• -2 L1-Protein in Form von virusähnlichen Partikeln, hergestellt in Hefezellen (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Stamm 1895)) mittels rekombinanter DNA-Technologie
• -3 adsorbiert an amorphes Aluminiumhydroxyphosphatsulfat-Adjuvans (0,5 mg Al)
• +2 L1-Protein in Form von virusähnlichen Partikeln, hergestellt in Hefezellen (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Stamm 1895)) mittels rekombinanter DNA-Technologie.
• +3 adsorbiert an amorphes Aluminiumhydroxyphosphatsulfat-Adjuvans (0,5 mg Al).
• +Langzeit-Wirksamkeitsstudie (Extensionsstudie V503-021-01) an nordischen Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren
• +Die Studie V503-001 war eine Basisstudie an 14215 jungen Frauen im Alter von 16-26 Jahren (7106 Gardasil 9, 7109 Gardasil 4) mit einem medianen Follow-up von 4 Jahren, die die Effektivität und Immunogenität von 3 Dosen Gardasil 9 untersuchte. Die Vergleichsgruppe erhielt 3 Dosen Gardasil 4. Der Anteil nordischer Probandinnen in der Studie V503-001 betrug 4453 (Dänemark 3689, Norwegen 637, Schweden 127). Die Extensionsstudie V503-021-01 wurde bei 2029 mit Gardasil 9 geimpften Frauen (= mindestens 1 Dosis Gardasil 9 erhalten, Kohorte 1) aus Skandinavischen Registries (Dänemark, Norwegen, Schweden) fortgesetzt und läuft über 10 zusätzliche Jahre. Die Vergleichsgruppe Kohorte 2 enthielt 2036 ursprünglich mit Gardasil geimpften Frauen, denen am Ende der Basisstudie V503-001 nach 4 Jahren eine freiwillige Impfung mit Gardasil 9 angeboten wurde. Aktuell liegen Daten der 2. Interimsanalyse der Studie V503-021-01 nach ca. 4 Jahren vor (medianer Follow-up 3,0 Jahre), d.h. bis zu ca. 8 Jahren seit Beginn der V503-001 Basisstudie (medianer Follow-up 6,3 Jahre). In der Follow-up Studie V503-021-01 wurden nur höhergradige Läsionen ab CIN2+ berücksichtigt. Es wurden folgende Populationen zur Beurteilung der Wirksamkeit von Gardasil 9 in Kohorte 1 analysiert.
• +Die primäre Analyse der Kohorte 1 wurde in der Per Protokoll Population durchgeführt (alle 3 Dosen erhalten, seronegativ im cLIA zu Beginn der Studie V503-001 und im Monat 7 nach der 3. Impfung, PCR-negativ bezüglich des entsprechenden HPV Typs). Für Kohorte 2 gab es keine Per Protokoll Analyse, da die Vorimpfung mit Gardasil erfolgt worden war.
• +Weiterhin wurde eine HPV-naive Typen-spezifische MITT Analyse mit Bezug auf die in Gardasil 9 enthaltenen HPV Typen durchgeführt (mindestens 1 Dosis erhalten, seronegativ im cLIA zu Beginn der Studie V503-001, PCR-negativ bezüglich des entsprechenden HPV Typs).
• +Um den Verdrängungseffekt mit Bezug zu den Nicht-Impfstoff Typen HPV 35, 39, 51, 56 und 59 zu untersuchen, wurde eine All-HPV-naive Population untersucht. Eine ursprünglich geplante ITT-Analyse bezüglich aller HPV assoziierten Läsionen unabhängig vom auslösenden Typ in der gesamten nordischen Studienpopulation wurde nach einer Protokoll Änderung gestrichen.
• +Kohorte 1 zeigte in der Per Protokoll Population über einen medianen Follow-up von 6,3 Jahren bei 1797 von insgesamt 2029 eingeschlossenen nordischen Frauen eine HPV 18 bedingte CIN2 Läsion und eine HPV 31 bedingte CIN1 Läsion, die beide in der Basisstudie V503-001 beobachtet wurden.
