• +·Nosokomiale Pneumonie, einschliesslich beatmungsassoziierte Pneumonie (VAP)
• -Art der Infektion Dosis (Ceftolozan/Tazobactam) Häufigkeit Infusionsdauer Behandlungsdauer
• +Art der Infektion Dosis (Ceftolozan/ Tazobactam) Häufigkeit Infusionsdauer Behandlungsdauer
• +Nosokomiale Pneumonie, einschliesslich beatmungsassoziierte Pneumonie* 2 g/1 g Alle 8 Stunden 1 Stunde 8-14 Tage
• +*In Kombination mit einem gegen Gram-positive Krankheitserreger wirksamen Antibiotikum zu verwenden, falls vermutet wird oder bekannt ist, dass solche am infektiösen Prozess beteiligt sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +
• -Die Dauer der Infusion beträgt 1 Stunde für 1 g/0,5 g Zerbaxa. Der Abschnitt «Sonstige Hinweise» liefert weitere Einzelheiten zu den Inkompatibilitäten sowie Anweisungen für die Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor seiner Verabreichung.
• +Die Dauer der Infusion beträgt 1 Stunde für Zerbaxa. Der Abschnitt «Sonstige Hinweise» liefert weitere Einzelheiten zu den Inkompatibilitäten sowie Anweisungen für die Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor seiner Verabreichung.
• -Tabelle 2: Dosierung von Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam) bei Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Geschätzte CrCL (ml/min)* Empfohlene Dosierung für Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam)**
• ->50 Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -30 bis 50 500 mg/250 mg alle 8 Stunden intravenös
• -15 bis 29 250 mg/125 mg alle 8 Stunden intravenös
• -Terminale Niereninsuffizienz, Hämodialysepatienten Eine einmalige Ladedosis von 500 mg/250 mg, gefolgt nach 8 Stunden von einer Erhaltungsdosis von 100 mg/50 mg, die alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode verabreicht wird (an den Hämodialysetagen muss die Dosis so früh wie möglich nach Durchführung der Dialyse verabreicht werden).
• +Tabelle 2: Empfohlene Dosierungsschemen für Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam) bei Patienten mit Niereninsuffizienz
• +Geschätzte CrCL (ml/min)* Komplizierte intraabdominelle Infektionen und komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis** Nosokomiale Pneumonie, einschliesslich beatmungsassoziierte Pneumonie**
• +>50 Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +30 bis 50 500 mg/250 mg alle 8 Stunden intravenös 1 g/0,5 g alle 8 Stunden intravenös
• +15 bis 29 250 mg/125 mg alle 8 Stunden intravenös 500 mg/250 mg alle 8 Stunden intravenös
• +Terminale Niereninsuffizienz, Hämodialysepatienten Eine einmalige Ladedosis von 500 mg/250 mg, gefolgt nach 8 Stunden von einer Erhaltungsdosis von 100 mg/50 mg, die alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode verabreicht wird (an Hämodialysetagen muss die Dosis so früh wie möglich nach Beendigung der Dialyse verabreicht werden). Eine einmalige Ladedosis von 1,5 g/0,75 g gefolgt nach 8 Stunden von einer Erhaltungsdosis von 300 mg/150 mg, die alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode verabreicht wird (an Hämodialysetagen muss die Dosis so früh wie möglich nach Beendigung der Dialyse verabreicht werden)
• -** Alle intravenös angewendeten Dosen von Zerbaxa werden über 1 Stunde verabreicht. Diese Empfehlungen gelten für beide Indikationen.
• +** Alle Dosen von Zerbaxa werden über 1 Stunde verabreicht
• +Patienten mit Leberinsuffizienz
• +Es ist keine Dosisanpassung notwendig bei Patienten mit Leberinsuffizienz.
• -In klinischen Studien mit Zerbaxa kam es bei 2 Patienten zu einer Serokonversion (Coombs positiv), wobei keiner der Patienten eine hämolytische Anämie entwickelte.
• +In klinischen Studien mit Zerbaxa kam es bei 98 Patienten zu einer Serokonversion (Coombs positiv), wobei keiner der Patienten eine hämolytische Anämie entwickelte (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen, Laborwerte»).
• +Wirkspektrum
• +Zerbaxa hat eine sehr beschränkte Wirksamkeit gegenüber bestimmten Gram-positiven Organismen und Anaerobiern (siehe Sektion «Eigenschaften/Wirkungen»). Zusätzliche antibakterielle Substanzen müssen erwogen werden, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass solche Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind (siehe Sektion «Dosierung/Anwendung»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Zerbaxa wurde in klinischen Phase 3 Studien mit einem Vergleichspräparat als Kontrolle bei komplizierten intraabdominellen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen (einschliesslich Pyelonephritis) untersucht, wobei insgesamt 1015 Patienten mit Zerbaxa (1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden, falls notwendig mit Dosisanpassung aufgrund der Nierenfunktion) und 1032 Patienten mit dem Vergleichspräparat (Levofloxacin 750 mg täglich für komplizierte Harnwegsinfektionen und Meropenem 1 g alle 8 Stunden für komplizierte intraabdominelle Infektionen) während maximal 14 Tagen behandelt wurden.
