obstipation, Ausschlag, Anstieg des Blutkreatinins, ösophageale Störungen und Anämie.
• +UAW des Grades 3/4 mit einer Inzidenz ≥5% waren Anomale Leberlaborwerte, Müdigkeit, Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit und Hyperglykämie.
• +Die UAW sind nach Organklasse gelistet. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb jeder Organklasse nach Häufigkeit angegeben, wobei die häufigsten Reaktionen zuerst genannt sind. Darüber hinaus ist für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auch die entsprechende Häufigkeitskategorie nach folgender Konvention (CIOMS III) aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); und unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems
• +Sehr häufig: Anämie (15%).
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (41.1%).
• -Häufig: Hyperglykämie, Hypophosphatämie.
• -Augenleiden
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (40%) Gewicht erniedrigt (28%).
• +Häufig: Hyperglykämie Hypophosphatämie.
• +Augenerkrankungen
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Herzerkrankungen
• -Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Diarrhö (83.8%), Übelkeit (79.8%), Erbrechen (62.9%), Abdominalschmerzena (48.2%), Obstipation (25.1%), Ösophageale Störungend (15%).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Diarrhö (82%), Übelkeit (75%), Erbrechen (63%), Abdominalschmerzena (46%), Obstipation (24%), Ösophageale Störungend (14%).
• +Häufig: Lipase erhöht, Amylase erhöht.
• +
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Häufig: anomale Leberfunktion.
• -Gelegentlich: Hepatotoxizitätb, Hyperbilirubinämie.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlagh (19%).
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Häufig: Niereninsuffizienzi, Verschlechterung der Nierenfunktionj.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Müdigkeit (50.5%).
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferase (41.7%), erhöhte Aspartataminotransferase (31.2%), Blutkreatinin erhöht (17.7%), erhöhte Gammaglutamyltransferase (13.7%).
• -Häufig: Lipase erhöht, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte Transaminasen, erhöhte Leberenzyme, Amylase erhöht.
• -a Abdominalschmerz schliesst die bevorzugten Begriffe Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch, abdominale Beschwerden, epigastrische Beschwerden mit ein.
• -b Hepatotoxizität schliesst die bevorzugten Begriffe arzneimittelbedingter Leberschaden, cholestatische Hepatitis, hepatozelluläre Schädigung, Hepatotoxizität mit ein.
• -c Bradykardie schliesst die bevorzugten Begriffe Bradykardie und Sinus-Bradykardie mit ein.
• -d Erkrankung der Speiseröhre schliesst die bevorzugten Begriffe Dyspepsie, gastroösophageale Refluxerkrankung, Dysphagie mit ein.
• -e Ermüdung schliesst die bevorzugten Begriffe Ermüdung und Asthenie mit ein.
• -f Perikarditis schliesst die bevorzugten Begriffe perikardiale Effusion und Perikarditis mit ein.
• -g Pneumonitis schliesst die bevorzugten Begriffe interstitielle Lungenerkrankung (ILD) und Pneumonitis mit ein.
• -h Ausschlag schliesst die bevorzugten Begriffe Ausschlag, akneiforme Dermatitis, makulo-papulöser Ausschlag mit ein.
• -i Nierenversagen schliesst die bevorzugten Begriffe akutes Nierenversagen und Nierenversagen mit ein.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig: Anomale Leberlaborwerte (61%)l.
• +Häufig: Anomaler Leberfunktionstestm, Hepatotoxizitätb.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Hautausschlagh (20%).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Sehr häufig: Blutkreatinin erhöht (22%).
• +Häufig: Nierenversageni, Nierenfunktionsstörungj.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Ermüdunge (48%).
• +a Abdominalschmerz schliesst die bevorzugten Begriffe Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch, abdominale Beschwerden, epigastrische Beschwerden mit ein
• +b Hepatotoxizität schliesst die bevorzugten Begriffe arzneimittelbedingter Leberschaden, cholestatische Hepatitis, hepatozelluläre Schädigung, Hepatotoxizität mit ein
• +c Bradykardie schliesst die bevorzugten Begriffe Bradykardie und Sinus-Bradykardie mit ein
• +d Erkrankung der Speiseröhre schliesst die bevorzugten Begriffe Dyspepsie, gastroösophageale Refluxerkrankung, Dysphagie mit ein
• +e Ermüdung schliesst die bevorzugten Begriffe Ermüdung und Asthenie mit ein
• +f Perikarditis schliesst die bevorzugten Begriffe perikardiale Effusion und Perikarditis mit ein
• +g Pneumonitis schliesst die bevorzugten Begriffe interstitielle Lungenerkrankung (ILD) und Pneumonitis mit ein
• +h Ausschlag schliesst die bevorzugten Begriffe Ausschlag, akneiforme Dermatitis, makulo-papulöser Ausschlag mit ein
• +i Nierenversagen schliesst die bevorzugten Begriffe akutes Nierenschädigung und Nierenversagen mit ein.
