• -Zerbaxa ist indiziert zur Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen, bei denen anerkannt empfindliche Erreger nachgewiesen oder zu vermuten sind:
• +Zerbaxa ist indiziert zur Behandlung der folgenden Infektionen bei erwachsenen und pädiatrischen (von Geburt [definiert als Gestationsalter >32 Wochen und ≥7 Tage nach Geburt] bis weniger als 18-jährigen) Patienten, bei denen anerkannt empfindliche Erreger nachgewiesen oder zu vermuten sind:
• -·Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI), einschliesslich Pyelonephritis (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einschränkungen klinischer Daten»)
• +·Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI), einschliesslich Pyelonephritis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einschränkungen klinischer Daten»)
• +Zerbaxa ist ebenfalls indiziert zur Behandlung der folgenden Infektion bei Erwachsenen (18 Jahre oder älter), bei der anerkannt empfindliche Erreger nachgewiesen oder zu vermuten sind:
• +Erwachsene Patienten
• +
• -Tabelle 1: Dosis von Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam) je nach Art der Infektion bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCL) >50 ml/min
• +Tabelle 1: Dosis von Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam) je nach Art der Infektion bei erwachsenen Patienten (18 Jahre oder älter) mit einer Kreatinin-Clearance (CrCL) >50 ml/min
• -Komplizierte intraabdominelle Infektion 1 g/0,5 g Alle 8 Stunden 1 Stunde 4-14 Tage
• -Komplizierte Harnwegsinfektion, einschliesslich Pyelonephritis 1 g/0,5 g Alle 8 Stunden 1 Stunde 7 Tage
• +Komplizierte intraabdominelle Infektionen 1 g/0,5 g Alle 8 Stunden 1 Stunde 4-14 Tage
• +Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis 1 g/0,5 g Alle 8 Stunden 1 Stunde 7 Tage
• -*In Kombination mit einem gegen Gram-positive Krankheitserreger wirksamen Antibiotikum zu verwenden, falls vermutet wird oder bekannt ist, dass solche am infektiösen Prozess beteiligt sind (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +*In Kombination mit einem gegen Gram-positive Krankheitserreger wirksamen Antibiotikum zu verwenden, falls vermutet wird oder bekannt ist, dass solche am infektiösen Prozess beteiligt sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Pädiatrische Patienten
• +Das empfohlene Dosierungsschema von Zerbaxa zur Injektion bei pädiatrischen Patienten ab Geburt (definiert als Gestationsalter >32 Wochen und ≥7 Tage nach Geburt) bis zu weniger als 18 Jahren mit cIAI und cUTI mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) >50 ml/min/1,73 m2 ist in Tabelle 2 beschrieben. Zerbaxa wird alle 8 Stunden als intravenöse Infusion über 1 Stunde verabreicht. Die Dauer der Behandlung sollte sich nach dem Schweregrad und dem Infektionsort sowie dem klinischen und bakteriologischen Fortschritt des Patienten richten, wie in Tabelle 2 dargestellt.
• +Zerbaxa ist bei pädiatrischen Patienten mit cIAI und cUTI mit einer eGFR von 50 ml/min/1,73 m2 oder weniger nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik, Nierenfunktionsstörungen»).
• +Tabelle 2: Dosierung von Zerbaxa je nach Infektion bei pädiatrischen Patienten (Geburt# bis weniger als 18 Jahre) mit einer eGFR+ grösser als 50 ml/min/1,73 m2
• +Infektion Dosis (Ceftolozan/Tazobactam) Häufigkeit Infusionsdauer Behandlungsdauer
• +Komplizierte intraabdominelle Infektionen* 20 mg/kg/10 mg/kg bis zu einer maximalen Dosis von 1g/0,5 g** Alle 8 Stunden 1 Stunde 5 bis 14 Tage
• +Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis 20 mg/kg/10 mg/kg bis zu einer maximalen Dosis von 1g/0,5 g** Alle 8 Stunden 1 Stunde 7 bis 14 Tage
• +
• +#Definiert als Gestationsalter >32 Wochen und ≥7 Tage nach Geburt.
• ++eGFR unter Verwendung einer für das Alter angemessenen Gleichung für die pädiatrische Population.
• +*Verwendet in Kombination mit Metronidazol bei Verdacht auf anaerobe Pathogene (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Daten aus klinischen Studien»).
• +**Die gesamte Dosis von 30 mg/kg darf 1,5 g nicht überschreiten.
• +
• -Die Dauer der Infusion beträgt 1 Stunde für Zerbaxa. Der Abschnitt «Sonstige Hinweise» liefert weitere Einzelheiten zu den Inkompatibilitäten sowie Anweisungen für die Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor seiner Verabreichung.
• +Die Dauer der Infusion beträgt 1 Stunde für Zerbaxa. «Sonstige Hinweise» liefert weitere Einzelheiten zu den Inkompatibilitäten sowie Anweisungen für die Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor seiner Verabreichung.
• -Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse muss die Dosis wie in Tabelle 2 angegeben, angepasst werden.
• -Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (geschätzte CrCL >50 ml/min) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• -Tabelle 2: Empfohlene Dosierungsschemen für Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam) bei Patienten mit Niereninsuffizienz
• +Bei erwachsenen Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse muss die Dosis wie in Tabelle 3 angegeben, angepasst werden.
• +Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (geschätzte CrCL >50 ml/min) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• +Tabelle 3: Empfohlene Dosierungsschemen für Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam) bei erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz
• -* CrCl mit der Cockcroft-Gault-Formel geschätzt
• -** Alle Dosen von Zerbaxa werden über 1 Stunde verabreicht
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zerbaxa bei Patienten im Alter unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
• -Eine Behandlung mit Zerbaxa bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +*CrCl mit der Cockcroft-Gault-Formel geschätzt
• +**Alle Dosen von Zerbaxa werden über 1 Stunde verabreicht
• +Zerbaxa ist bei pädiatrischen Patienten mit einer eGFR von 50 ml/min/1,73 m2 oder weniger nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik, Nierenfunktionsstörungen»).
• -Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeit gegenüber Cephalosporinen, Penicillinen oder anderen Beta-Lactam-Antibiotika können auch auf die Kombination Ceftolozan/Tazobactam überempfindlich sein. Zerbaxa ist bei Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeit gegenüber der Kombination Piperacillin/Tazobactam oder Vertreter der Cephalosporin-Klasse kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Zerbaxa sollte bei Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeitsreaktion sonstiger Art gegenüber Penicillinen oder gegenüber anderen Beta-Lactam-Antibiotika, mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten einer schweren allergischen Reaktion während der Behandlung mit Zerbaxa müssen das Arzneimittel abgesetzt und angemessene Massnahmen eingeleitet werden. Eine akute schwere Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) verlangt eine sofortige Notfallbehandlung.
• +Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeit gegenüber Cephalosporinen, Penicillinen oder anderen Beta-Lactam-Antibiotika können auch auf die Kombination Ceftolozan/Tazobactam überempfindlich sein. Zerbaxa ist bei Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeit gegenüber der Kombination Piperacillin/Tazobactam oder Vertretern der Cephalosporin-Klasse kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Zerbaxa sollte bei Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeitsreaktion sonstiger Art gegenüber Penicillinen oder gegenüber anderen Beta-Lactam-Antibiotika, mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten einer schweren allergischen Reaktion während der Behandlung mit Zerbaxa müssen das Arzneimittel abgesetzt und angemessene Massnahmen eingeleitet werden. Eine akute schwere Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) verlangt eine sofortige Notfallbehandlung.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen können auch zum Kounis-Syndrom führen, einer schweren allergischen Reaktion, die in einem Myokardinfarkt enden kann. Zu den ersten Symptomen solcher Reaktionen können Brustschmerzen gehören, die in Verbindung mit einer allergischen Reaktion auf Beta-Lactam-Antibiotika auftreten.
• +
• -Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Lactam Antibiotika, einschliesslich Ceftolozan/Tazobactam, berichtet (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Zerbaxa unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.
• +Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Lactam Antibiotika, einschliesslich Ceftolozan/Tazobactam, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Zerbaxa unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.
• -Es wurde über Fälle einer Antibiotika-assoziierten Colitis und pseudomembranösen Colitis in Verbindung mit Zerbaxa berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen können einen Schweregrad von leicht bis potentiell tödlich haben. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen es während oder nach Verabreichung von Zerbaxa zu Diarrhoe kommt. In diesem Fall sollte das Absetzen der Behandlung mit Zerbaxa und die Anwendung von unterstützenden Massnahmen sowie die Anwendung einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile erwogen werden. In dieser Situation sind antiperistaltische Arzneimittel zu vermeiden.