• +Komplizierte intraabdominelle Infektionen und komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis
• +Zerbaxa wurde in klinischen Phase 3 Studien mit einem Vergleichspräparat als Kontrolle bei komplizierten intraabdominellen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen (einschliesslich Pyelonephritis) untersucht, wobei insgesamt 1015 Patienten mit Zerbaxa (1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden, mit Dosisanpassung aufgrund der Nierenfunktion falls angemessen) und 1032 Patienten mit dem Vergleichspräparat (Levofloxacin 750 mg täglich für komplizierte Harnwegsinfektionen und Meropenem 1 g alle 8 Stunden für komplizierte intraabdominelle Infektionen) während maximal 14 Tagen behandelt wurden.
• -Tabelle 4 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in klinischen Phase 3 Studien erhalten haben.
• -Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in klinischen Phase 3 Studien erhalten haben
• +Tabelle 4 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in klinischen Phase 3 Studien zu cIAI und cUTI erhalten haben.
• +Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in klinischen Phase 3 Studien zu cIAI und cUTI erhalten haben
• -Zerbaxaa (N = 482) n (%) Meropenem (N = 497) n (%) Zerbaxaa (N = 533) n (%) Levofloxacin (N = 535) n (%)
• + Zerbaxaa (N = 482) n (%) Meropenem (N = 497) n (%) Zerbaxaa (N = 533) n (%) Levofloxacin (N = 535) n (%)
• -a Die Zerbaxa-Dosis für die Injektion betrug 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden, falls notwendig mit Anpassung in Abhängigkeit der Nierenfunktion. In den Studien zu cIAI wurde Zerbaxa in Kombination mit Metronidazol verabreicht.
• +a Die Zerbaxa-Dosis für die Injektion betrug 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden, mit Anpassung in Abhängigkeit der Nierenfunktion, falls angemessen. In den Studien zu cIAI wurde Zerbaxa in Kombination mit Metronidazol verabreicht.
• -Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Mortalität».
• -Gelegentliche unerwünschte Wirkungen
• +Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Mortalität»
• +Tabelle 5: Gelegentliche unerwünschte Wirkungen in klinischen Phase 3 Studien zu cIAI und cUTI
• +Nosokomiale Pneumonie, einschliesslich beatmungsassoziierte Pneumonie
• +Zerbaxa wurde in einer kontrollierten klinischen Phase 3 Studie bei nosokomialer Pneumonie untersucht, wobei insgesamt 361 Patienten mit Zerbaxa (3 g alle 8 Stunden, mit Anpassung an die Nierenfunktion falls angemessen) und 359 Patienten mit dem Vergleichspräparat (Meropenem 1 g alle 8 Stunden) für bis zu 14 Tage behandelt wurden. Das Durchschnittsalter der behandelten Patienten war 60 Jahre (Spanne 18 bis 98 Jahre) über die Behandlungsarme. Ca. 44% der Probanden waren 65 Jahre oder älter. Die meisten in die Studie aufgenommenen Patienten (71%) waren männlich. Alle Probanden waren mechanisch beatmet und 92% waren auf einer Intensivpflegestation (ICU) zum Zeitpunkt der Randomisierung. Der mediane APACHE II Score war 17. Tabelle 6 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in einer klinischen Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie erhalten haben.
• +Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in einer klinischen Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie erhalten haben, aufgegliedert nach Systemorganklasse und bevorzugter Bezeichnung
• +Bevorzugte Bezeichnung Nosokomiale Pneumonia, einschliesslich beatmungsassoziierte Pneumonie
• + Zerbaxaa N = 361 n (%) Meropenem N = 359 n (%)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Diarrhoe 23 (6,4) 25 (7,0)
• +Erbrechen 12 (3,3) 10 (2,8)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Clostridium difficile Colitisb 10 (2,8) 2 (0,6)
• +Untersuchungen
• +ALAT erhöht 21 (5,8) 14 (3,9)
• +ASAT erhöht 19 (5,3) 14 (3,9)
• +Transaminasen erhöht 11 (3,0) 10 (2,8)
• +Leberfunktionstest abnormal 7 (1,9) 2 (0,6)
• +Alkalische Phosphatase im Blut erhöht 6 (1,7) 0
• +Gamma-Glutamyltransferase erhöht 5 (1,4) 0
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Intrakranielle Blutungc 16 (4,4) 5 (1,4)
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Niereninsuffizienz/Nierenversagend 32 (8,9) 22 (6,1)
• +
• +a Die Zerbaxa-Dosis für die Injektion betrug 3 g intravenös alle 8 Stunden, mit Anpassung in Abhängigkeit der Nierenfunktion, falls angemessen.