• +l Anomale Leberlaborwerte schliesst die bevorzugten Begriffe erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Gammaglutamyltransferase, erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte Transaminasen, erhöhte Leberenzyme, Leberfunktionstest erhöht, Abweichungen bei Leberfunktionstests, alkalische Phosphatase im Blut erhöht mit ein.
• +m Anomaler Leberfunktionstest schliesst die bevorzugten Begriffe Leberfunktion anomal und Hyperbilirubinämie
• +Unerwünschte gastrointestinale Wirkungen
• +In einer klinischen Studie mit Zykadia zum Vergleich der Tagesdosen von 450 mg bzw. 600 mg, eingenommen mit einer Mahlzeit (N=44, N=46), mit der Tagesdosis von 750 mg, eingenommen auf nüchternen Magen (N=45), traten unerwünschte gastrointestinale Wirkungen (Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen aller Schweregrade) im Arm mit Einnahme von 450 mg mit einer Mahlzeit seltener auf (47,7%, 45,5% bzw. 22,7%) als im Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen (64,4%, 62,2% bzw. 42,2%). Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen vom Grad 3 oder 4 wurden im Arm mit Einnahme von 450 mg mit einer Mahlzeit keine berichtet, wohingegen die Häufigkeit des Auftretens dieser unerwünschten Ereignisse im Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen 0%, 6,7% bzw. 6,7% betrug. Das Gesamtsicherheitsprofil in dieser Studie stimmte mit dem bereits für Zykadia ermittelten Profil überein (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -In vier klinischen Studien waren 89 von 525 der mit Zykadia behandelten Patienten (17.0%) mindestens 65 Jahre alt. Das Sicherheitsprofil bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren war ähnlich wie das bei Patienten der Altersgruppe unter 65 Jahren dies allerdings bei beschränkter Datenlage (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +In sieben klinischen Studien waren 168 von 925 der mit Zykadia behandelten Patienten (18.2%) mindestens 65 Jahre alt. Das Sicherheitsprofil bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren war ähnlich wie das bei Patienten der Altersgruppe unter 65 Jahren dies allerdings bei beschränkter Datenlage (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Klinische Studien
• +Zuvor unbehandeltes, ALK-positives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC – Randomisierte Phase-III-Studie A2301 (ASCEND-4)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zykadia zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, ALK-positivem NSCLC mit nicht-squamöser Histologie (mit oder ohne Hirnmetastasen), die mit Ausnahme neoadjuvanter oder adjuvanter Therapien vorgängig noch keine systemische Krebstherapie (darunter ALK-Inhibitoren) erhielten, wurden in der globalen, multizentrischen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie A2301 gezeigt.
• +Insgesamt wurden 376 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert (stratifiziert nach WHO-Leistungsstatus, vorgängiger adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie sowie Vorliegen oder Abwesenheit von Hirnmetastasen zum Screening-Zeitpunkt) und erhielten entweder Ceritinib (750 mg pro Tag, nüchtern) oder eine Chemotherapie (nach Wahl des Prüfarztes: Pemetrexed 500 mg/m2 plus Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin [AUC 5–6], verabreicht alle 21 Tage). Jene Patienten, die vier Chemotherapiezyklen ohne Krankheitsprogression abschlossen (Induktion), erhielten danach alle 21 Tage Pemetrexed (500 mg/m2) als Erhaltungsmonotherapie. 189 Patienten wurden gemäss Randomisierung der Ceritinibgruppe zugeteilt, 187 der Chemotherapiegruppe.
