• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Verabreichung von Gardasil 9 an schwangeren Frauen durchgeführt. Als aktive Kontrolle im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms für Gardasil 9 wurde der quadrivalente Impfstoff Gardasil verwendet.
• -Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms von Gardasil 9 berichteten 2'586 Frauen (1'347 in der Gardasil 9-Gruppe und 1'239 in der Gardasil-Gruppe) jeweils über mindestens eine Schwangerschaft. Die Arten von Anomalien oder der Anteil von Schwangerschaften mit unerwünschtem Ausgang war bei Personen, die Gardasil 9 oder Gardasil erhielten, vergleichbar und konsistent mit denjenigen der allgemeinen Bevölkerung.
• -Die Daten zur Anwendung von Gardasil 9 während der Schwangerschaft (mehr als 1'000 Schwangerschaftsverläufe nach Impfung) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin.
• -
• +Es wurden keine spezifischen Studien zur Verabreichung von Gardasil 9 an schwangeren Frauen durchgeführt. Daten von mehr als 1'000 Schwangeren, die in klinischen Studien Gardasil 9 ausgesetzt waren, und die Erfahrung nach Markteinführung zeigen keine impfstoffbedingte Erhöhung des Risikos schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten, wenn Gardasil 9 während der Schwangerschaft verabreicht wird. Diese Schwangerschaften traten bei Frauen auf, die zum Zeitpunkt der Impfung schwanger waren oder während des Nachbeobachtungszeitraums in klinischen Studien schwanger wurden. Als Vorsichtsmassnahme sollte die Verabreichung von Gardasil 9 während der Schwangerschaft vermieden werden. Frauen, die während der Impfserie schwanger werden oder eine Schwangerschaft planen, sollte geraten werden, die Impfung bis zum Abschluss der Schwangerschaft zu unterbrechen oder zu verschieben.
• +Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms von Gardasil 9 berichteten 2'586 Frauen (1'347 in der Gardasil 9 -Gruppe und 1'239 in der Gardasil-Gruppe) jeweils über mindestens eine Schwangerschaft. Die Arten von Anomalien oder der Anteil von Schwangerschaften mit unerwünschtem Ausgang war bei Personen, die Gardasil 9 oder Gardasil erhielten, vergleichbar und konsistent mit denjenigen der allgemeinen Bevölkerung.
• -Es gibt keine Hinweise, die darauf hindeuten, dass die Verabreichung von Gardasil 9 unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft oder den Säugling hat.
• -Die vorliegenden Daten reichen jedoch nicht aus, die Anwendung von Gardasil 9 während der Schwangerschaft zu empfehlen. Die Impfung sollte verschoben werden bis die Schwangerschaft vorbei ist.
• +Erfahrung nach Markteinführung
• +In ein sechsjähriges Schwangerschaftsregister für Gardasil 9 wurden 185 Frauen aufgenommen, die innerhalb eines Monats vor der letzten Monatsblutung (LMP) oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Schwangerschaft versehentlich Gardasil 9 ausgesetzt waren, von diesen wurden 180 prospektiv nachverfolgt. Nach Ausschluss von elektiven Schwangerschaftsabbrüchen (n=1), Eileiterschwangerschaften (n=0) und Schwangerschaften, die nicht nachverfolgt werden konnten (n=110), gab es 69 Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang. Die Häufigkeit von Fehlgeburten und schweren Geburtsfehlern betrug 4,3 % der Schwangerschaften (3/69) bzw. 4,5 % der lebend geborenen Säuglinge (3/67). Diese Häufigkeiten der bewerteten Ergebnisse in der prospektiven Population stimmten mit den geschätzten Hintergrundhäufigkeiten überein.
• +Daten zu Schwangerschaften mit unerwünschtem Ausgang für Gardasil sind unten aufgeführt, da diese für Gardasil 9 relevant sind, da die Impfstoffe eine ähnliche Zusammensetzung aufweisen und HPV-L1-Proteine von 4 der gleichen HPV-Typen enthalten.
• +In ein fünfjähriges Schwangerschaftsregister für Gardasil wurden 2.942 Frauen aufgenommen, die innerhalb eines Monats vor der letzten Monatsblutung oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Schwangerschaft versehentlich Gardasil ausgesetzt waren, von diesen wurden 2'566 prospektiv nachverfolgt. Nach Ausschluss von elektiven Schwangerschaftsabbrüchen (n=107), Eileiterschwangerschaften (n=5) und Schwangerschaften, die nicht nachverfolgt werden konnten (n=814), gab es 1'640 Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang. Die Häufigkeit von Fehlgeburten und schweren Geburtsfehlern betrug 6,8 % der Schwangerschaften (111/1'640) bzw. 2,4 % der lebend geborenen Säuglinge (37/1'527). Diese Häufigkeiten der bewerteten Ergebnisse in der prospektiven Population stimmten mit den geschätzten Hintergrundhäufigkeiten überein.