• +b Einschliesslich Clostridium difficile colitis, Clostridium difficile Infektion, Clostridium Test positive
• +c Einschliesslich Kleinhirnblutung, zerebrales Hämatom, Hirnblutung, Blutung intrakraniell, hemorrhagischer Schlaganfall, hemorrhagische Transformation eines Hirninfarkts, intraventrikuläre Blutung, Subarachnoidalblutung, Subduralhämatom.
• +d Einschliesslich akutes Nierenversagen, Anurie, Azotämie, Oligurie, prärenales Versagen, Nierenversagen, Niereninsuffizienz.
• +Ein Behandlungsabbruch aufgrund von behandlungsbezogenen unerwünschten Wirkungen erfolgte bei 1,1% (4/361) der Patienten unter Zerbaxa und 1,4% (5/359) der Patienten unter Meropenem.
• +Tabelle 7: Gelegentliche unerwünschte Wirkungen in einer klinischen Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie
• +Über die folgenden ausgewählten unerwünschten Wirkungen wurde bei Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa mit einer Häufigkeit von <1% berichtet. Gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100)
• +Untersuchungen Direkter Coombs Test positiv
• +
• +Laborwerte
• +Es ist möglich, dass sich während der Behandlung mit Zerbaxa ein positiver direkter Coombs Test entwickelt. Die Inzidenz einer Serokonversion zu einem positiven direkten Coombs Test war 0,2% bei Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa und 0% bei Patienten unter Behandlung mit dem Vergleichspräparat in klinischen Studien zu cUTI und cIAI. Die Inzidenz einer Serokonversion zu einem positiven direkten Coombs Test war 31,2% bei Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa und 3,6% bei Patienten unter Behandlung mit Meropenem in der klinischen Studie zu nosokomialer Pneumonie. In klinischen Studien gab es in keiner Behandlungsgruppe Hinweise für das Vorliegen einer Hämolyse bei Patienten, die einen positiven direkten Coombs Test entwickelten.
• +In der 2017 Surveillance Study (PACTS, Programm zur Beurteilung der Ceftolozan/Tazobactam Empfindlichkeit) war die gesamthafte Ceftolozan/Tazobactam Empfindlichkeit von 3948 Isolaten von Enterobacteriaceae, welche von allen Quellen von Europäischen Spitälern gesammelt wurden, 88% und bei Isolaten von gegen Extended Spectrum-Beta-Lactamasen (ESBL), nicht-Carbapenem resistenten Enterobacteriaceae waren 74,3% auf Ceftolozan/Tazobactam empfindlich. Die gesamthafte Ceftolozan/Tazobactam Empfindlichkeit von 878 in Europäischen Spitälern gesammelten P. aeruginosa Isolaten war 88,2%. Wenn Ceftolozan/Tazobactam bei Isolaten getestet wurde, die nicht empfindlich auf Ceftazidim, Meropenem oder Piperacillin/Tazobactam waren, waren 52,4%, 61,4% bzw. 58,4% empfindlich auf Ceftolozan/Tazobactam.
• -Erreger Empfindlich Resistent
• -Enterobacteriaceae ≤1 >1
• -P. aeruginosa ≤4 >4
• +Erreger Art der Infektion Empfindlich Resistent
• +Enterobacterien Komplizierte intraabdominelle Infektionen* Komplizierte Harnwegsinfektionen* Akute Pyelonephritis* ≤1 >1
• +Enterobacterien Im Spital erworbene Pneumonie, einschliesslich beatmungsassoziierte Pneumonie** ≤2 >2
• +P. aeruginosa Komplizierte intraabdominelle Infektionen* Komplizierte Harnwegsinfektionen* Akute Pyelonephritis* Im Spital erworbene Pneumonie, einschliesslich beatmungsassoziierte Pneumonie** ≤4 >4
• +H. influenzae Im Spital erworbene Pneumonie, einschliesslich beatmungsassoziierte Pneumonie** ≤0,5 >0,5
• +* basierend auf 1 g Ceftolozan/0,5 g Tazobactam iv. alle 8 Stunden
• +** basierend auf 2 g Ceftolozan/1 g Tazobactam iv. alle 8 Stunden
• +
• -Wie auch für andere Beta-Lactam-Antibiotika wurde gezeigt, dass der Zeitraum, in dem die Plasmakonzentration von Ceftolozan die minimale Hemmkonzentration (MHK) des infektiösen Organismus überschreitet, der beste Prädiktor für die Wirksamkeit bei Tiermodellen der Infektion darstellt. Die PK-PD-Untersuchungen, die in den Phase 2 Studien durchgeführt wurden, unterstützen die empfohlene Dosis von Zerbaxa.