• +Nach einer ersten Progression durften die Patienten die zugewiesene Studienbehandlung fortsetzen, falls laut Einschätzung des Prüfarztes weiterhin ein klinischer Nutzen bestand. Jene Patienten, die gemäss Randomisierung der Chemotherapiegruppe zugeteilt wurden, konnten nach einer RECIST-definierten, durch das unabhängige, verblindete Bewertungsgremium (Blinded Independent Review Committee, BIRC) bestätigten Krankheitsprogression mit Ceritinib weiterbehandelt werden. 105 von insgesamt 145 Patienten (72.4%) der Chemotherapiegruppe erhielten anschliessend einen ALK-Inhibitor als erste antineoplastische Therapie nach Abbruch der Studienbehandlung. Von diesen Patienten erhielten 81 Ceritinib. Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 19,7 Monate (von der Randomisierung bis zum Cut-off-Datum).
• +Mit einer Risikoreduktion um geschätzte 45% in der Ceritinibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, nämlich der Nachweis einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS laut Beurteilung durch das BIRC (HR: 0,55 mit 95% KI: 0,42; 0,73, p<0,001). Das mediane PFS betrug 16,6 Monate (95% KI: 12,6; 27,2) in der Ceritinib- bzw. 8,1 Monate (95% KI: 5,8; 11,1) in der Chemotherapiegruppe.
• +Der Nutzen wurde durch die Untersuchung der Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und der Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR) zusätzlich untermauert. Die ORR, beurteilt durch das BIRC, lag bei 72.5% (95-%-KI: 65.5; 78.7) im Ceritinib-Arm und bei 26.7% (95-%-KI: 20.5; 33.7) im Chemotherapie-Arm, wobei die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), beurteilt durch das BIRC, im Median 23.9 Monate (95-%-KI: 16.6; n. a.) bzw. 11.1 Monate (95-%-KI: 7.8; 16.4) betrug.
• +Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig, da 107 Todesfälle eingetreten waren (entsprechen nur etwa 42,3% der zur finalen OS-Analyse erforderlichen Ereignisse). In der Ceritinibgruppe kam es zu weniger Todesfällen (48 Ereignisse, 25,4%) als in der Chemotherapiegruppe (59 Ereignisse, 31,6%); dies weist auf einen Vorteil für die Ceritinibgruppe hin (HR: 0,73 mit 95% KI: 0,50; 1,08, stratifizierter, einseitiger Logrank-Test: p=0,056; nicht statistisch signifikant). Das mediane OS war in der Ceritinibgruppe nicht auswertbar und betrug in der Chemotherapiegruppe 26,2 Monate (95% KI: 22,8; NE). Die geschätzte OS-Rate (95% KI) nach 24 Monaten betrug 70,6% (62,2; 77,5) in der Ceritinib- und 58,2% (47,6; 67,5) in der Chemotherapiegruppe.
• +Im Rahmen der Studie A2301 wurden 44 Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden (22 Patienten in der Ceritinib- und 22 Patienten in der Chemotherapiegruppe), hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen auf Grundlage modifizierter RECIST-1.1-Kriterien (bis zu fünf Läsionen im Gehirn) bewertet. Die intrakranielle ORR (OIRR) war demnach in der Ceritinibgruppe (72,7%, 95% KI: 49,8; 89,3) höher als in der Chemotherapiegruppe (27,3%, 95% KI: 10,7; 50,2). Von den Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, erhielten 59,1% (13/22) in der Ceritinib- und 81,8% (18/22) in der Chemotherapiegruppe vorgängig keine Strahlentherapie am Gehirn.In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 10.7 Monate (95% KI: 8,1; 16,4) in der Ceritinib- bzw. 6,7 Monate (95% KI: 4,1; 10,6) in der Chemotherapiegruppe (HR=0.70 (95% KI: 0.44, 1.12). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 26.3 Monate (95% KI: 15.4, 27.7) in der Ceritinib- bzw. 8.3 Monate (95% KI: 6.0, 13.7) in der Chemotherapiegruppe (HR=0.48 (95% CI: 0.33, 0.69)).
• +Vorbehandeltes, ALK-positives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC – Randomisierte Phase-III-Studie A2303 (ASCEND-5)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zykadia zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, ALK-positivem NSCLC (mit oder ohne Hirnmetastasen), die vorgängig eine Therapie mit Crizotinib erhielten, wurden in der globalen, multizentrischen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie A2303 gezeigt.