• +Es wurde über Fälle einer Antibiotika-assoziierten Colitis und pseudomembranösen Colitis in Verbindung mit Zerbaxa berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen können einen Schweregrad von leicht bis potentiell tödlich haben. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen es während oder nach Verabreichung von Zerbaxa zu Diarrhoe kommt. In diesem Fall sollte das Absetzen der Behandlung mit Zerbaxa und die Anwendung von unterstützenden Massnahmen sowie die Anwendung einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile erwogen werden. In dieser Situation sind antiperistaltische Arzneimittel zu vermeiden.
• -In klinischen Studien mit Zerbaxa kam es bei 98 Patienten zu einer Serokonversion (Coombs positiv), wobei keiner der Patienten eine hämolytische Anämie entwickelte (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen, Laborwerte»).
• +In klinischen Studien mit Zerbaxa kam es bei 98 Patienten zu einer Serokonversion (Coombs positiv), wobei keiner der Patienten eine hämolytische Anämie entwickelte (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Laborwerte»).
• -Zerbaxa hat eine sehr beschränkte Wirksamkeit gegenüber bestimmten Gram-positiven Organismen und Anaerobiern (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Zusätzliche antibakterielle Substanzen müssen erwogen werden, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass solche Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Zerbaxa hat eine sehr beschränkte Wirksamkeit gegenüber bestimmten Gram-positiven Organismen und Anaerobiern (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zusätzliche antibakterielle Substanzen müssen erwogen werden, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass solche Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In den Studien zu cIAI (Phasen 2 und 3) verstarben 2,5% (14/564) der Patienten unter Zerbaxa und 1,5% (8/536) der Patienten unter Meropenem. Die Ursachen für diese Todesfälle waren vielfältig und umfassten eine Verschlimmerung und/oder Komplikationen der Infektion, einen chirurgischen Eingriff oder Grunderkrankungen. Darüber hinaus waren von den 11 verstorbenen Patienten der Zerbaxa-Gruppe in der klinischen Phase 3 Studie 6 zu Studienbeginn mit Enterokokken infiziert (gegenüber nur 1 von den 8 verstorbenen in der Vergleichsgruppe). In dieser Studie hatten 101 Patienten im Zerbaxa-Arm und 92 Patienten im Meropenem-Arm eine (Ko-)Infektion mit Enterokokken.
• +In den Studien zu cIAI (Phasen 2 und 3) verstarben 2,5% (14/564) der Patienten unter Zerbaxa und 1,5% (8/536) der Patienten unter Meropenem. Die Ursachen für diese Todesfälle waren vielfältig und umfassten eine Verschlimmerung und/oder Komplikationen der Infektion, einen chirurgischen Eingriff oder Grunderkrankungen. Darüber hinaus waren von den 11 verstorbenen Patienten der Zerbaxa-Gruppe in der klinischen Phase 3 Studie 6 zu Studienbeginn mit Enterokokken infiziert (gegenüber nur 1 der 8 verstorbenen in der Vergleichsgruppe). In dieser Studie hatten 101 Patienten im Zerbaxa-Arm und 92 Patienten im Meropenem-Arm eine (Ko-)Infektion mit Enterokokken.
• -Die Dosis von Ceftolozan/Tazobactam muss in Abhängigkeit der Nierenfunktion angepasst werden (siehe Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -In einer Subgruppen-Analyse einer Phase 3 Studie zu cIAI waren die klinischen Heilungsraten bei den Patienten, die bei Studienaufnahme eine CrCL von 30 bis ≤50 ml/min hatten, geringer als bei denjenigen mit einer CrCL >50 ml/min. Die Reduktion der klinischen Heilungsraten war im Arm mit Zerbaxa plus Metronidazol ausgeprägter als im Meropenem-Arm. Eine ähnliche Tendenz wurde auch in der Studie zu den cUTI beobachtet. Patienten mit Niereninsuffizienz zu Beginn der Behandlung müssen häufig kontrolliert werden, um jegliche Veränderung der Nierenfunktion während der Behandlung festzustellen, und die Zerbaxa-Dosis sollte falls notwendig angepasst werden.
• -Tabelle 3: Klinische Heilungsraten in einer Phase 3 Studie zu cIAI, in Abhängigkeit der Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung (MITT-Population)
• +Die Dosis von Ceftolozan/Tazobactam bei Erwachsenen muss in Abhängigkeit der Nierenfunktion angepasst werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +In einer Subgruppen-Analyse der Phase 3 Studie zu cIAI bei Erwachsenen waren die klinischen Heilungsraten bei den Patienten, die bei Studienaufnahme eine CrCL von 30 bis 50 ml/min hatten, geringer als bei denjenigen mit einer CrCL grösser als 50 ml/min (Tabelle 4). Die Reduktion der klinischen Heilungsraten war im Arm mit Zerbaxa plus Metronidazol ausgeprägter als im Meropenem-Arm. Eine ähnliche Tendenz wurde auch in der Studie zu den cUTI bei Erwachsenen beobachtet. Patienten mit Niereninsuffizienz zu Beginn der Behandlung müssen häufig kontrolliert werden, um jegliche Veränderung der Nierenfunktion während der Behandlung festzustellen, und die Zerbaxa-Dosis sollte falls notwendig angepasst werden.
• +Tabelle 4: Klinische Heilungsraten in einer Phase 3 Studie zu cIAI, in Abhängigkeit der Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung (MITT-Population)
• -Normal/leichte Insuffizienz (CrCL ≥50 ml/min) 312/366 (85,2) 355/404 (87,9)
• -Mässige Insuffizienz (CrCL 30 bis ≤50 ml/min) 11/23 (47,8) 9/13 (69,2)
• +CrCL grösser als 50 ml/min 312/366 (85,2) 355/404 (87,9)
• +CrCL 30 bis 50 ml/min 11/23 (47,8) 9/13 (69,2)
• -Tierexperimentelle Studien mit Tazobactam haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Die Studien bei Mäusen und/oder Ratten zeigten, dass Tazobactam eine Entwicklungstoxizität aufweist, es gab jedoch keinen Nachweis einer Teratogenität, selbst nicht bei maternotoxischen Dosen. Tazobactam ist plazentagängig.
• -Die Studien bei Mäusen und Ratten zeigten, dass Ceftolozan keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität aufweist. Über die Plazentagängigkeit von Ceftolozan ist nichts bekannt.
• +Tierexperimentelle Studien mit Tazobactam haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Tazobactam eine Entwicklungstoxizität aufweist, es gab jedoch keinen Nachweis einer Teratogenität. Tazobactam ist plazentagängig.
• +Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Ceftolozan keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität aufweist. Über die Plazentagängigkeit von Ceftolozan ist nichts bekannt.
• -Die Auswirkungen von Ceftolozan und Tazobactam auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. In Fertilitätsstudien an Ratten wurde nach intraperitonealer Gabe von Tazobactam oder nach intravenöser Gabe von Ceftolozan keine Auswirkung auf Fertilität und das Paarungsverhalten gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Die Auswirkungen von Ceftolozan und Tazobactam auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. In Fertilitätsstudien an Ratten wurde nach intraperitonealer Gabe von Tazobactam oder nach intravenöser Gabe von Ceftolozan keine Auswirkung auf Fertilität und Paarungsverhalten gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Erwachsene Patienten
• +
• -Komplizierte intraabdominelle Infektionen und komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis
• -Zerbaxa wurde in klinischen Phase 3 Studien mit einem Vergleichspräparat als Kontrolle bei komplizierten intraabdominellen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen (einschliesslich Pyelonephritis) untersucht, wobei insgesamt 1015 Patienten mit Zerbaxa (1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden, mit Dosisanpassung aufgrund der Nierenfunktion falls angemessen) und 1032 Patienten mit dem Vergleichspräparat (Levofloxacin 750 mg täglich für komplizierte Harnwegsinfektionen und Meropenem 1 g alle 8 Stunden für komplizierte intraabdominelle Infektionen) während maximal 14 Tagen behandelt wurden.
• +Komplizierte intraabdominelle Infektionen und Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis
• +Zerbaxa wurde in klinischen Phase 3 Studien mit einem Vergleichspräparat als Kontrolle bei komplizierten intraabdominellen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen (einschliesslich Pyelonephritis) untersucht, wobei insgesamt 1015 Patienten mit Zerbaxa (1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden, mit Dosisanpassung aufgrund der Nierenfunktion falls angemessen) und 1032 Patienten mit dem Vergleichspräparat (Levofloxacin 750 mg täglich für Komplizierte Harnwegsinfektionen und Meropenem 1 g alle 8 Stunden für komplizierte intraabdominelle Infektionen) während maximal 14 Tagen behandelt wurden.