• +Wie auch für andere Beta-Lactam-Antibiotika wurde gezeigt, dass der Zeitraum, in dem die Plasmakonzentration von Ceftolozan die minimale Hemmkonzentration (MHK) des infektiösen Organismus überschreitet, der beste Prädiktor für die Wirksamkeit bei Tiermodellen der Infektion darstellt. Für Tazobactam wurde der PD-Index, welcher mit einer Wirksamkeit assoziiert ist, als Prozentsatz des Dosisintervalls festgelegt, während dem die Plasmakonzentration von Tazobactam einen Schwellenwert (%T>Schwellenwert) überschreitet. Die Zeit oberhalb einer Schwellenkonzentration wurde als der Parameter bestimmt, der die Wirksamkeit von Tazobactam in vitro und in vivo in nicht-klinischen Modellen am besten vorhersagt. Die PK-PD-Untersuchungen, die in klinischen Wirksamkeits- und Sicherheits-Studien zu cIAI, cUTI und nosokomialer Pneumonie durchgeführt wurden, unterstützen die empfohlenen Dosisschemen von Zerbaxa.
• -Im Rahmen einer randomisierten, placebo- und aktiv kontrollierten Crossover-Studie zum QTc-Intervall erhielten 51 gesunde Probanden eine einzige therapeutische Dosis (1 g/0,5 g) und eine Dosis oberhalb der therapeutischen Dosis (3,0 g/1,5 g) von Ceftolozan/Tazobactam. Es wurde kein signifikanter Effekt von Zerbaxa auf die Herzfrequenz, die Morphologie des Elektrokardiogramms, das PR-, QRs- oder QT-Intervall festgestellt. Zerbaxa beeinflusst demzufolge die kardiale Repolarisation nicht.
• +Im Rahmen einer randomisierten, placebo- und aktiv kontrollierten Crossover-Studie zum QTc-Intervall erhielten 51 gesunde Probanden Einzeldosen von 1 g/0,5 g und 3,0 g/1,5 g Ceftolozan/Tazobactam. Es wurde kein signifikanter Effekt von Zerbaxa auf die Herzfrequenz, die Morphologie des Elektrokardiogramms, das PR-, QRs- oder QT-Intervall festgestellt.
• +Nosokomiale Pneumonie, einschliesslich beatmungsassoziierte Pneumonie
• +Gram-negative Bakterien
• +Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella (Enterobacter) aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens
• -Burkholderia cepacia, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Pantoea agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia liquefacians, Serratia marcescens
• +Burkholderia cepacia, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Pantoea agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia liquefaciens
• +Zusätzliche antibakterielle Substanzen müssen erwogen werden, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind, welche oben nicht erwähnt sind (siehe Sektion «Dosierung/Anwendung»).
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen, definiert als vollständige Genesung oder signifikante Besserung der Zeichen und Symptome der Indexinfektion bei der Test-of-Cure (TOC) Visite, welche 24 bis 32 Tage nach der ersten Dosis des Studienmedikaments stattfand. Die Population zur primären Wirksamkeitsanalyse war die klinisch evaluierbare (CE) Population, die alle Patienten umfasste, die das Studienprotokoll befolgten und eine angemessene Menge des Studienmedikaments erhalten hatten. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC Visite in der Intention to Treat (ITT) Population, die alle randomisierten Patienten umfasste, unabhängig davon, ob das Studienmedikament fortgesetzt wurde oder nicht.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen, definiert als vollständiges Abklingen oder signifikante Verbesserung der Zeichen und Symptome der Indexinfektion bei der Test-of-Cure (TOC) Visite, welche 24 bis 32 Tage nach der ersten Dosis des Studienmedikaments stattfand. Die Population zur primären Wirksamkeitsanalyse war die klinisch evaluierbare (CE) Population, die alle Patienten umfasste, die das Studienprotokoll befolgten und eine angemessene Menge des Studienmedikaments erhalten hatten. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC Visite in der Intention to Treat (ITT) Population, die alle randomisierten Patienten umfasste, unabhängig davon, ob das Studienmedikament fortgesetzt wurde oder nicht.
• -Die Kombination aus Zerbaxa und Metronidazol war Meropenem hinsichtlich der klinischen Heilungsrate bei der TOC Visite in der CE Population nicht unterlegen. Tabelle 5 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite nach Patientenpopulation. Tabelle 6 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite nach Erreger in der mikrobiologisch evaluierbaren (ME) Population. Die ME Population umfasste alle Patienten, die das Studienprotokoll befolgten und bei Studieneinschluss mindestens 1 intraabdominellen Krankheitserreger aufwiesen, unabhängig von seiner Empfindlichkeit gegenüber des Studienmedikaments.