• +Insgesamt wurden 231 Patienten im Rahmen der Studie bewertet. 115 Patienten wurden der Ceritinib- und 116 der Chemotherapiegruppe zugeteilt (Pemetrexed oder Docetaxel). 73 Patienten erhielten Docetaxel und 40 Pemetrexed. Der Ceritinibgruppe wurden 115 Patienten zugeteilt.
• +Nach einer ersten Progression durften die Patienten die zugewiesene Studienbehandlung fortsetzen, falls laut Einschätzung des Prüfarztes weiterhin ein klinischer Nutzen bestand. Jene Patienten, die gemäss Randomisierung der Chemotherapiegruppe zugeteilt wurden, konnten nach einer RECIST-definierten, durch das BIRC bestätigten Krankheitsprogression mit Ceritinib weiterbehandelt werden.
• +Die mediane Dauer des Follow-ups betrug 16,5 Monate (von der Randomisierung bis zum Cut-off-Datum).
• +Mit einer Risikoreduktion um geschätzte 51% in der Ceritinibgruppe gegenüber der Chemotherapiegruppe wurde das primäre Ziel der Studie erreicht, nämlich der Nachweis einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des PFS laut Beurteilung durch das BIRC (HR: 0,49 mit 95% KI: 0,36; 0,67). Das mediane PFS betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,1; 6,9) in der Ceritinib- bzw. 1,6 Monate (95% KI: 1,4; 2,8) in der Chemotherapiegruppe.
• +Der Nutzen wurde auch durch die Analyse der ORR und DCR belegt. Ceritinib verbesserte zudem die BIRC-bewertete ORR mit dauerhaftem Ansprechen im Vergleich zur Chemotherapie.
• +Die ORR, beurteilt durch das BIRC, lag bei 39.1% (95-%-KI: 30.2; 48.7) im Ceritinibgruppe und bei 6.9% (95-%-KI: 3.0, 13.1) im Chemotherapiegruppe, wobei der Median der DOR, beurteilt durch das BIRC, 6.9 Monate (95-%-KI: 5.4; 8.9) bzw. 8.3 Monate (95-%-KI: 3.5; n. a.) betrug.
• +Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig, da in der Ceritinibgruppe 48 Todesfälle (41,7%) und in der Chemotherapiegruppe 50 Todesfälle (43,1%) eingetreten waren. Dies entspricht etwa 50% der zur finalen OS-Analyse erforderlichen Ereignisse. Überdies erhielten 81 Patienten (69,8%) der Chemotherapiegruppe anschliessend Ceritinib als erste antineoplastische Therapie nach Abbruch der Studienbehandlung.
• +Im Rahmen der Studie A2303 wurden 133 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen bewertet (66 Patienten in der Ceritinib- und 67 Patienten in der Chemotherapiegruppe). Die intrakranielle ORR (OIRR) bei Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen feststellbar waren und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, war demnach in der Ceritinibgruppe (35,3%, 95% KI: 14,2; 61,7) höher als in der Chemotherapiegruppe (5,0%, 95% KI: 0,1; 24,9).
• +In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 4.4 Monate (95% KI: 3.4, 6.2) in der Ceritinib- bzw. 1.5 Monate (95% KI: 1.3, 1.8) in der Chemotherapiegruppe (HR=0.54 (95% KI: 0.36, 0.80)). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 8.3 Monate (95% KI: 4.1, 14.0) in der Ceritinib, bzw. 2.8 Monate (95% KI: 1.4, 4.1) in der Chemotherapiegruppe (HR=0.41 (95% KI: 0.24, 0.69)).
• +Einarmige Studie
• +Die Anwendung von Zykadia bei der Behandlung von ALK-positivem NSCLC wurde in zwei, multizentrischen, einarmigen Studien untersucht: die Phase I Studie X2101 und Phase II Studie A2201.
• +Für diese beiden Studien war der primäre Endpunkt bezüglich Wirksamkeit die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR gemäss RECIST-Kriterien) bei Patienten, die mit einer 750-mg-Dosis Zykadia behandelt wurden. Zusätzliche Auswertungen schlossen Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS), gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt, sowie Gesamtüberleben (overall survival, OS) mit ein.
• +In Studie X2101 wurden insgesamt 163 ALK-positive NSCLC-Patienten, die eine vorhergehende Behandlung mit einem ALK-Inhibitor erhalten hatten, mit einer 750-mg-Dosis Zykadia behandelt.