• -Tabelle 4 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in klinischen Phase 3 Studien zu cIAI und cUTI erhalten haben.
• -Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in klinischen Phase 3 Studien zu cIAI und cUTI erhalten haben
• +Tabelle 5 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in klinischen Phase 3 Studien zu cIAI und cUTI erhalten haben.
• +Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 1% der erwachsenen Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in klinischen Phase 3 Studien zu cIAI und cUTI erhalten haben
• - Zerbaxaa (N = 482) n (%) Meropenem (N = 497) n (%) Zerbaxaa (N = 533) n (%) Levofloxacin (N = 535) n (%)
• + Zerbaxaa (N = 482) n (%) Meropenem (N = 497) n (%) Zerbaxaa (N = 533) n (%) Levofloxacin (N = 535) n (%)
• -a Die Zerbaxa-Dosis für die Injektion betrug 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden, mit Anpassung in Abhängigkeit der Nierenfunktion, falls angemessen. In den Studien zu cIAI wurde Zerbaxa in Kombination mit Metronidazol verabreicht.
• +aDie Zerbaxa-Dosis für die Injektion betrug 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden, mit Anpassung in Abhängigkeit der Nierenfunktion, falls angemessen. In den Studien zu cIAI wurde Zerbaxa in Kombination mit Metronidazol verabreicht.
• -Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Mortalität».
• -Tabelle 5: Gelegentliche unerwünschte Wirkungen in klinischen Phase 3 Studien zu cIAI und cUTI
• +Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Mortalität».
• +Tabelle 6: Gelegentliche unerwünschte Wirkungen in klinischen Phase 3 Studien zu cIAI und cUTI
• -Zerbaxa wurde in einer kontrollierten klinischen Phase 3 Studie bei nosokomialer Pneumonie untersucht, wobei insgesamt 361 Patienten mit Zerbaxa (3 g alle 8 Stunden, mit Anpassung an die Nierenfunktion falls angemessen) und 359 Patienten mit dem Vergleichspräparat (Meropenem 1 g alle 8 Stunden) für bis zu 14 Tage behandelt wurden. Das Durchschnittsalter der behandelten Patienten war 60 Jahre (Spanne 18 bis 98 Jahre) über die Behandlungsarme. Ca. 44% der Probanden waren 65 Jahre oder älter. Die meisten in die Studie aufgenommenen Patienten (71%) waren männlich. Alle Probanden waren mechanisch beatmet und 92% waren auf einer Intensivpflegestation (ICU) zum Zeitpunkt der Randomisierung. Der mediane APACHE II Score war 17. Tabelle 6 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in einer klinischen Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie erhalten haben.
• -Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in einer klinischen Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie erhalten haben, aufgegliedert nach Systemorganklasse und bevorzugter Bezeichnung
• +Zerbaxa wurde in einer kontrollierten klinischen Phase 3 Studie bei nosokomialer Pneumonie untersucht, wobei insgesamt 361 Patienten mit Zerbaxa (3 g alle 8 Stunden, mit Anpassung an die Nierenfunktion falls angemessen) und 359 Patienten mit dem Vergleichspräparat (Meropenem 1 g alle 8 Stunden) für bis zu 14 Tage behandelt wurden. Das Durchschnittsalter der behandelten Patienten war 60 Jahre (Spanne 18 bis 98 Jahre) über die Behandlungsarme. Ca. 44% der Probanden waren 65 Jahre oder älter. Die meisten in die Studie aufgenommenen Patienten (71%) waren männlich. Alle Probanden waren mechanisch beatmet und 92% waren auf einer Intensivpflegestation (ICU) zum Zeitpunkt der Randomisierung. Der mediane APACHE II Score war 17. Tabelle 7 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in einer klinischen Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie erhalten haben.
• +Tabelle 7: Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 1% der erwachsenen Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in einer klinischen Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie erhalten haben, aufgegliedert nach Systemorganklasse und bevorzugter Bezeichnung
• - Zerbaxaa N = 361 n (%) Meropenem N = 359 n (%)
• + Zerbaxaa N = 361 n (%) Meropenem N = 359 n (%)
• -a Die Zerbaxa-Dosis für die Injektion betrug 3 g intravenös alle 8 Stunden, mit Anpassung in Abhängigkeit der Nierenfunktion, falls angemessen.
• -b Einschliesslich Clostridium difficile colitis, Clostridium difficile Infektion, Clostridium Test positive
• -c Einschliesslich Kleinhirnblutung, zerebrales Hämatom, Hirnblutung, Blutung intrakraniell, hemorrhagischer Schlaganfall, hemorrhagische Transformation eines Hirninfarkts, intraventrikuläre Blutung, Subarachnoidalblutung, Subduralhämatom.
• -d Einschliesslich akutes Nierenversagen, Anurie, Azotämie, Oligurie, prärenales Versagen, Nierenversagen, Niereninsuffizienz.
• +aDie Zerbaxa-Dosis für die Injektion betrug 3 g intravenös alle 8 Stunden, mit Anpassung in Abhängigkeit der Nierenfunktion, falls angemessen.
• +bEinschliesslich Clostridium difficile colitis, Clostridium difficile Infektion, Clostridium Test positive
• +cEinschliesslich Kleinhirnblutung, zerebrales Hämatom, Hirnblutung, Blutung intrakraniell, hemorrhagischer Schlaganfall, hemorrhagische Transformation eines Hirninfarkts, intraventrikuläre Blutung, Subarachnoidalblutung, Subduralhämatom.
• +dEinschliesslich akutes Nierenversagen, Anurie, Azotämie, Oligurie, prärenales Versagen, Nierenversagen, Niereninsuffizienz.
• -Tabelle 7: Gelegentliche unerwünschte Wirkungen in einer klinischen Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie
• +Tabelle 8: Gelegentliche unerwünschte Wirkungen in einer klinischen Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie
• +Pädiatrische Patienten
• +Komplizierte intraabdominelle Infektionen und komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis
• +Zerbaxa wurde in zwei verblindeten, randomisierten, aktiv-kontrollierten klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten ab Geburt (definiert als Gestationsalter >32 Wochen und ≥7 Tage nach Geburt) bis weniger als 18 Jahren untersucht, die eine bei cIAI und die andere bei cUTI, welche insgesamt 170 mit Zerbaxa behandelte pädiatrische Patienten und 54 mit der Vergleichsmedikation behandelte pädiatrische Patienten umfassten. Das Dosierungsschema von Zerbaxa war in beiden Studien dasselbe (siehe «Dosierung/Anwendung, Patienten mit Nierenfunktionsstörung»). Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 zu Zerbaxa plus Metronidazol oder Meropenem plus Placebo in der cIAI Studie und zu Zerbaxa oder Meropenem in der cUTI Studie randomisiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Daten aus klinischen Studien, Komplizierte intraabdominelle Infektionen, Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis»). Bei diesen pädiatrischen Patienten war die Art der unerwünschten Wirkungen im Allgemeinen vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen. Tabelle 9 listet die unerwünschten Wirkungen auf, welche bei 4% oder mehr der pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa in der klinischen Studie zu entweder cIAI oder cUTI aufgetreten sind.
• +Tabelle 9: Unerwünschte Wirkungen bei 4% oder mehr der pädiatrischen Patienten (Geburt# bis weniger als 18 Jahre) unter Behandlung mit Zerbaxa in der klinischen Studie zu entweder cIAI oder cUTI
• +Unerwünschte Wirkung Komplizierte intraabdominelle Infektionen Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis
• + Zerbaxa* (N=70) n (%) Meropenem (N=21) n (%) Zerbaxa (N=100) n (%) Meropenem (N=33) n (%)
• +Thrombozytose1 11 (16) 3 (14) 9 (9) 3 (9)
• +Diarrhoe 12 (17) 5 (24) 7 (7) 3 (9)
• +Fieber2 9 (13) 3 (14) 7 (7) 1 (3)
• +Leukopenie3 3 (4) 0 (0) 8 (8) 0 (0)
• +Bauchschmerzen4 8 (11) 0 (0) 2 (2) 1 (3)
• +ASAT erhöht 5 (7) 1 (5) 4 (4) 2 (6)
• +Erbrechen 7 (10) 1 (5) 1 (1) 1 (3)
• +ALAT erhöht 4 (6) 1 (5) 4 (4) 2 (6)
• +Anämie 5 (7) 0 (0) 2 (2) 0 (0)
• +Phlebitis5 4 (6) 0 (0) 1 (1) 1 (3)
• +Hypertonie 3 (4) 0 (0) 0 (0) 1 (3)
• +Gastritis 3 (4) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
• +Hypokaliämie6 3 (4) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
• +Bradypnoe7 3 (4) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
• +
• +#Definiert als Gestationsalter >32 Wochen und ≥7 Tage nach Geburt.
