• -Zykadia ist für die Therapie von Patienten mit einem lokalen fortgeschrittenen oder metastasierenden ALK- (anaplastische Lymphomkinase) positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert.
• +Zykadia ist für die Therapie von Patienten mit einem lokalen fortgeschrittenen oder metastasierenden ALK- (anaplastische Lymphomkinase) positivem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert.
• -Erhöhte Lipase- bzw. Amylasewerte Grad 3 oder höher. Die Einnahme von ZYKADIA pausieren, bis die Lipase- bzw. Amylasewerte auf Grad 1 oder niedriger gesunken sind; anschliessend zur Fortsetzung der Zykadia-Behandlung die Dosis um 150 mg reduzieren.
• +Erhöhte Lipase- bzw. Amylasewerte Grad 3 oder höher (höher als das 2-Fache der ONG) Die Einnahme von ZYKADIA pausieren, bis die Lipase- bzw. Amylasewerte auf Grad 1 oder niedriger gesunken sind (auf Werte unterhalb des 1,5 Fachen der ONG), anschliessend zur Fortsetzung der Zykadia-Behandlung die Dosis um 150 mg reduzieren.
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) muss die Zykadia-Dosis um etwa ein Drittel reduziert werden. Dabei wird jeweils auf das am nächsten liegende Vielfache der Dosierungsstärke von 150 mg gerundet.
• +Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ist die Zykadia-Dosis um ca. ein Drittel zu reduzieren. Dabei wird jeweils auf das am nächsten liegende Vielfache der Dosierungsstärke von 150 mg gerundet.
• -Interstitielle Lungenerkrankung/ Pneumonitis
• +Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
• -Kontrolluntersuchungen auf pulmonale Anzeichen einer ILD/Pneumonitis sind durchzuführen. Andere mögliche Ursachen der ILD/Pneumonitis sind auszuschliessen. Bei Patienten mit diagnostizierter behandlungsbedingter ILD /Pneumonitis beliebigen Grads ist Zykadia dauerhaft abzusetzen (s. «Dosierung/ Anwendung» und s.«Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Patienten sind auf pulmonale Symptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten, zu überwachen. Andere mögliche Ursachen einer ILD/Pneumonitis sind auszuschliessen, und bei den Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILD/Pneumonitis jeglichen Grades diagnostiziert wird, ist Zykadia dauerhaft abzusetzen (s. «Dosierung/Anwendung» und s.«Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom ist die Anwendung von Zykadia wenn möglich, zu vermeiden. Bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz, Bradyarrhythmien, oder Elektrolytanomalien und bei Patienten unter Behandlung mit QT-Intervall verlängernden Medikamenten ist eine regelmässige Überwachung mittels EKG und eine regelmässige Kontrolle des Elektrolythaushalts (z.B. Kalium) empfohlen. Im Fall von Erbrechen, Durchfall, Dehydrierung oder verminderter Nierenfunktion soll der Elektrolythaushalt wie klinisch indiziert wieder ausgeglichen werden. Bei Auftreten von QTc einer Länge über 500 ms oder bei einer Veränderung um mehr als 60 ms gegenüber dem Baseline-Wert und bei Torsade-de-Pointes-Tachykardie oder polymorpher ventrikulärer Tachykardie oder Anzeichen bzw. Symptomen einer gravierenden Arrhythmie ist die Anwendung von Zykadia dauerhaft zu beenden. Bei Patienten mit QTc-Verlängerung auf mehr als 500 ms in mindestens 2 separaten EKGs ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis eine Wiederherstellung des Baseline-Musters eingetreten ist oder sich das QTc auf unter 481 ms verkürzt hat. Anschliessend ist die Behandlung mit Zykadia unter Reduzierung der Dosis um eine Dosisstufe fortzusetzen (s. «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom ist die Anwendung von Zykadia, zu vermeiden. Bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz, Bradyarrhythmien, oder Elektrolytanomalien und bei Patienten unter Behandlung mit QT-Intervall verlängernden Medikamenten ist eine regelmässige Überwachung mittels EKG und eine regelmässige Kontrolle des Elektrolythaushalts (z.B. Kalium) empfohlen. Im Fall von Erbrechen, Durchfall, Dehydrierung oder verminderter Nierenfunktion soll der Elektrolythaushalt wie klinisch indiziert wieder ausgeglichen werden. Bei Patienten, bei denen eine QTc- Verlängerung auf mehr als 500 ms oder einer Änderung von mehr als 60 ms gegenüber dem Ausgangswert auftritt und gleichzeitig eine Torsade-de-Pointes-, eine polymorphe