• +Zum Datenstichtag betrug in Studie X2101 die mediane Dauer der Nachbeobachtung 10.2 Monate (95%-KI: 0.1; 24.1). Bei den 163 ALK-positiven NSCLC-Patienten dieser Studie lag die ORR gemäss Einschätzung des Prüfarztes bei 56.4% (95%-KI: 48.5; 64.2) und bei 46.0% (95% CI: 38.2, 54.0) gemäss Einschätzung eines unabhängigen Komitees. Die mediane DOR bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, lag bei 8.3 Monaten (95%-KI: 6.8; 9.7) und das mediane PFS 6.9 Monate (95%-KI: 5.6; 8.7). Das OS war 16.7 Monate (95%-KI: 14.8; NE).
• +In einer zweiten, ebenfalls unkontrollierten Studie A2201 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von 750 mg Ceritinib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC untersucht. Die Studie umfasste 140 Patienten, die vorhergehend mit 1-3 zytotoxischen Chemotherapien, gefolgt von Crizotinib, behandelt worden waren und deren Erkrankung unter Crizotinib fortgeschritten war.
• +Zum Datenstichtag betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 7.4 Monate (95%-KI: 0.1; 14.0). Die ORR gemäss Einschätzung des Prüfarztes war 37.1% (95%-KI: 29.1; 45.7) und 34.3% (95% CI: 26.5, 42.8) in Urteil eines unabhängigen Komitees festgestellt. Bei den ansprechenden Patienten lag die Dauer des Ansprechens bei 9.2 Monaten (95%-KI: 5.6; NE) und das mediane PFS bei 5.7 Monaten (95%-KI: 5.3; 7.4). Das OS war 14.0 Monate (95%-KI: 10.3; 14.0).
• +Patienten mit Gehirnmetastasen
• +In den Studien X2101 und A2201 wurden zu Studienbeginn bei jeweils 60.1% bzw. 71.4% der mit Crizotinib vorbehandelten Patienten Gehirnmetastasen beobachtet. Bei den Patienten mit Gehirnmetastasen waren ORR, DOR und PFS numerisch geringer aber noch vergleichbar mit denjenigen, die für Patienten ohne Gehirnmetastasen in diesen Studien berichtet wurden. In X2101 wurden Ansprechraten gemäss Einschätzung des Prüfarztes von 51.0% (95% CI: 40.7, 61.3) bei den Patienten mit und von 64.6% (95% CI: 51.8, 76.1) bei den Patienten ohne Hirnmetastasen festgestellt, mit medianen DOR von 6.9 (95% CI: 5.4, 8.3) Monaten und 9.7 (95% CI: 6.9, 11.0) Monaten bei Patienten mit respektive solche ohne Hirnmetastasen und medianen PFS von 6.9 (95% CI: 4.9, 8.4) respektive 8.7 (95% CI: 5.3, 11.1) Monaten. In der Studie 2201 lag die Ansprechrate bei 33% (95% CI: 23.9, 43.1) der Patienten mit Hirnmetastasen und bei 47.5% (95% CI: 31.5, 63.9) der Patienten ohne Hirnmetastasen. Für die Studien A2201 wurden bei Patienten ohne Hirnmetastasen die Medianwerte für DOR und PFS nicht erreicht.
• +
• -Bei Verabreichung mit Nahrung ist die systemische Ceritinib-Exposition erhöht. Die AUCinf-Werte für Ceritinib waren bei Verabreichung mit einer fettarmen Mahlzeit um durchschnittlich 58% und bei Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit um durchschnittlich 73% erhöht (Cmax durchschnittlich 43% bzw. 41% höher). Augrund dieser Nahrungsabhängigkeit der Kinetik sollte mindestens zwei Stunden lang vor Einnahme der Zykadia-Dosis und in den zwei Stunden danach nichts gegessen werden.
• +Bei Verabreichung mit Nahrung ist die systemische Ceritinib-Exposition erhöht. Die AUCinf-Werte für Ceritinib waren bei Verabreichung mit einer fettarmen Mahlzeit um durchschnittlich 58% und bei Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit um durchschnittlich 73% erhöht (Cmax durchschnittlich 43% bzw. 41% höher). Aufgrund dieser Nahrungsabhängigkeit der Kinetik sollte mindestens zwei Stunden lang vor Einnahme der Zykadia-Dosis und in eine Stunde danach nichts gegessen werden.