• +*In den cIAI Studien wurde Zerbaxa in Kombination mit Metronidazol gegeben.
• +1Einschliesslich erhöhte Thrombozytenzahl.
• +2Einschliesslich Hyperthermie.
• +3Einschliesslich Neutropenie und erniedrigte Neutrophilenzahl.
• +4Einschliesslich Oberbauchschmerzen.
• +5Einschliesslich oberflächliche Phlebitis.
• +6Einschliesschlich erniedrigtes Kalium im Blut.
• +7Einschliesslich erniedrigte Atemfrequenz.
• +
• -Es ist möglich, dass sich während der Behandlung mit Zerbaxa ein positiver direkter Coombs Test entwickelt. Die Inzidenz einer Serokonversion zu einem positiven direkten Coombs Test war 0,2% bei Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa und 0% bei Patienten unter Behandlung mit dem Vergleichspräparat in klinischen Studien zu cUTI und cIAI. Die Inzidenz einer Serokonversion zu einem positiven direkten Coombs Test war 31,2% bei Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa und 3,6% bei Patienten unter Behandlung mit Meropenem in der klinischen Studie zu nosokomialer Pneumonie. In klinischen Studien gab es in keiner Behandlungsgruppe Hinweise für das Vorliegen einer Hämolyse bei Patienten, die einen positiven direkten Coombs Test entwickelten.
• +Es ist möglich, dass sich während der Behandlung mit Zerbaxa ein positiver direkter Coombs Test entwickelt. Die Inzidenz einer Serokonversion zu einem positiven direkten Coombs Test war 0,2% bei Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa und 0% bei Patienten unter Behandlung mit dem Vergleichspräparat in klinischen Studien zu cUTI und cIAI bei Erwachsenen. Die Inzidenz einer Serokonversion zu einem positiven direkten Coombs Test war 31,2% bei Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa und 3,6% bei Patienten unter Behandlung mit Meropenem in der klinischen Studie zu nosokomialer Pneumonie bei Erwachsenen. Die Inzidenz einer Serokonversion zu einem positiven direkten Coombs Test war 45,3% bei Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa und 33,3% bei Patienten unter Behandlung mit Meropenem in der klinischen Studie zu cIAI in der Pädiatrie. Die Inzidenz einer Serokonversion zu einem positiven direkten Coombs Test war 29,7% bei Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa und 8,7% bei Patienten unter Behandlung mit Meropenem in der klinischen Studie zu cUTI in der Pädiatrie. In klinischen Studien gab es in keiner Behandlungsgruppe Hinweise für das Vorliegen einer Hämolyse bei Patienten, die einen positiven direkten Coombs Test entwickelten.
• -Unbekannt: Über schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wurde bei Patienten berichtet, welche mit Beta-Lactam Antibiotika behandelt wurden (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Unbekannt: Über schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wurde bei Patienten berichtet, welche mit Beta-Lactam Antibiotika behandelt wurden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Breakpoints für Empfindlichkeitstests:
• +Breakpoints für Empfindlichkeitstests
• -* basierend auf 1 g Ceftolozan/0,5 g Tazobactam iv. alle 8 Stunden, Infusionsdauer 1 h.
• -† basierend auf 2 g Ceftolozan/1 g Tazobactam iv. alle 8 Stunden, Infusionsdauer 1 h.
• +*basierend auf 1 g Ceftolozan/0,5 g Tazobactam iv. alle 8 Stunden, Infusionsdauer 1 h.
• +†basierend auf 2 g Ceftolozan/1 g Tazobactam iv. alle 8 Stunden, Infusionsdauer 1 h.
• -Im Rahmen einer randomisierten, placebo- und aktiv kontrollierten Crossover-Studie zum QTc-Intervall erhielten 51 gesunde Probanden Einzeldosen von 1 g/0,5 g und 3,0 g/1,5 g Ceftolozan/Tazobactam. Es wurde kein signifikanter Effekt von Zerbaxa auf die Herzfrequenz, die Morphologie des Elektrokardiogramms, das PR-, QRs- oder QT-Intervall festgestellt.
• +Im Rahmen einer randomisierten, placebo- und aktiv kontrollierten Crossover-Studie zum QTc-Intervall erhielten 51 gesunde erwachsene Probanden Einzeldosen von 1 g/0,5 g und 3,0 g/1,5 g Ceftolozan/Tazobactam. Es wurde kein signifikanter Effekt von Zerbaxa auf die Herzfrequenz, die Morphologie des Elektrokardiogramms, das PR-, QRs- oder QT-Intervall festgestellt.
• -Zusätzliche antibakterielle Substanzen müssen erwogen werden, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind, welche oben nicht erwähnt sind (siehe Sektion «Dosierung/Anwendung»).
• +Zusätzliche antibakterielle Substanzen müssen erwogen werden, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind, welche oben nicht erwähnt sind (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Erwachsene Patienten
• +
• -Die Kombination aus Zerbaxa und Metronidazol war Meropenem hinsichtlich der klinischen Heilungsrate bei der TOC Visite in der CE Population nicht unterlegen. Tabelle 8 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite nach Patientenpopulation. Tabelle 9 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite nach Erreger in der mikrobiologisch evaluierbaren (ME) Population. Die ME Population umfasste alle Patienten, die das Studienprotokoll befolgten und bei Studieneinschluss mindestens 1 intraabdominellen Krankheitserreger aufwiesen, unabhängig von seiner Empfindlichkeit gegenüber des Studienmedikaments.
• -Tabelle 8: Klinische Heilungsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen
• -Analyse Ceftolozan/Tazobactam + Metronidazol n/N (%) Meropenem n/N (%) Differenz Prozentpunktea (99%- KI)
• +Die Kombination aus Zerbaxa und Metronidazol war Meropenem hinsichtlich der klinischen Heilungsrate bei der TOC Visite in der CE Population nicht unterlegen. Tabelle 10 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite nach Patientenpopulation. Tabelle 11 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite nach Erreger in der mikrobiologisch evaluierbaren (ME) Population. Die ME Population umfasste alle Patienten, die das Studienprotokoll befolgten und bei Studieneinschluss mindestens 1 intraabdominellen Krankheitserreger aufwiesen, unabhängig von seiner Empfindlichkeit gegenüber des Studienmedikaments.
• +Tabelle 10: Klinische Heilungsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen
• +Analyse Ceftolozan/Tazobactam + Metronidazol n/N (%) Meropenem n/N (%) Differenz Prozentpunktea (99%- KI)
• -a Das 99%-Konfidenzintervall der Differenz von Ceftolozan/Tazobactam plus Metronidazol – Meropenem wurde als stratifiziertes, mittels der minimalen Risiken gewichtetes 99%-Newcombe-KI berechnet.
• -b Unter Anwendung eines data-as-observed Approaches.
• -c Unter Anwendung eines treatment failure Approaches, wobei ein unbestimmtes klinisches Ansprechen einem klinischen Versagen zugeschrieben wird.
• +aDas 99%-Konfidenzintervall der Differenz von Ceftolozan/Tazobactam plus Metronidazol – Meropenem wurde als stratifiziertes, mittels der minimalen Risiken gewichtetes 99%-Newcombe-KI berechnet.
• +bUnter Anwendung eines data-as-observed Approaches.
• +cUnter Anwendung eines treatment failure Approaches, wobei ein unbestimmtes klinisches Ansprechen einem klinischen Versagen zugeschrieben wird.