ventrikuläre Tachykardie oder Anzeichen bzw. Symptome einer schwerwiegenden Arrhythmie vorhanden sind, ist die Behandlung mit Zykadia dauerhaft abzusetzen. Bei Patienten mit einer QTc-Verlängerung auf mehr als 500 ms in mindestens 2 separaten EKGs ist die ABehandlung mit Zykadia so lange zu unterbrechen, bis das QTc-Intervall auf den Ausgangswert, bzw. auf einen Wert unter 481 ms zurückgegangen ist. Danach kann die Behandlung mit einer um 150 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden (s. «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Zykadia sind in klinischen Studien Fälle einer asymptomatischen Bradykardie aufgetreten. Die Anwendung von Zykadia in Kombination mit anderen Bradykardie-verursachenden Präparaten (z.B. Betablocker, Nicht-Dihydropyridin-Calciumkanal-Blocker, Clonidin und Digoxin) ist weitestgehend zu vermeiden. Es sind regelmässige Kontrollen von Herzfrequenz und Blutdruck durchzuführen. Bei Auftreten einer symptomatischen, jedoch nicht lebensbedrohlichen Bradykardie ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat. Zudem ist die Anwendung von Begleitmedikamenten zu evaluieren und die Zykadia-Dosis gegebenenfalls anzupassen. Bei einer lebensbedrohlichen Bradykardie ist die Anwendung von Zykadia dauerhaft zu beenden, wenn keine dazu beitragende Begleitmedikation vorliegt. Ist die lebensbedrohliche Bradykardie dagegen mit einer Bradykardie oder Hypotonie verursachenden Begleitbehandlung assoziiert, ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat. Wenn die Begleitmedikation angepasst oder abgesetzt werden kann, ist die Behandlung mit Zykadia unter häufigen Kontrollen fortzusetzen, nachdem die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat, wobei die Dosis um eine Dosisstufe reduziert wird (s. «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Zykadia behandelt wurden, wurden Fälle von asymptomatischer Bradykardie beobachtet (s. «Unerwünsche Wirkungen»). Die Anwendung von Zykadia in Kombination mit anderen Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie eine Bradykardieverursachen (z.B. Betablocker, Nicht-Dihydropyridin-Kalziumantagonisten, Clonidin und Digoxin) ist weitestgehend zu vermeiden. Es sind regelmässige Kontrollen von Herzfrequenz und Blutdruck durchzuführen. Bei Auftreten einer symptomatischen, jedoch nicht lebensbedrohlichen Bradykardie, ist die Behandlung mit Zykadia so lange zu unterbrechen, bis die Bradykardie wieder asymptomatisch geworden, oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minuteangestiegen ist. Zudem ist die Anwendung von Begleitmedikamenten zu evaluieren und die Zykadia-Dosis gegebenenfalls anzupassen. Bei einer lebensbedrohlichen Bradykardie ist die Anwendung von Zykadia dauerhaft zu beenden, wenn keine dazu beitragende Begleitmedikation vorliegt. Ist die lebensbedrohliche Bradykardie dagegen mit einer Bradykardie oder Hypotonie verursachenden Begleitbehandlung assoziiert, ist die Anwendung von Zykadia zu unterbrechen, bis die Bradykardie asymptomatisch, oder die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute angestiegen ist. Wenn die Begleitmedikation angepasst oder abgesetzt werden kann, ist die Behandlung mit Zykadia unter häufigen Kontrollen fortzusetzen, nachdem die Bradykardie wieder asymptomatisch ist oder sich die Herzfrequenz auf mindestens 60 Schläge pro Minute erhöht hat, wobei die Dosis um eine Dosisstufe reduziert wird (s. «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In einer Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) traten bei 74,2 % von 89 Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 450 mg Zykadia, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen auf. Die Mehrzahl waren Ereignisse vom Grad 1 (49,4 %). Ein Patient (1,1 %) hatte Durchfall vom Grad 3. Bei sieben Patienten (7,9 %) war eine Unterbrechung der Behandlung mit der Studienmedikation aufgrund von Durchfall oder Übelkeit erforderlich. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (Diarrhö 76 %, Übelkeit 50 %, Erbrechen 56 %; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 12 % berichtet) im Vergleich zu 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen (Diarrhö 56 %, Übelkeit 45 %, Erbrechen 35 %; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 1,1 % berichtet).