• -Tabelle 5: Klinische Heilungsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen
• -Analyse Ceftolozan/Tazobactam + Metronidazol n/N (%) Meropenem n/N (%) Differenz Prozentpunktea (99%- KI)
• +Die Kombination aus Zerbaxa und Metronidazol war Meropenem hinsichtlich der klinischen Heilungsrate bei der TOC Visite in der CE Population nicht unterlegen. Tabelle 8 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite nach Patientenpopulation. Tabelle 9 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite nach Erreger in der mikrobiologisch evaluierbaren (ME) Population. Die ME Population umfasste alle Patienten, die das Studienprotokoll befolgten und bei Studieneinschluss mindestens 1 intraabdominellen Krankheitserreger aufwiesen, unabhängig von seiner Empfindlichkeit gegenüber des Studienmedikaments.
• +Tabelle 8: Klinische Heilungsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen
• +Analyse Ceftolozan/Tazobactam + Metronidazol n/N (%) Meropenem n/N (%) Differenz Prozentpunktea (99%- KI)
• -Tabelle 6: Klinische Heilungsraten nach Krankheitserreger in einer Phase 3 Studie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen (ME Population)
• +Tabelle 9: Klinische Heilungsraten nach Krankheitserreger in einer Phase 3 Studie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen (ME Population)
• -Im Rahmen einer multinationalen doppelblinden Studie wurden insgesamt 1068 hospitalisierte Erwachsene mit cUTI (einschliesslich Pyelonephritis) randomisiert, bei welchen als Studienmedikation entweder Zerbaxa 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden oder Levofloxacin (750 mg intravenös einmal täglich) über 7 Behandlungstage verglichen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als mikrobiologische Eradikation (Reduktion aller bei Einschluss nachgewiesenen uropathogenen Erreger mit ≥105 auf <103 CFU/ml) bei der Test-of-Cure (TOC) Visite 7 (± 2) Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die Population zur primären Wirksamkeitsanalyse war die mikrobiologisch evaluierbare (ME) Population, welche Protokoll-adhärente mikrobiologisch modizifierte Intention to Treat Patienten mit einer Urinkultur bei der TOC Visite umfasste. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war die mikrobiologische Eradikation bei der TOC Visite in der mMITT Population, die alle Patienten umfasste, die das Studienmedikament erhalten hatten und bei Einschluss mindestens 1 uropathogenen Erreger aufwiesen.
• -Die ME Population umfasste 693 Patienten mit cUTI, einschliesslich 567 Patienten (82%) mit Pyelonephritis. Das mediane Alter lag bei 50 Jahren und 73% der Patienten waren Frauen. Eine begleitende Bakteriämie wurde bei Einschluss bei 50 Patienten (7,2%) vorgefunden. Die Mehrzahl der Patienten (78,5%) wurde in Osteuropa aufgenommen.
• -Zerbaxa zeigte seine Wirksamkeit bezüglich der mikrobiologischen Eradikation bei der TOC Visite in den ME und mMITT Populationen (Tabelle 7). Tabelle 8 zeigt die mikrobiologischen Eradikationsraten bei der TOC Visite nach Erreger in der ME Population. In der ME Population lag die mikrobiologische Eradikationsrate bei den mit Zerbaxa behandelten Patienten, die bei Einschluss eine begleitende Bakteriämie aufwiesen, bei 21/24 (87,5%).
• -Auch wenn zwischen dem Zerbaxa Arm und dem Levofloxacin Arm ein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des primären Wirksamkeitsendpunkts beobachtet wurde, war dieser wahrscheinlich den 188/693 Patienten (27,1%) zuzuschreiben, die bei Einschluss Organismen aufwiesen, die für Levofloxacin nicht empfindlich waren. Bei den Patienten, die bei Einschluss mit einem Levofloxacin empfindlichen Organismus infiziert waren, waren die Ansprechraten vergleichbar (Tabelle 7). In beiden Behandlungsarmen waren die Ansprechraten bei den Patienten mit nosokomialen Infektionen niedriger als bei denjenigen, die unter ambulant erworbenen Infektionen litten (Tabelle 7).
• -Tabelle 7: Mikrobiologische Eradikationsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten Harnwegsinfektionen
• -Analysierte Population Zerbaxaa n/N (%) Levofloxacinb n/N (%) Differenz zwischen den Behandlungen (99%-KI)c
• +Im Rahmen einer multinationalen doppelblinden Studie wurden insgesamt 1068 hospitalisierte Erwachsene mit cUTI (einschliesslich Pyelonephritis) randomisiert, bei welchen als Studienmedikation entweder Zerbaxa 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden oder Levofloxacin (750 mg intravenös einmal täglich) über 7 Behandlungstage verglichen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als mikrobiologische Eradikation (Reduktion aller bei Studieneinschluss nachgewiesenen uropathogenen Erreger mit ≥105 auf <103 CFU/ml) bei der Test-of-Cure (TOC) Visite 7 (± 2) Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die Population zur primären Wirksamkeitsanalyse war die mikrobiologisch evaluierbare (ME) Population, welche Protokoll-adhärente mikrobiologisch modizifierte Intention to Treat Patienten mit einer Urinkultur bei der TOC Visite umfasste. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war die mikrobiologische Eradikation bei der TOC Visite in der mMITT Population, die alle Patienten umfasste, die das Studienmedikament erhalten hatten und bei Studieneinschluss mindestens 1 uropathogenen Erreger aufwiesen.