• -Tabelle 9: Klinische Heilungsraten nach Krankheitserreger in einer Phase 3 Studie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen (ME Population)
• +Tabelle 11: Klinische Heilungsraten nach Krankheitserreger in einer Phase 3 Studie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen (ME Population)
• +Pädiatrische Patienten
• +Die Studie zu cIAI in der Pädiatrie war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, aktiv-kontrollierte Studie bei hospitalisierten Patienten von Geburt (definiert als Gestationsalter >32 Wochen und ≥7 Tage nach der Geburt) bis weniger als 18 Jahren (NCT03217136). Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 3:1 zu entweder intravenösem (iv.) Zerbaxa (siehe «Dosierung/Anwendung») plus Metronidazol (10 mg/kg iv. alle 8 Stunden) oder Meropenem (20 mg/kg iv. all 8 Stunden) plus Placebo randomisiert. Die Patienten erhielten die iv. Studienbehandlung für ein Minimum von 3 Tagen, bevor optional zu einer oralen Step-down Therapie nach Ermessen des Studienarztes gewechselt werden konnte, um eine antibakterielle Therapie von insgesamt 5 bis 14 Tagen abzuschliessen.
• +Die modifizierte Intention to Treat (MITT) Population bestand aus 91 Patienten (N=70 in der Zerbaxa plus Metronidazol Gruppe; N=21 in der Meropenem plus Placebo Gruppe), welche randomisiert wurden und mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhielten. Das mediane Alter der Patienten war 8,2 Jahre in der Zerbaxa plus Metronidazol Gruppe bzw. 8,5 Jahre in der Meropenem plus Placebo Gruppe. In der Zerbaxa plus Metronidazol Gruppe war die Studienaufnahme nach Altersgruppe wie folgt: 12 bis <18 J.: n=16, 6 bis <12 J.: n=30, 2 bis <6 J.: n=22, 3 Monate bis <2 J.: n=1, ab Geburt bis <3 Monate: n=1. Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa plus Metronidazol waren vorwiegend männlich (67%) und von weisser Hautfarbe (87%). Patienten unter Behandlung mit Meropenem plus Placebo waren vorwiegend weiblich (71%) und von weisser Hautfarbe (91%). Die meisten Patienten in der MITT Population hatten eine Diagnose einer komplizierten Appendizitis bei Studieneinschluss (Zerbaxa plus Metronidazol: 91,4%; Meropenem plus Placebo: 100%). Die mediane (Spannweite) Dauer der iv. Studienbehandlung war vergleichbar zwischen den Patienten in der Zerbaxa plus Metronidazol (6,3 [0,3 bis 14,0] Tage) und der Meropenem plus Placebo (6,0 [2,3 bis 8,8] Tage) Gruppe.
• +Das primäre Studienziel war die Evaluation der Sicherheit und Verträglichkeit von Zerbaxa. Die Wirksamkeitsbewertungen wiesen nicht die für eine formale Hypothesentestung von Vergleichen zwischen den Behandlungsgruppen erforderliche Power auf. Bei der TOC Visite, welche zwischen 7 und 14 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments stattfand, wurde ein positives klinisches Ansprechen definiert als vollständiges Abklingen oder markante Verbesserung von Zeichen und Symptomen der cIAI oder Rückkehr zu Zeichen und Symptomen vor der Infektion, sodass keine weitere antibiotische Therapie (iv. oder oral) oder kein weiteres chirurgisches oder Drainage-Vorgehen für die Behandlung der cIAI notwendig war. Eine Zusammenfassung der klinischen Ansprechraten in den MITT und klinisch evaluierbaren (CE) Populationen bei der TOC Visite ist in Tabelle 12 dargestellt. Die CE Population umfasste alle Protokoll-adhärenten MITT Patienten mit einem klinischen Outcome bei der Visite von Interesse.
• +Tabelle 12: Klinische Ansprechraten in einer Studie in der Pädiatrie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen
• +Analysierte Population Zerbaxa plus Metronidazol n/N (%) Meropenem n/N (%) Behandlungsdifferenz (95%-KI)*
• +MITT Population 56/70 (80,0) 21/21 (100,0) -19,1 (-30,2, -2,9)
• +CE Population 52/58 (89,7) 19/19 (100,0) -10,7 (-21,5, 6,8)
• +
• +*Es wurde die Miettinen & Nurminen Methode verwendet, stratifiziert nach Altersgruppe mit Cochran-Mantel-Haenszel Gewichtung.
• +Erwachsene Patienten
• +
• -Zerbaxa zeigte seine Wirksamkeit bezüglich der mikrobiologischen Eradikation bei der TOC Visite in den ME und mMITT Populationen (Tabelle 10). Tabelle 11 zeigt die mikrobiologischen Eradikationsraten bei der TOC Visite nach Erreger in der ME Population. In der ME Population lag die mikrobiologische Eradikationsrate bei den mit Zerbaxa behandelten Patienten, die bei Studieneinschluss eine begleitende Bakteriämie aufwiesen, bei 21/24 (87,5%).
• -Auch wenn zwischen dem Zerbaxa Arm und dem Levofloxacin Arm ein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des primären Wirksamkeitsendpunkts beobachtet wurde, war dieser wahrscheinlich den 188/693 Patienten (27,1%) zuzuschreiben, die bei Studieneinschluss Organismen aufwiesen, die für Levofloxacin nicht empfindlich waren. Bei den Patienten, die bei Studieneinschluss mit einem Levofloxacin empfindlichen Organismus infiziert waren, waren die Ansprechraten vergleichbar (Tabelle 10). In beiden Behandlungsarmen waren die Ansprechraten bei den Patienten mit nosokomialen Infektionen niedriger als bei denjenigen, die unter ambulant erworbenen Infektionen litten (Tabelle 10).
• -Tabelle 10: Mikrobiologische Eradikationsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten Harnwegsinfektionen
• -Analysierte Population Zerbaxaa n/N (%) Levofloxacinb n/N (%) Differenz zwischen den Behandlungen (99%-KI)c
• +Zerbaxa zeigte seine Wirksamkeit bezüglich der mikrobiologischen Eradikation bei der TOC Visite in den ME und mMITT Populationen (Tabelle 13). Tabelle 14 zeigt die mikrobiologischen Eradikationsraten bei der TOC Visite nach Erreger in der ME Population. In der ME Population lag die mikrobiologische Eradikationsrate bei den mit Zerbaxa behandelten Patienten, die bei Studieneinschluss eine begleitende Bakteriämie aufwiesen, bei 21/24 (87,5%).
• +Auch wenn zwischen dem Zerbaxa Arm und dem Levofloxacin Arm ein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des primären Wirksamkeitsendpunkts beobachtet wurde, war dieser wahrscheinlich den 188/693 Patienten (27,1%) zuzuschreiben, die bei Studieneinschluss Organismen aufwiesen, die für Levofloxacin nicht empfindlich waren. Bei den Patienten, die bei Studieneinschluss mit einem Levofloxacin empfindlichen Organismus infiziert waren, waren die Ansprechraten vergleichbar (Tabelle 13). In beiden Behandlungsarmen waren die Ansprechraten bei den Patienten mit nosokomialen Infektionen niedriger als bei denjenigen, die unter ambulant erworbenen Infektionen litten (Tabelle 13).
• +Tabelle 13: Mikrobiologische Eradikationsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten Harnwegsinfektionen
• +Analysierte Population Zerbaxaa n/N (%) Levofloxacinb n/N (%) Differenz zwischen den Behandlungen (99%-KI)c
• -Tabelle 11: Mikrobiologische Eradikationsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten Harnwegsinfektionen in Subgruppen, die nach dem Erreger bei Studieneinschluss definiert wurden (ME Population)
• +Tabelle 14: Mikrobiologische Eradikationsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten Harnwegsinfektionen in Subgruppen, die nach dem Erreger bei Studieneinschluss definiert wurden (ME Population)
• +Pädiatrische Patienten
• +Die Studie zu cUTI in der Pädiatrie war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, aktiv-kontrollierte Studie bei hospitalisierten Patienten ab Geburt (definiert als Gestationsalter >32 Wochen und ≥7 Tage nach Geburt) bis weniger als 18 Jahren (NCT03230838). In Frage kommende Patienten wurden in einem Verhältnis von 3:1 zu iv. Zerbaxa oder Meropenem randomisiert. Die Patienten erhielten die iv. Studienbehandlung für ein Minimum von 3 Tagen, bevor optional zu einer oralen Step-down Therapie nach Ermessen des Studienarztes gewechselt werden konnte, um eine antibakterielle Therapie von insgesamt 5 bis 14 Tagen abzuschliessen.
• +Die mikrobiologisch modifizierte Intention to Treat (mMITT) Population bestand aus 95 Patienten (N=71 in der Zerbaxa Gruppe; N=24 in der Meropenem Gruppe), welche randomisiert wurden und mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhielten und bei welchen ein in Frage kommender uropathogener Erreger in der Urinkultur bei Studieneinschluss isoliert wurde.