• +In einer Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) traten bei 76,9 %% von 108 Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 450 mg Zykadia, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen auf. Die Mehrzahl der Ereignisse war vom Grad 1 (52,8 %) bzw. vom Grad 2 (22,2 %) Events. Bei zwei Patienten (1,9 %) traten Ergebnisse vom Grad 3 auf (Durchfall und Erbrechen). Bei neun Patienten (8,3 %) war eine Unterbrechung der Behandlung mit der Studienmedikation aufgrund von Durchfall oder Übelkeit erforderlich. Bei einem Patienten (0,9 %) war eine Dosisanpassung wegen Erbrechen notwendig. Die Inzidenz und schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (Durchfall 76 %, Übelkeit 50 %, Erbrechen 56 %; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 12 % berichtet) im Vergleich zu 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen (Durchfall 56 %, Übelkeit 45 %, Erbrechen 35 %; über ein Ereignis vom Grad 3/4 wurde bei 1,1 % berichtet).
• -Falls während der Behandlung Erbrechen auftritt, soll der Patient nicht eine weitere Dosis nehmen sondern erst mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.
• +Falls während der Behandlung Erbrechen auftritt, soll der Patient nicht eine weitere Dosis nehmen, sondern erst mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.
• -Bei weniger als 1 % der Patienten, die mit ZYKADIA behandelt wurden, trat eine Pankreatitis auf (s. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten, die in klinischen Studien ZYKADIA erhielten, kam es zu erhöhten Lipase- und/oder Amylasewerten.
• -Vor Beginn der Behandlung mit ZYKADIA die Lipase- und Amylasewerte überwachen, anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei weniger als 1 % der Patienten, die mit Zykadia behandelt wurden, trat eine Pankreatitis auf (s. Rubrik «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»).
• +Bei Patienten, die in klinischen Studien Zykadia erhielten, kam es zu erhöhten Lipase- und/oder Amylasewerten.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Zykadia die Lipase- und Amylasewerte überwachen, anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib von 450 mg auf nüchternen Magen mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A/P-gp-Inhibitor, zu einem durchschnittlichen Anstieg der AUCinf und Cmax von Ceritinib um das 2,9-Fache bzw. das 1,2-Fache, verglichen mit der alleinigen Anwendung von Ceritinib. Die gleichzeitige Verabreichung von Ceritinib mit starken CYP3A-Inhibitoren bewirkt eine Erhöhung der Ceritinib-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren, wie unter anderem von Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodone, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A-Inhibitoren ist Vorsicht geboten und es sollte aufmerksam auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen kontrolliert werden.
• +Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Ceritinib von 450 mg auf nüchternen Magen mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen), einem starken CYP3A/P-gp-Inhibitor, zu einem durchschnittlichen Anstieg der AUCinf und Cmax von Ceritinib um das 2,9-Fache bzw. das 1,2-Fache, verglichen mit der alleinigen Anwendung von Ceritinib.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Ceritinib mit starken CYP3A-Inhibitoren bewirkt eine Erhöhung der Ceritinib-Plasmakonzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren, wie unter anderem von Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Nefazodone, ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A-Inhibitoren ist Vorsicht geboten und es sollte aufmerksam auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen kontrolliert werden.