• +In zwei Post-Marketing-Studien zu Gardasil (eine wurde in den USA und die andere in nordischen Ländern durchgeführt) wurden die Schwangerschaftsausgänge bei Probanden, die Gardasil innerhalb eines Monats vor der letzten Monatsblutung oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Schwangerschaft erhielten, retrospektiv ausgewertet. In der US-amerikanischen Studiendatenbank wurden 2.678 Schwangerschaften auf unerwünschte Schwangerschaftsausgänge untersucht. Nach Ausschluss von elektiven Schwangerschaftsabbrüchen (n=442) und Schwangerschaften mit unbekanntem Ausgang (n=938) gab es 1.298 Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang. Die Häufigkeit bestätigter Fehlgeburten betrug 0,7 % der Schwangerschaften (9/1'298). Die Häufigkeit der gesamten Geburtsfehler betrug 6,5% der lebend geborenen Säuglinge (43/665), schwere Geburtsfehler traten dabei bei 3,6 % der lebend geborenen Säuglinge auf (24/665). In der nordischen Registerstudie wurden 499 lebend geborene Säuglinge auf schwere Geburtsfehler untersucht. Die Häufigkeit schwerer Geburtsfehler betrug 5,4 % (27/499). In beiden Studien deuteten die Häufigkeiten der bewerteten Ergebnisse nicht auf ein erhöhtes Risiko bei der Verabreichung von Gardasil innerhalb eines Monats vor der letzten Monatsblutung oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Schwangerschaft hin.
• -Die Extensionsstudie V503-002-20 war eine 2. Follow-up Studie ab dem Monat 42 von 1272 geimpften Personen (971 Mädchen, 301 Jungen, im Alter 9-15 Jahre an baseline geimpft). Die baseline HPV-naive Per Protokoll Population (alle 3 Dosen erhalten, keine positive Serologie auf die im Impfstoff enthaltenen Serotypen vorliegend) wurden bis zum Zeitpunkt 96 Monate bezüglich Effektivität bei den Personen nachverfolgt, die das Alter von >16 Jahren überschritten hatten und bei denen Abstriche/Biopsien mit einem PCR-Resultat vorlagen. Von 856 Frauen hatten nach 96 Monaten 14 Frauen (1,64%) eine über 6 Monate persistierende Infektion oder höhergradige Läsion mit einem der Impfstoff Typen HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 (davon 11 HPV 16 bedingt, sowie 7 über 12 Monate persistierten Infektionen). Es gab eine CIN1 Läsion durch HPV 16 im Monat 84 (Co-Infektion mit HPV 39 und HPV 59). In der baseline HPV-naiven Per Protokoll Population wurden bei 792 weiblichen Personen über 96 Monate Infektionen mit den Nicht-Impfstoff Typen HPV 35, 39, 51, 56 und 59 gesucht. 189 Frauen (23,87%) hatten eine über 6 Monate persistierende Infektion oder höhergradige Läsion mit einem der 5 untersuchten Nicht-Impfstoff HPV Typen. Davon stellten 9 Fälle CIN1, 2 Fälle CIN2, 1 Fall VIN1 und 1 Fall VaIN durch HPV 35, 39, 51, 56 oder 59 dar. Es gab 68 abnormale Pap-Abstriche und 60 grenzwertig abnormale Pap-Abstriche bei den 792 Frauen >16 Jahre.
• -Von 251 männlichen, baseline HPV-naiven Per Protokoll Personen, bei denen im Alter >16 Jahren die Effektivität bestimmt wurde, hatten nach 96 Monaten 3 Männer (1,2%) eine über 6 Monate persistierende Infektion mit einem der Impfstoff Typen HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 (1 Fall persistierte über 12 Monate). Darunter gab es keine höhergradige Läsion. In der baseline HPV-naiven Per Protokoll Population mit insgesamt 236 Männern hatten nach 96 Monaten 20 männliche Personen (8,47%) eine über 6 Monate persistierende Infektion mit einem der Nicht-Impfstoff Typen HPV 35, 39, 51, 56 und 59. Darunter gab es keine höhergradigen Läsionen durch HPV 35, 39, 51, 56 oder 59.
• +Die Extensionsstudie V503-002-20 war eine 2. Follow-up Studie ab dem Monat 42 von 1272 geimpften Personen (971 Mädchen, 301 Jungen, im Alter 9-15 Jahre an baseline geimpft). Die Per Protokoll Population (alle 3 Dosen erhalten, keine positive Serologie bei Baseline auf die im Impfstoff enthaltenen HPV Typen vorliegend) wurden bis zum Zeitpunkt 126 Monate bezüglich Effektivität bei den Personen nachverfolgt, die >16 Jahre alt waren und bei denen Genitalabstriche zum HPV DNA Nachweis, Pap-Abstriche (bei weiblichen Personen) und/oder Biopsien mit einem PCR-Resultat vorlagen. Von 872 weiblichen Personen, die auf persistierende Infektionen und Erkrankungen getestet wurden (CIN, VIN, VaIN jeden Grades und Genitalwarzen), hatten nach 126 Monaten 24 Frauen (0,5% pro Jahr) eine über 6 Monate persistierende Infektion mit mindestens einem der neun vom Impfstoff abgedeckten Impfstofftypen(davon 17 HPV 16 bedingt) und 9 hatten persistierende Infektionen über 12 Monate . Es gab einen Fall einer CIN1 Läsion, die mittels PCR im Monat 84 positiv auf HPV 16, 39 und 59 getestet wurde und keine Fälle von hochgradiger Erkrankung. In der Per Protokoll Population wurden bei 807 weiblichen Personen über 126 Monate Infektionen mit den Nicht-Impfstoff Typen HPV 35, 39, 51, 56 und 59 analysiert. 305 weibliche Personen (9,3% pro Jahr) hatten eine über 6 Monate persistierende Infektion.