• +In der HPV-naive Typen-spezifischen MITT Analyse traten in Kohorte 1 bei 1985 Frauen insgesamt 6 von Läsionen betroffene Frauen auf (5 CIN2 Läsionen und 4 CIN3 Läsionen, verursacht durch die HPV Typen 16 (1 Fall), 18 (2 Fälle), 31 (2 Fälle) und 33 (1 Fall)). In der Kohorte 2 wurden insgesamt 21 Fälle von CIN2+ Läsionen erfasst.
• +In der All-HPV-naiven Population wurden bei 850 Frauen bezüglich der Nicht-Impfstoff Typen HPV 35, 39, 51, 56 und 59 in Kohorte 1 insgesamt 12 CIN2+ Fälle (8 CIN2 und 6 CIN3) festgestellt. In der Kohorte 2 traten 11 CIN2+ Fälle nach Gardasil auf.
• +In der Sicherheitspopulation wurden in Kohorte 1 2029 nordische Frauen und in Kohorte 2 2036 nordische Frauen nachkontrolliert. Es wurden 2 Zervixkarzinome nach Gardasil 9 (0 nach Gardasil) sowie 5 Zervixkarzinome im Stadium 0 nach Gardasil 9 (3 nach Gardasil) beobachtet. Weiterhin gab es in der Gardasil 9 Gruppe 1 Vaginalkarzinom und 1 Vulvakarzinom (keine Fälle in Kohorte 2).
• +Langzeit-Wirksamkeitsstudie (Extensionsstudie V503-002-20) an Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 15 Jahren
• +Die Extensionsstudie V503-002-20 war eine 2. Follow-up Studie ab dem Monat 42 von 1272 geimpften Personen (971 Mädchen, 301 Jungen, im Alter 9-15 Jahre an baseline geimpft). Die baseline HPV-naive Per Protokoll Population (alle 3 Dosen erhalten, keine positive Serologie auf die im Impfstoff enthaltenen Serotypen vorliegend) wurden bis zum Zeitpunkt 96 Monate bezüglich Effektivität bei den Personen nachverfolgt, die das Alter von >16 Jahren überschritten hatten und bei denen Abstriche/Biopsien mit einem PCR-Resultat vorlagen. Von 856 Frauen hatten nach 96 Monaten 14 Frauen (1,64%) eine über 6 Monate persistierende Infektion oder höhergradige Läsion mit einem der Impfstoff Typen HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 (davon 11 HPV 16 bedingt, sowie 7 über 12 Monate persistierten Infektionen). Es gab eine CIN1 Läsion durch HPV 16 im Monat 84 (Co-Infektion mit HPV 39 und HPV 59). In der baseline HPV-naiven Per Protokoll Population wurden bei 792 weiblichen Personen über 96 Monate Infektionen mit den Nicht-Impfstoff Typen HPV 35, 39, 51, 56 und 59 gesucht. 189 Frauen (23,87%) hatten eine über 6 Monate persistierende Infektion oder höhergradige Läsion mit einem der 5 untersuchten Nicht-Impfstoff HPV Typen. Davon stellten 9 Fälle CIN1, 2 Fälle CIN2, 1 Fall VIN1 und 1 Fall VaIN durch HPV 35, 39, 51, 56 oder 59 dar. Es gab 68 abnormale Pap-Abstriche und 60 grenzwertig abnormale Pap-Abstriche bei den 792 Frauen >16 Jahre.
• +Von 251 männlichen, baseline HPV-naiven Per Protokoll Personen, bei denen im Alter >16 Jahren die Effektivität bestimmt wurde, hatten nach 96 Monaten 3 Männer (1,2%) eine über 6 Monate persistierende Infektion mit einem der Impfstoff Typen HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 (1 Fall persistierte über 12 Monate). Darunter gab es keine höhergradige Läsion. In der baseline HPV-naiven Per Protokoll Population mit insgesamt 236 Männern hatten nach 96 Monaten 20 männliche Personen (8,47%) eine über 6 Monate persistierende Infektion mit einem der Nicht-Impfstoff Typen HPV 35, 39, 51, 56 und 59. Darunter gab es keine höhergradigen Läsionen durch HPV 35, 39, 51, 56 oder 59.