• -Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von Zykadia mit Substraten die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden, oder mit CYP3A-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie einen kleinen therapeutischen Index haben (z.B. Astemizol, Cisaprid, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Tacrolimus, Alfentanil und Sirolimus). Ist dies nicht vermeidbar, ist eine Dosissenkung der gleichzeitig verabreichten Medikamente, bei denen es sich um CYP3A-Substrate mit kleinem therapeutischem Index handelt, in Erwägung zu ziehen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) nach dreiwöchiger Behandlung der Patienten mit Zykadia (750 mg täglich nüchtern) führte zu einem Anstieg der AUCinf (90 % KI) von S-Warfarin um 54 % (36 %, 75 %) verglichen mit der alleinigen Anwendung von Warfarin. Die gleichzeitige Verabreichung von Zykadia mit Substraten, die primär durch CYP2C9 metabolisiert werden, oder mit CYP2C9-Substraten mit bekanntem kleinem therapeutischem Index (Phenytoin und Warfarin) ist zu vermeiden. Ist dies nicht vermeidbar, ist eine Dosissenkung der gleichzeitig verabreichten Medikamente, bei denen es sich um CYP2C9-Substrate mit kleinem therapeutischem Index handelt, in Erwägung zu ziehen. Bei nicht vermeidbarer gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin ist die Häufigkeit der Kontrolle der INR (International Normalized Ratio) zu erhöhen, da die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärkt werden könnte.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Zykadia mit Substraten die hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert werden, oder mit CYP3A-Substraten, von denen bekannt ist, dass sie einen kleinen therapeutischen Index haben (z.B. Astemizol, Cisaprid , Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Tacrolimus, Alfentanil und Sirolimus) sollte vermieden werden. Ist dies nicht vermeidbar, ist eine Dosissenkung der gleichzeitig verabreichten Medikamente, bei denen es sich um CYP3A-Substrate mit kleinem therapeutischem Index handelt, in Erwägung zu ziehen.Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) nach dreiwöchiger Behandlung der Patienten mit Zykadia (750 mg täglich nüchtern) führte zu einem Anstieg der AUCinf (90 % KI) von S-Warfarin um 54 % (36 %, 75 %) verglichen mit der alleinigen Anwendung von Warfarin. Die gleichzeitige Verabreichung von Zykadia mit Substraten, die primär durch CYP2C9 metabolisiert werden, oder mit CYP2C9-Substraten mit bekanntem kleinem therapeutischem Index (Phenytoin und Warfarin) sollte vermieden werden. Ist dies nicht vermeidbar, ist eine Dosissenkung der gleichzeitig verabreichten Medikamente, bei denen es sich um CYP2C9-Substrate mit kleinem therapeutischem Index handelt, in Erwägung zu ziehen. Bei nicht vermeidbarer gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin ist die Häufigkeit der Kontrolle der INR (International Normalized Ratio) zu erhöhen, da die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärkt werden könnte.
• -In-vitro-Daten zufolge hatte Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmwirkung auf apikale Effluxtransporter, BCRP, P-gp oder MRP2, die Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3 in der Leber, die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3 oder die Aufnahmetransporter für organische Kationen OCT1 oder OCT2. Klinische Arzneimittelwechselwirkungen als Ergebnis einer Ceritinib-vermittelten Hemmung von Substraten dieser Transporter sind daher unwahrscheinlich.