• +Unter 802 weiblichen Personen, die auf Erkrankungen im Zusammenhang mit Nicht-Impfstofftypen untersucht wurden, gab es 29 Fälle von Erkrankungen jeden Grades. Davon stellten 24 Fälle CIN1, 5 Fälle CIN2, 1 Fall Genitalwarzen, 1 Fall VIN1 und 1 Fall VaIN 1dar. Es gab 82 abnormale Pap-Abstriche (atypische Plattenepithelzellen unbestimmter Signifikanz (ASCUS) positiv für Hochrisiko-HPV-Typ) und 133 grenzwertig abnormale Pap-Abstriche bei den 807 untersuchten weiblichen Personen.
• +Von 261 männlichen Personen, die auf persistierende Infektionen und Erkrankungen (PIN jeden Grades und Genitalwarzen) in der Per Protokoll Population analysiert wurden , hatten nach 126 Monaten 7 männliche Personen (0,5% pro Jahr) eine persistierende Infektion mit mindestens einem der neun vom Impfstoff abgedeckten Impfstofftypen(2 Fälle persistierten über 12 Monate). Darunter gab es keine Fälle von hochgradiger Erkrankung. In der Per Protokoll Population mit insgesamt 246 männlichen Personen hatten nach 126 Monaten 30 männliche Personen (2,6%% pro Jahr) eine über 6 Monate persistierende Infektion mit einem der Nicht-Impfstoff Typen HPV 35, 39, 51, 56 und 59. Darunter gab es keine Fälle von hochgradiger Erkrankung durch HPV 35, 39, 51, 56 oder 59.
• -Antikörperpersistenz wurde bei Jugendlichen im Alter von 9 bis 15 Jahren in der Extensionsstudie V503-002-20 (Protokoll 002) bis mindestens 7 Jahre nachgewiesen, je nach HPV-Typ waren 91% der Mädchen (HPV 11) bis 99% seropositiv. 88% (HPV 6) bis 99% der Jungen blieben seropositiv.
• +Antikörperpersistenz wurde bei Jugendlichen im Alter von 9 bis 15 Jahren in der Extensionsstudie V503-002-20 (Protokoll 002) bis mindestens 10 Jahre nachgewiesen, je nach HPV-Typ waren 80% der Mädchen (HPV 18) bis 97% seropositiv. 84% (HPV 18) bis 98% der Jungen blieben seropositiv.
• -Die Persistenz der Antikörperantwort auf Gardasil 9 wurde in der Studie V503-010 für 3 Jahre bei Mädchen und Jungen beobachtet, die zum Zeitpunkt der Impfung 9 bis 14 Jahre alt waren und 2 Dosen im Abstand von 6 oder 12 Monaten erhielten. Basierend auf einer deskriptiven Analyse im 36. Monat wurden vergleichbare oder höhere GMTs bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren beobachtet, die 2 Dosen im Abstand von 6 Monaten (+/-1 Monat) erhielten, im Vergleich zu GMTs bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren, die 3 Dosen Gardasil 9 erhielten. Das niedrigste GMT-Ratio (9- bis 14-Jährige versus 16- bis 26-Jährige) war 0,98 (95% KI 0,82 – 1,18) für anti-HPV 45 bei 9 bis 14 jährigen Jungen, die 2 Dosen im Abstand von 0 und 6 Monaten erhielten.
• +Die Persistenz der Antikörperantwort auf Gardasil 9 wurde in der Studie V503-010 für 3 Jahre bei Mädchen und Jungen beobachtet, die zum Zeitpunkt der Impfung 9 bis 14 Jahre alt waren und 2 Dosen im Abstand von 6 oder 12 Monaten erhielten. Basierend auf einer deskriptiven Analyse im 36. Monat wurden vergleichbare oder höhere GMTs bei Mädchen und Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren beobachtet, die 2 Dosen im Abstand von 6 Monaten (+/-1 Monat) erhielten, im Vergleich zu GMTs bei Frauen im Alter von 16 bis 26 Jahren, die 3 Dosen Gardasil 9 erhielten. Das niedrigste GMT-Ratio (9- bis 14-Jährige versus 16- bis 26-Jährige) war 0,98 (95% KI 0,82 – 1,18) für anti-HPV 45 bei 9 bis 14 jährigen Jungen, die 2 Dosen im Abstand von 0 und 6 Monaten erhielten.
• -Juni 2021
• -CCDS-V503-I-032020+full declaration/RCN000018799-CH
• +Juli 2023
• +S-CCDS-V503-I-102022+LTFU-3/RCN000024620-CH