• +Das mediane Alter der Patienten war 2,7 Jahre in der Zerbaxa bzw. 1,6 Jahre in der Meropenem Gruppe. In der Zerbaxa Gruppe war die Studienaufnahme nach Altersgruppe wie folgt: 12 bis <18 J.: n=10, 6 bis <12 J.: n=13, 2 bis <6 J.: n=14, 3 Monate bis <2 J.: n=20, ab Geburt bis <3 Monate: n=14. Mit Zerbaxa behandelte Patienten waren vorwiegend weiblich (56%) und von weisser Hautfarbe (99%). Mit Meropenem behandelte Patienten waren vorwiegend weiblich (63%) und von weisser Hautfarbe (100%). Die meisten Patienten in der mMITT Population hatten eine Diagnose einer Pyelonephritis (Zerbaxa: 84,5%; Meropenem: 79,2%). Die häufigsten qualifizierenden Gram-negativen uropathogenen Erreger bei Studieneinschluss waren Escherichia coli (Zerbaxa: 74,6%; Meropenem: 87,5%), Klebsiella pneumoniae (8,5%; 4,2%) und Pseudomonas aeruginosa (7,0%; 8,3%).
• +Das primäre Studienziel war die Evaluation der Sicherheit und Verträglichkeit von Zerbaxa. Die Wirksamkeitsbewertungen wiesen nicht die für eine formale Hypothesentestung von Vergleichen zwischen den Behandlungsgruppen erforderliche Power auf. Bei der TOC Visite, welche zwischen 7 und 14 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments stattfand, wurde ein positives klinisches Ansprechen definiert als vollständiges Abklingen oder markante Verbesserung von Zeichen und Symptomen der cUTI oder Rückkehr zu Zeichen und Symptomen vor der Infektion, sodass keine weitere antibiotische Therapie (iv. oder oral) zur Behandlung der cUTI notwendig war. Ein positives mikrobiologisches Ansprechen bei der TOC war definiert als Eradikation (alle bei Studieneinschluss vorliegenden uropathogenen Erreger mit ≥105 reduziert auf <104 CFU/ml) der bei Studieneinschluss vorhandenen uropathogenen Erreger in der Urinkultur. Eine Zusammenfassung der klinischen und mikrobiologischen Ansprechraten in der mMITT Population bei der TOC Visite ist in Tabelle 15 dargestellt.
• +Tabelle 15: Klinische und mikrobiologische Ansprechraten in einer Studie in der Pädiatrie zu komplizierten Harnwegsinfektionen
• +mMITT Population Zerbaxa n/N (%) Meropenem n/N (%) Behandlungsdifferenz (95%-KI)*
• +Klinische Ansprechrate 63/71 (88,7) 23/24 (95,8) -7,3 (-18,0, 10,1)
• +Mikrobiologische Ansprechrate 60/71 (84,5) 21/24 (87,5) -3,0 (-17,1, 17,4)
• +
• +*Es wurde die Miettinen & Nurminen Methode verwendet, stratifiziert nach Altersgruppe mit Cochran-Mantel-Haenszel Gewichtung.
• +
• -Im Anschluss an die Diagnose einer HAP/VAP und vor dem Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments, konnten die Patienten falls nötig innerhalb der 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine aktive, nicht in der Studie untersuchte antibiotische Arzneimitteltherapie von maximal 24 h Dauer erhalten. Patienten, deren aktuelle Episode einer HAP/VAP mit einer vorangehenden antibiotischen Arzneimitteltherapie nicht erfolgreich behandelt werden konnte, konnten aufgenommen werden, wenn in der Kultur des unteren Respirationstrakts (LRT) zum Ausgangszeitpunkt Gram-negative Krankheitserreger wuchsen, während dem der Patient antibiotisch behandelt wurde und alle anderen Einschlusskriterien erfüllt wurden. Bei allen Patienten war zum Ausgangszeitpunkt eine empirische Therapie mit Linezolid oder einer anderen auf dem Markt zugelassenen Therapie mit Gram-positivem Spektrum erforderlich wenn zum Ausgangszeitpunkt Kulturen des LRTs ausstehend waren,. In Zentren mit einer Prävalenz von >15% von Meropenem-resistenten P. aeruginosa war eine zusätzliche Gram-negative Therapie optional und für maximal 72 h erlaubt.
• +Im Anschluss an die Diagnose einer HAP/VAP und vor dem Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments, konnten die Patienten falls nötig innerhalb der 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine aktive, nicht in der Studie untersuchte antibiotische Arzneimitteltherapie von maximal 24 h Dauer erhalten. Patienten, deren aktuelle Episode einer HAP/VAP mit einer vorangehenden antibiotischen Arzneimitteltherapie nicht erfolgreich behandelt werden konnte, konnten aufgenommen werden, wenn in der Kultur des unteren Respirationstrakts (LRT) zum Ausgangszeitpunkt Gram-negative Krankheitserreger wuchsen, während dem der Patient antibiotisch behandelt wurde und alle anderen Einschlusskriterien erfüllt wurden. Bei allen Patienten war zum Ausgangszeitpunkt eine empirische Therapie mit Linezolid oder einer anderen auf dem Markt zugelassenen Therapie mit Gram-positivem Spektrum erforderlich wenn zum Ausgangszeitpunkt Kulturen des LRTs ausstehend waren. In Zentren mit einer Prävalenz von >15% von Meropenem-resistenten P. aeruginosa war eine zusätzliche Gram-negative Therapie optional und für maximal 72 h erlaubt.
• -In der ITT Population war Zerbaxa Meropenem nicht unterlegen bezogen auf den primären Endpunkt der klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite und dem wichtigen sekundären Endpunkt der Gesamtmortalität bei Tag 28 (Tabelle 12).
• -Tabelle 12: Raten der klinischen Heilung bei TOC und der 28 Tage Gesamtmortalität von einer Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie (ITT Population)
• +In der ITT Population war Zerbaxa Meropenem nicht unterlegen bezogen auf den primären Endpunkt der klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite und dem wichtigen sekundären Endpunkt der Gesamtmortalität bei Tag 28 (Tabelle 16).
• +Tabelle 16: Raten der klinischen Heilung bei TOC und der 28 Tage Gesamtmortalität von einer Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie (ITT Population)
• -‡ Das KI für die gesamthafte Behandlungsdifferenz basierte auf der stratifizierten Newcombe Methode mit minimaler Risikogewichtung. Das KI für die Behandlungsdifferenz jeder einzelnen primären Diagnose basierte auf der nicht stratifizierten Newcombe Methode.
• +‡Das KI für die gesamthafte Behandlungsdifferenz basierte auf der stratifizierten Newcombe Methode mit minimaler Risikogewichtung. Das KI für die Behandlungsdifferenz jeder einzelnen primären Diagnose basierte auf der nicht stratifizierten Newcombe Methode.
• -Klinisches und mikrobiologisches Ansprechen nach Krankheitserreger wurde in der mikrobiologischen Intention to Treat Population (mITT) beurteilt, welche alle randomisierten Probanden umfasste, welche zum Ausgangszeitpunkt einen Krankheitserreger aus dem unteren Atemwegstrakt (LRT) hatten, welcher auf mindestens eine der Studienbehandlungen empfindlich war. In der mITT Population waren Klebsiella pneumoniae (34,6%) und Pseudomonas aeruginosa (25%) die häufigsten Krankheitserreger, welche von LRT Kulturen zum Ausgangszeitpunkt isoliert wurden. Unter allen Enterobacteriaceae waren 157 (30,7%) in der mITT Population ESBL positiv; unter allen K. pneumoniae Isolaten waren 105 (20,5%) ESBL positiv. AmpC Überexpression unter P. aeruginosa wurde bei 15 (2,9%) der P. aeruginosa Isolate in den mITT Populationen festgestellt. Klinische Heilungsraten bei TOC und Tag 28 Gesamtmortalitätsraten nach Krankheitserreger in der mITT Population sind in Tabelle 13 dargestellt. In der mITT Population waren die klinischen Heilungsraten bei Patienten mit einem Gram-negativen Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt 157/259 (60,6%) für Zerbaxa und 137/240 (57,1%) für Meropenem. In der mITT Population waren die mikrobiologischen Ansprechraten bei Patienten mit einem Gram-negativen Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt 189/259 (73%) für Zerbaxa bzw. 163/240 (67,9%) für Meropenem. In der mITT Population waren die Tag 28 Gesamtmortalitätsraten bei Patienten mit einem Gram-negativen Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt 52/259 (20,1%) für Zerbaxa und 62/240 (25,8%) für Meropenem.