• -Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens beeinflussen
• +In-vitro-Daten zufolge hatte Ceritinib in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmwirkung auf apikale Effluxtransporter, BCRP, P-gp oder MRP2, die Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3 in der Leber, die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3 oder die Aufnahmetransporter für organische Kationen OCT1 oder OCT2. Klinische Arzneimittelwechselwirkungen als Ergebnis einer Ceritinib-vermittelten Hemmung von Substraten dieser Transporter sind daher unwahrscheinlich.Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens beeinflussen
• -In der Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) war das Sicherheitsprofil von Zykadia sowohl bei zuvor behandelten als auch bei nicht behandelten Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, bei der empfohlenen Dosis von 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen, (N=89) insgesamt übereinstimmend zu Patienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, (N=90), mit Ausnahme einer Verringerung der gastrointestinalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die mit Zykadia 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, hatten 10 % mindestens eine unerwünschte Wirkung, die eine Dosisreduktion erforderte, und 42 % hatten mindestens eine, die einen Behandlungsunterbruch erforderte.
• -Die Häufigkeit der unten aufgeführten gastrointestinalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen) basiert auf Patienten mit einer Dosis von 450 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen (N=89).
• -Die UAW sind nach Organklasse gelistet. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb jeder Organklasse nach Häufigkeit angegeben, wobei die häufigsten Reaktionen zuerst genannt sind. Darüber hinaus ist für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auch die entsprechende Häufigkeitskategorie nach folgender Konvention (CIOMS III) aufgeführt:
• -sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); und unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +In der Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) war das Sicherheitsprofil von Zykadia sowohl bei zuvor behandelten als auch bei nicht behandelten Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, bei der empfohlenen Dosis von 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen, (N=108) insgesamt übereinstimmend zu Patienten, die mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, (N=110), mit Ausnahme einer Verringerung der gastrointestinalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Die Inzidenz und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen waren bei Patienten, die 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen behandelt wurden, höher (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten, die mit Zykadia 450 mg, mit einer Mahlzeit eingenommen, behandelt wurden, hatten 24,1 % mindestens eine unerwünschte Wirkung, die eine Dosisreduktion erforderte, und 55,6 % hatten mindestens eine, die einen Behandlungsunterbruch erforderte.
• +Die Häufigkeit der unten aufgeführten gastrointestinalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen) basiert auf Patienten mit einer Dosis von 450 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen (N=108).
• +Die UAW sind nach Organklasse gelistet. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb jeder Organklasse nach Häufigkeit angegeben, wobei die häufigsten Reaktionen zuerst genannt sind. Darüber hinaus ist für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auch die entsprechende Häufigkeitskategorie nach folgender Konvention (CIOMS III) aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); und unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Sehr häufig: Anämie (15%).
• +Sehr häufig: Anämie (15%)
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (40%) Gewicht erniedrigt (28%).
• -Häufig: Hyperglykämie, Hypophosphatämie.
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (40%) Gewicht erniedrigt (28%)
• +Häufig: Hyperglykämie Hypophosphatämie
• -Häufig: Sehstörungk.
• +Häufig: Sehstörungk
• -Häufig: QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Perikarditisf, Bradykardiec.
• +Häufig: QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Perikarditisf, Bradykardiec
• -Häufig: Pneumonitisg.
• +Häufig: Pneumonitisg
• -Sehr häufig: Diarrhö (56 %), Übelkeit (45 %), Erbrechen (35 %), Abdominalschmerzena (46 %), Obstipation (24 %), Ösophageale Störungend (14 %).
• -Häufig: Lipase erhöht, Amylase erhöht.
• -Gelegentlich: Pankreatitis.
• +Sehr häufig: Diarrhö (59 %), Übelkeit (43 %), Erbrechen (38 %), Abdominalschmerzena (46 %), Obstipation (24 %), Ösophageale Störungend (14 %)
• +Häufig: Lipase erhöht, Amylase erhöht
• +Gelegentlich: Pankreatitis
• -Sehr häufig: Anomale Leberlaborwerte (61 %)l.
• -Häufig: Anomaler Leberfunktionstestm, Hepatotoxizitätb.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlagh (20 %).