• -Antikörperpersistenz wurde bei Jugendlichen im Alter von 9-15 Jahre bis mindestens 3 Jahre nachgewiesen, je nach HPV-Typ waren 93 bis 99% seropositiv.
• -Bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren wurde eine Antikörperpersistenz für mindestens 3,5 Jahre gezeigt, je nach HPV-Typ waren 78-98% seropositiv. Die Wirksamkeit blieb bei allen Personen bis ans Ende der Studie erhalten unabhängig vom seropositiven Status aller HPV Typen. Es liegen keine Daten zur Persistenz der Antikörperreaktion bei Frauen im Alter von 27 bis 45 Jahren vor.
• +Antikörperpersistenz wurde bei Jugendlichen im Alter von 9 bis 15 Jahren in der Extensionsstudie V503-002-20 (Protokoll 002) bis mindestens 7 Jahre nachgewiesen, je nach HPV-Typ waren 91% der Mädchen (HPV 11) bis 99% seropositiv. 88% (HPV 6) bis 99% der Jungen blieben seropositiv.
• +Bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren wurde eine Antikörperpersistenz für mindestens 5 Jahre gezeigt, je nach HPV-Typ waren 78 bis 100% seropositiv. Die Wirksamkeit blieb bei allen Personen bis ans Ende der Basisstudie erhalten unabhängig vom Seropositivitätsstatus bei allen HPV-Typen. Es liegen keine Daten zur Persistenz der Antikörperreaktion bei Frauen im Alter von 27 bis 45 Jahren vor.
• -GMTs waren bei Mädchen und Jungen, die 2 Dosen Gardasil 9 erhielten (entweder in den Monaten 0, 6 oder in den Monaten 0, 12), für jeden der 9 Impfstoff-HPV-Typen höher als bei 16- bis 26-jährigen Mädchen und Frauen, die 3 Dosen Gardasil 9 (in den Monaten 0, 2, 6) erhielten. Auf Grundlage der Übertragbarkeit von Immunogenitätsdaten kann die Wirksamkeit eines 2-Dosen- Impfschemas mit Gardasil 9 bei 9- bis 14-jährigen Mädchen und Jungen abgeleitet werden.
• +GMTs waren bei Mädchen und Jungen, die 2 Dosen Gardasil 9 erhielten (entweder in den Monaten 0, 6 oder in den Monaten 0, 12), für jeden der 9 Impfstoff-HPV-Typen höher als bei 16- bis 26-jährigen Mädchen und Frauen, die 3 Dosen Gardasil 9 (in den Monaten 0, 2, 6) erhielten. Auf Grundlage der Übertragbarkeit von Immunogenitätsdaten (primäres Studienziel) kann die Wirksamkeit eines 2-Dosen- Impfschemas mit Gardasil 9 bei 9- bis 14-jährigen Mädchen und Jungen abgeleitet werden.
• +Die Persistenz der Antikörperantwort auf Gardasil 9 wurde in der Studie V503-010 für 3 Jahre bei Mädchen und Jungen beobachtet, die zum Zeitpunkt der Impfung 9 bis 14 Jahre alt waren und 2 Dosen im Abstand von 6 oder 12 Monaten erhielten. Basierend auf einer deskriptiven Analyse im 36. Monat wurden vergleichbare oder höhere GMTs bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren beobachtet, die 2 Dosen im Abstand von 6 Monaten (+/-1 Monat) erhielten, im Vergleich zu GMTs bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren, die 3 Dosen Gardasil 9 erhielten. Das niedrigste GMT-Ratio (9- bis 14-Jährige versus 16- bis 26-Jährige) war 0,98 (95% KI 0,82 – 1,18) für anti-HPV 45 bei 9 bis 14 jährigen Jungen, die 2 Dosen im Abstand von 0 und 6 Monaten erhielten.
• +
• -Oktober 2020
• -CCDS-V503-I-082019/RCN 000003081-CH
• +Dezember 2020.
• +CCDS-V503-I-032020/ RCN000012589-CH