• +Die ME Population umfasste 693 Patienten mit cUTI, einschliesslich 567 Patienten (82%) mit Pyelonephritis. Das mediane Alter lag bei 50 Jahren und 73% der Patienten waren Frauen. Eine begleitende Bakteriämie wurde bei Studieneinschluss bei 50 Patienten (7,2%) vorgefunden. Die Mehrzahl der Patienten (78,5%) wurde in Osteuropa aufgenommen.
• +Zerbaxa zeigte seine Wirksamkeit bezüglich der mikrobiologischen Eradikation bei der TOC Visite in den ME und mMITT Populationen (Tabelle 10). Tabelle 11 zeigt die mikrobiologischen Eradikationsraten bei der TOC Visite nach Erreger in der ME Population. In der ME Population lag die mikrobiologische Eradikationsrate bei den mit Zerbaxa behandelten Patienten, die bei Studieneinschluss eine begleitende Bakteriämie aufwiesen, bei 21/24 (87,5%).
• +Auch wenn zwischen dem Zerbaxa Arm und dem Levofloxacin Arm ein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des primären Wirksamkeitsendpunkts beobachtet wurde, war dieser wahrscheinlich den 188/693 Patienten (27,1%) zuzuschreiben, die bei Studieneinschluss Organismen aufwiesen, die für Levofloxacin nicht empfindlich waren. Bei den Patienten, die bei Studieneinschluss mit einem Levofloxacin empfindlichen Organismus infiziert waren, waren die Ansprechraten vergleichbar (Tabelle 10). In beiden Behandlungsarmen waren die Ansprechraten bei den Patienten mit nosokomialen Infektionen niedriger als bei denjenigen, die unter ambulant erworbenen Infektionen litten (Tabelle 10).
• +Tabelle 10: Mikrobiologische Eradikationsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten Harnwegsinfektionen
• +Analysierte Population Zerbaxaa n/N (%) Levofloxacinb n/N (%) Differenz zwischen den Behandlungen (99%-KI)c
• -Nach Resistenz bei Studieneinschluss (ME)
• -Levofloxacin-resistente(r) Erreger bei Studieneinschluss 58/89 (65,2) 42/99 (42,4)
• -Levofloxacin-empfindliche(r) Erreger bei Studieneinschluss 216/232 (93,1) 201/228 (88,2)
• -Nach Ort des Auftretens (ME)
• -Nosokomial 11/15 (73,3) 10/15 (66,7)
• -Ambulant erworben 277/325 (85,2) 256/338 (75,7)
• +Nach Resistenz bei Studieneinschluss (ME)
• +Levofloxacin-resistente(r) Erreger bei Studieneinschluss 58/89 (65,2) 42/99 (42,4)
• +Levofloxacin-empfindliche(r) Erreger bei Studieneinschluss 216/232 (93,1) 201/228 (88,2)
• +Nach Ort des Auftretens (ME)
• +Nosokomial 11/15 (73,3) 10/15 (66,7)
• +Ambulant erworben 277/325 (85,2) 256/338 (75,7)
• -Tabelle 8: Mikrobiologische Eradikationsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten Harnwegsinfektionen in Subgruppen, die nach dem Erreger bei Einschluss definiert wurden (ME Population)
• +Tabelle 11: Mikrobiologische Eradikationsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten Harnwegsinfektionen in Subgruppen, die nach dem Erreger bei Studieneinschluss definiert wurden (ME Population)
• +Nosokomiale Pneumonie, einschliesslich beatmungsassoziierte Pneumonie
• +Insgesamt 726 hospitalisierte erwachsene Patienten mit beatmeter nosokomialer Pneumonie (einschliesslich im Spital erworbene Pneumonie [HAP] und beatmungsassoziierte Pneumonie [VAP]) wurden in eine multinationale, doppelblinde Studie aufgenommen, im Rahmen derer Zerbaxa 3 g (Ceftolozan 2 g und Tazobactam 1 g) intravenös alle 8 Stunden mit Meropenem (1 g intravenös alle 8 Stunden) während 8 bis 14 Behandlungstagen, verglichen wurde.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen, definiert als vollständiges Abklingen oder signifikante Verbesserung der Zeichen und Symptome der Indexinfektion bei der Test-of-Cure (TOC) Visite, welche 7 bis 14 Tage nach Ende der Behandlung stattfand. Die Gesamtmortalität bei Tag 28 war ein wichtiger vordefinierter sekundärer Endpunkt. Die Population zur Analyse des primären und der wichtigen sekundären Endpunkte war die Intention to Treat (ITT) Population, welche alle randomisierten Patienten umfasste.