• -Tabelle 13: Klinische Heilungsraten und Tag 28 Gesamtmortalitätsraten nach Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt in einer Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie (mITT Population)
• +Klinisches und mikrobiologisches Ansprechen nach Krankheitserreger wurde in der mikrobiologischen Intention to Treat Population (mITT) beurteilt, welche alle randomisierten Probanden umfasste, welche zum Ausgangszeitpunkt einen Krankheitserreger aus dem unteren Atemwegstrakt (LRT) hatten, welcher auf mindestens eine der Studienbehandlungen empfindlich war. In der mITT Population waren Klebsiella pneumoniae (34,6%) und Pseudomonas aeruginosa (25%) die häufigsten Krankheitserreger, welche von LRT Kulturen zum Ausgangszeitpunkt isoliert wurden. Unter allen Enterobacteriaceae waren 157 (30,7%) in der mITT Population ESBL positiv; unter allen K. pneumoniae Isolaten waren 105 (20,5%) ESBL positiv. AmpC Überexpression unter P. aeruginosa wurde bei 15 (2,9%) der P. aeruginosa Isolate in den mITT Populationen festgestellt. Klinische Heilungsraten bei TOC und Tag 28 Gesamtmortalitätsraten nach Krankheitserreger in der mITT Population sind in Tabelle 17 dargestellt. In der mITT Population waren die klinischen Heilungsraten bei Patienten mit einem Gram-negativen Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt 157/259 (60,6%) für Zerbaxa und 137/240 (57,1%) für Meropenem. In der mITT Population waren die mikrobiologischen Ansprechraten bei Patienten mit einem Gram-negativen Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt 189/259 (73%) für Zerbaxa bzw. 163/240 (67,9%) für Meropenem. In der mITT Population waren die Tag 28 Gesamtmortalitätsraten bei Patienten mit einem Gram-negativen Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt 52/259 (20,1%) für Zerbaxa und 62/240 (25,8%) für Meropenem.
• +Tabelle 17: Klinische Heilungsraten und Tag 28 Gesamtmortalitätsraten nach Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt in einer Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie (mITT Population)
• -Die Cmax und die AUC von Ceftolozan/Tazobactam steigen bei Einzeldosen von Ceftolozan von 250 mg bis 3 g und bei Einzeldosen von Tazobactam von 500 mg bis 1,5 g dosisproportional an. Es wird keine nennenswerte Kumulation von Ceftolozan/Tazobactam nach mehrmaligen einstündigen intravenösen Infusionen von 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam im Abstand von jeweils 8 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Die Eliminationshalbwertzeit (t½) von Ceftolozan oder Tazobactam ist nicht dosisabhängig.
• +Die Cmax und die AUC von Ceftolozan/Tazobactam steigen bei Einzeldosen von Ceftolozan von 250 mg bis 3 g und bei Einzeldosen von Tazobactam von 500 mg bis 1,5 g dosisproportional an. Es wird keine nennenswerte Kumulation von Ceftolozan/Tazobactam nach mehrmaligen einstündigen intravenösen Infusionen von 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam im Abstand von jeweils 8 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Die Eliminationshalbwertzeit (t1/2) von Ceftolozan oder Tazobactam ist nicht dosisabhängig.
• -Nach einstündiger intravenöser Infusion von 2 g/1 g Ceftolozan/Tazobactam oder angepasst basierend auf der Nierenfunktion alle 8 Stunden bei beatmeten Patienten mit bestätigter oder vermuteter Pneumonie (N=22), waren die Konzentrationen von Ceftolozan und Tazobactam im pulmonalen epithelialen Flüssigkeitsfilm während 100% des Dosierungsintervalls grösser als 8 µg/ml bzw. 1 µg/ml. Die Verhältnisse der mittleren pulmonalen epithelialen AUC zur freien Plasma AUC von Ceftolozan und Tazobactam waren ca. 50% bzw. 62% und ähnlich zu denen von gesunden Probanden (ca. 61% bzw. 63%), welche 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam erhielten.
• +Nach einstündiger intravenöser Infusion von 2 g/1 g Ceftolozan/Tazobactam oder angepasst basierend auf der Nierenfunktion alle 8 Stunden bei beatmeten erwachsenen Patienten mit bestätigter oder vermuteter Pneumonie (N=22), waren die Konzentrationen von Ceftolozan und Tazobactam im pulmonalen epithelialen Flüssigkeitsfilm während 100% des Dosierungsintervalls grösser als 8 µg/ml bzw. 1 µg/ml. Die Verhältnisse der mittleren pulmonalen epithelialen AUC zur freien Plasma AUC von Ceftolozan und Tazobactam waren ca. 50% bzw. 62% und ähnlich zu denen von gesunden erwachsenen Probanden (ca. 61% bzw. 63%), welche 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam erhielten.
• -Da Ceftolozan/Tazobactam keiner Metabolisierung in der Leber unterliegen, ist nicht zu erwarten, dass eine eingeschränkte Leberfunktion einen Einfluss auf die systemische Clearance von Ceftolozan/Tazobactam hat. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung für Ceftolozan/Tazobactam notwendig (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Da Ceftolozan/Tazobactam keiner Metabolisierung in der Leber unterliegen, ist nicht zu erwarten, dass eine eingeschränkte Leberfunktion einen Einfluss auf die systemische Clearance von Ceftolozan/Tazobactam hat. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung für Ceftolozan/Tazobactam notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Der gemäss der Ceftolozan-Dosis normierte geometrische mittlere AUC-Wert erhöhte sich im Vergleich zu gesunden Probanden mit intakter Nierenfunktion bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 1,26-Fache, bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 2,5-Fache und bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 5-Fache. Der gemäss der Tazobactam-Dosis normierte geometrische mittlere AUC-Wert erhöhte sich entsprechend um das 1,3-, 2- und 4-Fache. Zur Aufrechterhaltung einer ähnlichen systemischen Exposition wie bei intakter Nierenfunktion ist daher eine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse (HD) werden etwa zwei Drittel der gegebenen Ceftolozan/Tazobactam-Dosis durch HD eliminiert. Bei Probanden mit cIAI oder cUTI und ESRD unter HD wird eine einmalige Ladedosis von 500 mg/250 mg Ceftolozan/Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 100 mg/50 mg Ceftolozan/Tazobactam alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode empfohlen. Die empfohlene Dosis bei Probanden mit nosokomialer Pneumonie und ESRD unter HD beträgt eine einmalige Ladedosis von 1,5 g/0,75 g Ceftolozan/Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 300 mg/150 mg Ceftolozan/Tazobactam verarbreicht alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode. Am Tag der HD sollte die Dosis sofort nach Abschluss der Dialyse verabreicht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Der gemäss der Ceftolozan-Dosis normierte geometrische mittlere AUC-Wert erhöhte sich im Vergleich zu gesunden erwachsenen Probanden mit intakter Nierenfunktion bei erwachsenen Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 1,26-Fache, bei erwachsenen Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 2,5-Fache und bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 5-Fache. Der gemäss der Tazobactam-Dosis normierte geometrische mittlere AUC-Wert erhöhte sich entsprechend um das 1,3-, 2- und 4-Fache. Zur Aufrechterhaltung einer ähnlichen systemischen Exposition wie bei intakter Nierenfunktion ist daher eine Dosisanpassung notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei erwachsenen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse (HD) werden etwa zwei Drittel der gegebenen Ceftolozan/Tazobactam-Dosis durch HD eliminiert. Bei erwachsenen Probanden mit cIAI oder cUTI und ESRD unter HD wird eine einmalige Ladedosis von 500 mg/250 mg Ceftolozan/Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 100 mg/50 mg Ceftolozan/Tazobactam alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode empfohlen. Die empfohlene Dosis bei erwachsenen Probanden mit nosokomialer Pneumonie und ESRD unter HD beträgt eine einmalige Ladedosis von 1,5 g/0,75 g Ceftolozan/Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 300 mg/150 mg Ceftolozan/Tazobactam verabreicht alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode. Am Tag der HD sollte die Dosis sofort nach Abschluss der Dialyse verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nach einstündiger intravenöser Infusion von 2 g/1 g Ceftolozan/Tazobactam bei kritisch kranken Patienten mit einer CrCL ≥180 ml/min (N=10), waren die mittleren terminalen Halbwertszeiten von Ceftolozan und Tazobactam 2,6 Stunden bzw. 1,5 Stunden. Die freien Ceftolozan Plasmakonzentrationen waren >8 µg/ml während 71% einer 8-Stunden Periode; die freien Tazobactam Konzentrationen waren >1 µg/ml während 60% einer 8-Stunden Periode. Für Patienten mit nosokomialer Pneumonie und erhöhter renaler Clearance wird keine Dosisanpassung von Zerbaxa empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen, Daten aus klinischen Studien»).