• +In einer klinischen Studie mit Zykadia zum Vergleich der Tagesdosen von 450 mg oder 600 mg, eingenommen mit einer Mahlzeit (circa 100 bis 500 kcal und 1,5 bis 15 g Fett), mit der Tagesdosis von 750 mg auf nüchternen Magen war die systemische Exposition im Steady-State zwischen dem Arm mit Einnahme von 450 mg mit einer Mahlzeit (N=36) und dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen (N=31) bei nur geringen Zunahmen des AUC-Werts (90%-KI) um 4% (-13%, 24%) und der Cmax (90%-KI) um 3% (-14%, 22%) vergleichbar. Im Unterschied dazu erhöhten sich der AUC-Wert (90%-KI) und die Cmax (90%-KI) im Arm mit Einnahme von 600 mg mit einer Mahlzeit (N=30) um 24% (3%, 49%) bzw. 25% (4%, 49%) gegenüber dem Arm mit Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen. Es ist zu erwarten, dass eine Tagesdosis von 600 mg oder höher, eingenommen mit einer Mahlzeit, eine systemische Exposition bewirkt, welche diejenige bei Einnahme von 750 mg auf nüchternen Magen übersteigt, und das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen verstärken könnte.
• -Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung war der geometrische Mittelwert der systemischen Exposition (AUCinf) von Ceritinib gegenüber Personen mit normaler Leberfunktion um 66% erhöht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung war der geometrische Mittelwert der systemischen Exposition (AUCinf) von Ceritinib gegenüber Personen mit normaler Leberfunktion um 66% erhöht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»)
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit 183 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min), 97 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis <90 ml/min) und 22 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis <60 ml/min) waren die Ceritinib-Expositionen bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung und mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Dies deutet darauf hin, dass für Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung nötig ist. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) wurden in die klinischen Studien mit Zykadia nicht eingeschlossen.
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit 546 Patienten mit normaler Nierenfunktion (≥90 ml/min), 345 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr 60 bis <90 ml/min) und 82 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis <60 ml/min) waren die Ceritinib-Expositionen bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung und mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Dies deutet darauf hin, dass für Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung nötig ist. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) wurden in die klinischen Studien mit Zykadia nicht eingeschlossen.
• -Das Potential einer Ceritinib-bedingten Verlängerung des QT-Intervalls wurde in 4 klinischen Studien untersucht. Serielle EKGs nach Einzeldosisgabe und im Steady-State gaben Aufschluss über die Wirkung von Ceritinib auf das QT-Intervall. Eine zentrale Analyse der EKG-Daten zeigte bei 1 Patienten (0,2%) ein neues QTc >500 ms. Es gab 23 Patienten (4.4%) mit einer QTc-Verlängerung von >60 ms gegenüber dem Baseline-Wert. Eine Analyse der Daten aus der globalen Phase I Studie (Studie X2101) bezüglich der QTc-Verlängerung in Abhängigkeit von der Konzentration zeigte, dass bei den durchschnittlichen Steady-State-Konzentrationen mit 750 mg Zykadia die obere Grenze des zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls 16 ms betrug. Eine pharmakokinetische Analyse deutet darauf hin, dass Ceritinib eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls bewirkt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse deutet darauf hin, dass Ceritinib eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls bewirkt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Potential einer Ceritinib-bedingten Verlängerung des QT-Intervalls wurde in 7 klinischen Studien untersucht (948 Patienten wurden in der EKG Analyse eingeschlossen). Bei einer kategorischen Ausreisseranalyse von EKG-Daten nach Einzeldosisgabe und im Steady-State gaben Aufschluss über die Wirkung von Ceritinib auf das QT-Intervall. Eine zentrale Analyse der EKG-Daten zeigte bei 12 Patienten (1.3%) ein neues QTc >500 ms. Es gab 58 Patienten (6.3%) mit einer QTc-Verlängerung von >60 ms gegenüber dem Baseline-Wert. Die gepoolte Analyse der Daten aus den 7 klinischen Studien hat gezeigt, dass die prognostizierte Verlängerung des Qtc-Intervalls gegenüber der Baseline bei der mittleren Cmax im Steady-State unter 20 msec lag.