• +Im Anschluss an die Diagnose einer HAP/VAP und vor dem Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments, konnten die Patienten falls nötig innerhalb der 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine aktive, nicht in der Studie untersuchte antibiotische Arzneimitteltherapie von maximal 24 h Dauer erhalten. Patienten, deren aktuelle Episode einer HAP/VAP mit einer vorangehenden antibiotischen Arzneimitteltherapie nicht erfolgreich behandelt werden konnte, konnten aufgenommen werden, wenn in der Kultur des unteren Respirationstrakts (LRT) zum Ausgangszeitpunkt Gram-negative Krankheitserreger wuchsen, während dem der Patient antibiotisch behandelt wurde und alle anderen Einschlusskriterien erfüllt wurden. Bei allen Patienten war zum Ausgangszeitpunkt eine empirische Therapie mit Linezolid oder einer anderen auf dem Markt zugelassenen Therapie mit Gram-positivem Spektrum erforderlich wenn zum Ausgangszeitpunkt Kulturen des LRTs ausstehend waren,. In Zentren mit einer Prävalenz von >15% von Meropenem-resistenten P. aeruginosa war eine zusätzliche Gram-negative Therapie optional und für maximal 72 h erlaubt.
• +Das mediane Alter der 726 Patienten in der ITT Population war 62 Jahre, 44% der Population waren mindestens 65 Jahre, 22% der Population waren mindestens 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten waren von weisser Hautfarbe (83%), männlich (71%) und aus Osteuropa (64%). Der mediane APACHE II Score war 17 und 33% der Probanden hatten einen APACHE II Score von mindestens 20 zum Ausgangszeitpunkt. Alle Probanden wurden mechanisch beatmet und 519 (71%) hatten eine beatmungsassoziierte Pneumonie (VAP). Zum Zeitpunkt der Randomisierung war die Mehrheit der Probanden für mindestens 5 Tage hospitalisiert (77%), beatmet für mindestens 5 Tage (49%) und auf einer Intensivpflegestation (ICU) (92%). Ca. 36% der Patienten wiesen zum Ausgangszeitpunkt eine Niereninsuffizienz auf und 14% hatten eine mässige bis schwere Insuffizienz (CrCL <50 ml/min). Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (CrCL <15 ml/min) wurden von der Studie ausgeschlossen. Ca. 13% der Probanden hatten eine erfolglose vorangehende antibiotische Behandlung gegen nosokomiale Pneumonie und eine Bakterämie lag bei 15% der Patienten zum Ausgangszeitpunkt vor. Wichtige Komorbiditäten umfassten chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Diabetes mellitus und Stauungsherzinsuffizienz mit einer Rate von 12%, 22% bzw. 16%.
• +In beiden Behandlungsgruppen erhielten die meisten Patienten (63,1%) die Studientherapie über 8 bis 14 Tage wie im Protokoll spezifiziert.
• +In der ITT Population war Zerbaxa Meropenem nicht unterlegen bezogen auf den primären Endpunkt der klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite und dem wichtigen sekundären Endpunkt der Gesamtmortalität bei Tag 28 (Tabelle 12).
• +Tabelle 12: Raten der klinischen Heilung bei TOC und der 28 Tage Gesamtmortalität von einer Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie (ITT Population)
• +Endpunkt Zerbaxa n/N (%) Meropenem n/N (%) Behandlungsdifferenz (97,5% KI)‡
• +Klinische Heilung bei TOC Visite 197/362 (54,4) 194/364 (53,3) 1,1 (-7,20, 9,31)
• +Beatmungsassoziierte Pneumonie (VAP) 147/263 (55,9) 146/256 (57,0) -1,1 (-10,79, 8,55)
• +Beatmete HAP 50/99 (50,5) 48/108 (44,4) 6,1 (-9,31, 21,06)
• +Tag 28 Gesamtmortalität 87/362 (24,0) 92/364 (25,3) 1,1 (-6,03, 8,28)
• +VAP 63/263 (24,0) 52/256 (20,3) -3,6 (-11,75, 4,55)
• +Beatmete HAP 24/99 (24,2) 40/108 (37,0) 12,8 (-1,63, 26,37)
• +
• +‡ Das KI für die gesamthafte Behandlungsdifferenz basierte auf der stratifizierten Newcombe Methode mit minimaler Risikogewichtung. Das KI für die Behandlungsdifferenz jeder einzelnen primären Diagnose basierte auf der nicht stratifizierten Newcombe Methode.