• +Sehr häufig: Anomale Leberlaborwerte (61 %)l
• +Häufig: Anomaler Leberfunktionstestm, Hepatotoxizitätb
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Hautausschlagh (20 %)
• -Sehr häufig: Blutkreatinin erhöht (22 %).
• -Häufig: Nierenversageni, Nierenfunktionsstörungj.
• +Sehr häufig: Blutkreatinin erhöht (22 %),
• +Häufig: Nierenversageni, Nierenfunktionsstörungj
• -Sehr häufig: Ermüdung e (48 %).
• +Sehr häufig: Ermüdung e (48 %)
• -Die Wirksamkeit von Zykadia 450 mg bei Einnahme mit einer Mahlzeit wurde in der multizentrischen, offenen Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) untersucht. Gesamthaft wurden 81 zuvor unbehandelte Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC randomisiert zu Zykadia 450 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit (N=41) bzw. Zykadia 750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen (N=40). ALK-positive Ergebnisse wurden mit VENTANA IHC ermittelt. Ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1 nach Evaluierung durch das Blinded Independent Review Committee (BIRC, verblindetes unabhängiges Bewertungsgremium).
• -Populationsmerkmale der zwei Studienarme: mittleres Alter von 53 Jahren, jünger als 65 (79 %), weiblich (57 %), Caucasian Abstammung (54 %), asiatisch (33 %), nie geraucht oder frühere Raucher (95 %), WHO-PS 0 oder 1 (93 %), Adenokarzinom-Histologie (94 %), Gehirnmetastasen (33 %).
• -ORR lag gemäss Einschätzung des BIRC bei 78,0 % (95 % KI: 62,4, 89,4) bei den Patienten die 450 mg Zykadia mit einer Mahlzeit eingenommen haben und bei 70,0 % (95 % KI: 53,5, 83,4) bei den Patienten die 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen eingenommen haben.
• +Die Wirksamkeit von Zykadia 450 mg bei Einnahme mit einer Mahlzeit wurde in der multizentrischen, offenen Dosisoptimierungsstudie A2112 (ASCEND-8) untersucht. Gesamthaft wurden -147 zuvor unbehandelte Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC randomisiert zu Zykadia 450 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit (N=73) bzw. Zykadia 750 mg einmal täglich auf nüchternen Magen (N=74). ALK-positive Ergebnisse wurden mit VENTANA IHC ermittelt. Ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1 nach Evaluierung durch das Blinded Independent Review Committee (BIRC, verblindetes unabhängiges Bewertungsgremium).
• +Die Populationsmerkmale von zuvor unbehandelten Patienten mit ALK-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC in dem Behandlungsarmen mit mit 450 mg Zykadia zu einer Mahlzeit und dem mit 750 mg Zykadia auf nüchternen Magen sind in Tabelle 2 zusammengefasst:
• +Tabelle 2: ASCEND-8 (Studie A2112) – Zusammenfassung der demografischen Merkmale von zuvor unbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positivem NSCLC in dem Behandlungsarm mit 450 mg zu einer Mahlzeit und dem mit 750 mg auf nüchternen Magen:
• +Demografische Variable Zykadia 450 mg zu einer Mahlzeit (N=73) Zykadia 750 mg auf nüchternen Magen (N=74)
• +Mittleres Alter (Jahre) 54,3 51,3
• +Alter < 65 Jahre (%) 78,1 83,8
• +Weiblich (%) 56,2 47,3
• +Weiss (%) 49,3 54,1
• +Asiatisch (%) 39,7 35,1
• +Nie geraucht oder ehemaliger Raucher (%) 90,4 95,9
• +WHO-Leistungsstatus 0 oder 1 (%) 91,7 91,9
• +Adenokarzinom-Histologie (%) 98,6 93,2
• +Hirnmetastasen (%) 32,9 28,4
• +
• -Im Rahmen der Studie A2301 wurden 44 Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden (22 Patienten in der Ceritinib- und 22 Patienten in der Chemotherapiegruppe), hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen auf Grundlage modifizierter RECIST-1.1-Kriterien (bis zu fünf Läsionen im Gehirn) bewertet. Die intrakranielle ORR (OIRR) war demnach in der Ceritinibgruppe (72,7 %, 95 % KI: 49,8; 89,3) höher als in der Chemotherapiegruppe (27,3 %, 95 % KI: 10,7; 50,2). Von den Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, erhielten 59,1 % (13/22) in der Ceritinib- und 81,8 % (18/22) in der Chemotherapiegruppe vorgängig keine Strahlentherapie am Gehirn. In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 10,7 Monate (95 % KI: 8,1; 16,4) in der Ceritinib- bzw. 6,7 Monate (95 % KI: 4,1; 10,6) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,70 (95 % KI: 0,44, 1,12). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 26,3 Monate (95 % KI: 15,4, 27,7) in der Ceritinib- bzw. 8,3 Monate (95 % KI: 6,0, 13,7) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,48 (95 % KI: 0,33, 0,69)).