• -Klinische Studien
• -Die Anwendung von Zykadia bei der Behandlung von ALK-positivem NSCLC wurde in zwei, multizentrischen, einarmigen Studien untersucht: die Phase I Studie X2101 und Phase II Studie A2201. Vergleichende Daten zur Wirksamkeit aus randomisierten klinischen Studien sind nicht verfügbar.
• -Für diese beiden Studien war der primäre Endpunkt bezüglich Wirksamkeit die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR gemäss RECIST-Kriterien) bei Patienten, die mit einer 750-mg-Dosis Zykadia behandelt wurden. Zusätzliche Auswertungen schlossen Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS), gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt, sowie Gesamtüberleben (overall survival, OS) mit ein.
• -In Studie X2101 wurden insgesamt 163 ALK-positive NSCLC-Patienten, die eine vorhergehende Behandlung mit einem ALK-Inhibitor erhalten hatten, mit einer 750-mg-Dosis Zykadia behandelt.
• -Zum Datenstichtag betrug in Studie X2101 die mediane Dauer der Nachbeobachtung 10.2 Monate (95%-KI: 0.1; 24.1). Bei den 163 ALK-positiven NSCLC-Patienten dieser Studie lag die ORR gemäss Einschätzung des Prüfarztes bei 56.4% (95%-KI: 48.5; 64.2) und bei 46.0% (95% CI: 38.2, 54.0) gemäss Einschätzung eines unabhängigen Komitees. Die mediane DOR bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, lag bei 8.3 Monaten (95%-KI: 6.8; 9.7) und das mediane PFS 6.9 Monate (95%-KI: 5.6; 8.7). Das OS war 16.7 Monate (95%-KI: 14.8; NE).
• -In einer zweiten, ebenfalls unkontrollierten Studie A2201 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von 750 mg Ceritinib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC untersucht. Die Studie umfasste 140 Patienten, die vorhergehend mit 1-3 zytotoxischen Chemotherapien, gefolgt von Crizotinib, behandelt worden waren und deren Erkrankung unter Crizotinib fortgeschritten war.
• -Zum Datenstichtag betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 7.4 Monate (95%-KI: 0.1; 14.0). Die ORR gemäss Einschätzung des Prüfarztes war 37.1% (95%-KI: 29.1; 45.7) und 34.3% (95% CI: 26.5, 42.8) in Urteil eines unabhängigen Komitees festgestellt. Bei den ansprechenden Patienten lag die Dauer des Ansprechens bei 9.2 Monaten (95%-KI: 5.6; NE) und das mediane PFS bei 5.7 Monaten (95%-KI: 5.3; 7.4). Das OS war 14.0 Monate (95%-KI: 10.3; 14.0).
• -Patienten mit Gehirnmetastasen
• -In den Studien X2101 und A2201 wurden zu Studienbeginn bei jeweils 60.1% bzw. 71.4% der mit Crizotinib vorbehandelten Patienten Gehirnmetastasen beobachtet. Bei den Patienten mit Gehirnmetastasen waren ORR, DOR und PFS numerisch geringer aber noch vergleichbar mit denjenigen, die für Patienten ohne Gehirnmetastasen in diesen Studien berichtet wurden. In X2101 wurden Ansprechraten gemäss Einschätzung des Prüfarztes von 51.0% (95% CI: 40.7, 61.3) bei den Patienten mit und von 64.6% (95% CI: 51.8, 76.1) bei den Patienten ohne Hirnmetastasen festgestellt, mit medianen DOR von 6.9 (95% CI: 5.4, 8.3) Monaten und 9.7 (95% CI: 6.9, 11.0) Monaten bei Patienten mit respektive solche ohne Hirnmetastasen und medianen PFS von 6.9 (95% CI: 4.9, 8.4) respektive 8.7 (95% CI: 5.3, 11.1) Monaten. In der Studie 2201 lag die Ansprechrate bei 33% (95% CI: 23.9, 43.1) der Patienten mit Hirnmetastasen und bei 47.5% (95% CI: 31.5, 63.9) der Patienten ohne Hirnmetastasen. Für die Studien A2201 wurden bei Patienten ohne Hirnmetastasen die Medianwerte für DOR und PFS nicht erreicht.
• -Februar 2018.
• +Juni 2018.