• +Nach einstündiger intravenöser Infusion von 2 g/1 g Ceftolozan/Tazobactam bei kritisch kranken erwachsenen Patienten mit einer CrCL ≥180 ml/min (N=10), waren die mittleren terminalen Halbwertszeiten von Ceftolozan und Tazobactam 2,6 Stunden bzw. 1,5 Stunden. Die freien Ceftolozan Plasmakonzentrationen waren >8 µg/ml während 71% einer 8-Stunden Periode; die freien Tazobactam Konzentrationen waren >1 µg/ml während 60% einer 8-Stunden Periode. Für erwachsene Patienten mit nosokomialer Pneumonie und erhöhter renaler Clearance wird keine Dosisanpassung von Zerbaxa empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Daten aus klinischen Studien»).
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der Exposition in Bezug auf das Lebensalter beobachtet. Eine Dosisanpassung von Ceftolozan/Tazobactam auf Grund des Alters allein wird daher nicht empfohlen. Eine Dosisanpassung für Zerbaxa bei älteren Patienten sollte basierend auf der renalen Funktion erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der Exposition in Bezug auf das Lebensalter beobachtet. Eine Dosisanpassung von Ceftolozan/Tazobactam auf Grund des Alters allein wird daher nicht empfohlen. Eine Dosisanpassung für Zerbaxa bei älteren Patienten sollte basierend auf der renalen Funktion erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit ist bei Kindern nicht nachgewiesen worden.
• +Die Pharmakokinetik von Ceftolozan und Tazobactam bei pädiatrischen Patienten (Geburt bis weniger als 18 Jahre) wurde in 3 klinischen Studien untersucht: Patienten mit nachgewiesener oder vermuteter Gram-negativer Infektion, cIAI und cUTI (Tabelle 18 und Tabelle 19).
• +Populationspharmakokinetische Analysen und Zielerreichungssimulationen bei pädiatrischen Patienten mit cIAI und cUTI zeigten, dass die empfohlenen pädiatrischen Dosierungsschemen für Patienten von Geburt bis weniger als 18 Jahren mit einer eGFR grösser als 50 ml/min/1,73m2 zu keinen klinisch relevanten Unterschieden in der systemischen Exposition im Vergleich zu derjenigen bei erwachsenen Patienten mit Zerbaxa 1,5 Gramm führen.
• +Es liegen keine ausreichenden Informationen vor, um die Exposition von Zerbaxa bei pädiatrischen Patienten mit einer eGFR ≤50 ml/min/1,73m2 zu beurteilen.
• +Tabelle 18: Mittlere (SD) Steady-State populationspharmakokinetische Parameter von Zerbaxa (Ceftolozan und Tazobactam) im Plasma bei pädiatrischen cIAI Patienten*
• +Patienten Charakteristika Gruppe 1 (12 bis <18 Jahre) Gruppe 2 (7 bis <12 Jahre) Gruppe 3 (2 bis <7 Jahre)
• + N=16 N=27 N=23
• +Ceftolozan
• +Ceoi (µg/ml) 51,1 (21) 53,7 (17) 43,9 (14)
• +AUC0-8 (µg•h/ml) 123 (46) 117 (30) 99 (25)
• +Clearance (l/h) 9,55 (4,7) 5,91 (2,2) 3,76 (1,2)
• +Vss (l) 23 (15) 11,8 (5,8) 7,62 (3,3)
• +Tazobactam
• +Ceoi (µg/ml) 21,7 (9,7) 21,4 (6,5) 17,5 (6,1)
• +AUC0-8 (µg•h/ml) 31,7 (16) 30,4 (7) 24 (6,4)
• +Clearance (l/h) 18,9 (7,5) 11,2 (4,1) 7,79 (2,5)
• +Vss (l) 18,8 (11) 10,9 (6,4) 7,17 (3,9)
• +
• +AUC0-8, Area Under the Curve im Dosierungsintervall 0 bis 8 Stunden im Steady-State; Ceoi, Konzentration bei Infusionsende; CL, Eliminationsclearance; SD, Standardabweichung; VSS, Steady-State Distributionsvolumen.
• +*Ein Patient wurde in Gruppe 4 (3 Monate bis <2 Jahre) in den C/T Arm aufgenommen, beendete jedoch vor dem Tag der PK Probenentnahme; ein Patient wurde in Gruppe 5 (Geburt bis <3 Monate) in den C/T Arm mit Steady-State Ceftolozan PK Parameterwerten aufgenommen: AUC0-8=173 µg•h/ml; Ceoi=43,4 µg/ml; und mit Tazobactam PK Parameterwerten: AUC0-8=69,9 µg•h/ml; Ceoi=30,5 µg/ml.
• +Tabelle 19: Mittlere (SD) Steady-State populationspharmakokinetische Parameter von Zerbaxa (Ceftolozan und Tazobactam) im Plasma bei pädiatrischen Patienten mit cUTI
• +Patienten Charakteristika Gruppe 1 (12 bis <18 Jahre) Gruppe 2 (7 bis <12 Jahre) Gruppe 3 (2 bis <7 Jahre) Gruppe 4 (3 Monate bis <2 Jahre) Gruppe 5 (Geburt bis <3 Monate)
• + N=14 N=15 N=24 N=22 N=14
• +Ceftolozan
• +Ceoi (µg/ml) 68,7 (21) 62,1 (22) 59,6 (23) 50,3 (20) 43,1 (12)
• +AUC0-8 (µg•h/ml) 177 (65) 146 (55) 135 (50) 129 (57) 144 (38)
• +Clearance (l/h) 6,3 (2,2) 5,1 (2,1) 2,8 (1,2) 1,5 (0,6) 0,8 (0,3)
• +Vss (l) 15,8 (5,5) 11,4 (5,6) 5,8 (2,2) 3,7 (2,5) 2,5 (1)
• +Tazobactam
• +Ceoi (µg/ml) 22,9 (7,6) 20,5 (6,8) 19 (6,3) 18,9 (8) 25,9 (9,6)
• +AUC0-8 (µg•h/ml) 35 (12) 27,6 (10) 26,1 (7,7) 28,6 (13) 44,6 (15)
• +Clearance (l/h) 15,7 (4,5) 13,3 (5,3) 7,17 (3,5) 3,53 (1,7) 1,32 (0,81)
• +Vss (l) 16 (6,6) 10,6 (8,9) 5,97 (3,7) 3,72 (3,4) 1,54 (0,81)
• +
• +AUC0-8, Area Under the Curve im Dosierungsintervall 0 bis 8 Stunden im Steady-State; Ceoi, Konzentration bei Infusionsende; CL, Eliminationsclearance; SD, Standardabweichung; VSS, Steady-State Distributionsvolumen.
• +Zu Dosierungsempfehlungen für Zerbaxa bei pädiatrischen Patienten mit cIAI und cUTI siehe Tabelle 2 (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Unterschied in der AUC von Ceftolozan und Tazobactam beobachtet. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Unterschied in der AUC von Ceftolozan und Tazobactam beobachtet. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Unterschied in Bezug auf die AUC von Ceftolozan/Tazobactam bei Kaukasiern im Vergleich zur gepoolten Auswertung zu anderen ethnischen Gruppen festgestellt. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Abstammung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Unterschied in Bezug auf die AUC von Ceftolozan/Tazobactam bei Kaukasiern im Vergleich zur gepoolten Auswertung zu anderen ethnischen Gruppen festgestellt. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Abstammung wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Umweltverträglichkeitsprüfung (UVP)
• -Die Beurteilung des Umweltrisikos von Ceftolozan und Tazobactam wurde im Einklang mit den europäischen Richtlinien zur UVP durchgeführt.
• -Die Ergebnisse dieser Beurteilungen zeigen kein nennenswertes Risiko von Ceftolozan und Tazobactam für die Umwelt (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).
• -65472 (Swissmedic).
• +65472 (Swissmedic)
• -MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.
• +MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern
• -März 2021
• -MK7625A-IV-CCDS092020/RCN000016633-CH
• +Juni 2023
• +MK7625A-IV-Kounis-Syndrome/RCN000025810-CH