• +Im Rahmen der Studie A2301 wurden 44 Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden (22 Patienten in der Ceritinib- und 22 Patienten in der Chemotherapiegruppe), hinsichtlich des intrakraniellen Ansprechens von einem BIRC-Neuroradiologen auf Grundlage modifizierter RECIST-1.1-Kriterien (bis zu fünf Läsionen im Gehirn) bewertet. Die intrakranielle ORR (OIRR) war demnach in der Ceritinibgruppe (72,7 %, 95 % KI: 49,8; 89,3) höher als in der Chemotherapiegruppe (27,3 %, 95 % KI: 10,7; 50,2). Von den Patienten, bei denen zu Studienbeginn Hirnmetastasen festgestellt wurden und die nach Studienbeginn mindestens einmal radiologisch untersucht wurden, erhielten 59,1 % (13/22) in der Ceritinib- und 81,8 % (18/22) in der Chemotherapiegruppe vorgängig keine Strahlentherapie am Gehirn.In beiden Patientenuntergruppen (mit und ohne Hirnmetastasen) war das mediane PFS laut BIRC und Prüfarzt auf Grundlage der RECIST-1.1-Kriterien in der Ceritinibgruppe länger als in der Chemotherapiegruppe. Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug 10,7 Monate (95 % KI: 8,1; 16,4) in der Ceritinib- bzw. 6,7 Monate (95 % KI: 4,1; 10,6) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,70 (95 % KI: 0,44, 1,12). Das mediane PFS bei Patienten ohne Hirnmetastasen betrug 26,3 Monate (95 % KI: 15,4, 27,7) in der Ceritinib- bzw. 8,3 Monate (95 % KI: 6,0, 13,7) in der Chemotherapiegruppe (HR=0,48 (95 % KI: 0,33, 0,69)).
• -Keine Angaben
• +Keine Angaben.
• -Keine Angaben
• +Keine Angaben.
• -Der geometrische Mittelwert der scheinbaren Clearance (CL/F) von Ceritinib war bei täglicher Einnahme von 750 mg im Steady-State niedriger (33,2 l/h) als nach einer oralen Einzeldosis von 750 mg (88,5 l/h), was auf eine nicht-lineare PK von Ceritinib im Zeitverlauf hindeutet, die wahrscheinlich auf eine Eigeninhibition von CYP3A durch Ceritinib zurückzuführen ist.
• +Der geometrische Mittelwert der scheinbaren Clearance (CL/F) von Ceritinib war bei täglicher Einnahme von 750 mg im Steady-State niedriger (33,2 l/h) als nach einer oralen Einzeldosis von 750 mg (88,5 l/h), was auf eine nichtlineare PK von Ceritinib im Zeitverlauf hindeutet, die wahrscheinlich auf eine Eigeninhibition von CYP3A durch Ceritinib zurückzuführen ist.
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Ceritinib durchgeführt
• +Karzinogenität
• +Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Ceritinib durchgeführt
• -Dezember 2020
• +Juli 2021