• +In der ITT Population waren die klinischen Heilungsraten bei Patienten mit renaler Hyperclearance zum Ausgangszeitpunkt (CrCL ≥150 mg/min) vergleichbar: 40/67 (59,7%) für Zerbaxa und 39/64 (60,9%) für Meropenem; Tag 28 Gesamtmortalitätsraten waren 10/67 (14,9%) bzw. 7/64 (10,9%). Bei denjenigen Patienten mit erfolgloser vorangehender antibiotischer Behandlung gegen nosokomiale Pneumonie waren die klinischen Heilungsraten 26/53 (49,1%) für Zerbaxa und 15/40 (37,5%) für Meropenem; Tag 28 Gesamtmortalitätsraten waren 12/53 (22,6%) bzw. 18/40 (45%). Bei Patienten mit Bakteriämie zu Studienbeginn waren die klinischen Heilungsraten 30/64 (46,9%) für Zerbaxa und 15/41 (36,6%) für Meropenem; Tag 28 Gesamtmortalitätsraten waren 23/64 (35,9%) bzw. 13/41 (31,7%).
• +Klinisches und mikrobiologisches Ansprechen nach Krankheitserreger wurde in der mikrobiologischen Intention to Treat Population (mITT) beurteilt, welche alle randomisierten Probanden umfasste, welche zum Ausgangszeitpunkt einen Krankheitserreger aus dem unteren Atemwegstrakt (LRT) hatten, welcher auf mindestens eine der Studienbehandlungen empfindlich war. In der mITT Population waren Klebsiella pneumoniae (34,6%) und Pseudomonas aeruginosa (25%) die häufigsten Krankheitserreger, welche von LRT Kulturen zum Ausgangszeitpunkt isoliert wurden. Unter allen Enterobacteriaceae waren 157 (30,7%) in der mITT Population ESBL positiv; unter allen K. pneumoniae Isolaten waren 105 (20,5%) ESBL positiv. AmpC Überexpression unter P. aeruginosa wurde bei 15 (2,9%) der P. aeruginosa Isolate in den mITT Populationen festgestellt. Klinische Heilungsraten bei TOC und Tag 28 Gesamtmortalitätsraten nach Krankheitserreger in der mITT Population sind in Tabelle 13 dargestellt. In der mITT Population waren die klinischen Heilungsraten bei Patienten mit einem Gram-negativen Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt 157/259 (60,6%) für Zerbaxa und 137/240 (57,1%) für Meropenem. In der mITT Population waren die mikrobiologischen Ansprechraten bei Patienten mit einem Gram-negativen Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt 189/259 (73%) für Zerbaxa bzw. 163/240 (67,9%) für Meropenem. In der mITT Population waren die Tag 28 Gesamtmortalitätsraten bei Patienten mit einem Gram-negativen Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt 52/259 (20,1%) für Zerbaxa und 62/240 (25,8%) für Meropenem.
• +Tabelle 13: Klinische Heilungsraten und Tag 28 Gesamtmortalitätsraten nach Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt in einer Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie (mITT Population)
• +Kategorie des Krankheitserregers zum Ausgangszeitpunkt Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt Klinische Heilung bei TOC Tag 28 Gesamtmortalität
• + Zerbaxa n/N (%) Meropenem n/N (%) Zerbaxa n/N (%) Meropenem n/N (%)
• +Pseudomonas aeruginosa 36/63 (57,1) 39/65 (60,0) 16/63 (25,4) 12/65 (18,5)
• +AmpC überexprimierender Pseudomonas aeruginosa 4/9 (44,4) 3/6 (50,0) 0/9 (0) 0/6 (0)
• +Enterobacteriaceae 120/195 (61,5) 105/185 (56,8) 38/195 (19,5) 49/185 (26,5)
• +ESBL + Enterobacteriaceae 48/84 (57,1) 45/73 (61,6) 18/84 (21,4) 21/73 (28,8)
• +Enterobacter cloacae 10/17 (58,8) 4/16 (25,0) 2/17 (11,8) 10/16 (62,5)
• +Escherichia coli 32/51 (62,7) 26/42 (61,9) 11/51 (21,6) 11/42 (26,2)
• +ESBL + Escherichia coli 11/20 (55,0) 5/10 (50,0) 5/20 (25) 5/10 (50)
• +Klebsiella (Enterobacter) aerogenes 4/8 (50,0) 3/8 (37,5) 1/8 (12,5) 3/8 (37,5)
• +Klebsiella oxytoca 9/14 (64,3) 7/12 (58,3) 3/14 (21,4) 3/12 (25,0)
• +Klebsiella pneumoniae 53/86 (61,6) 58/91 (63,7) 19/86 (22,1) 19/91 (20,9)
• +ESBL + Klebsiella pneumoniae 31/53 (58,5) 34/52 (65,4) 13/53 (24,5) 12/52 (23,1)
• +Proteus mirabilis 13/24 (54,2) 11/20 (55,0) 5/24 (20,8) 7/20 (35,0)
• +ESBL + Proteus mirabilis 5/10 (50,0) 7/11 (63,6) 1/10 (10,0) 4/11 (36,4)
• +Serratia marcescens 9/18 (50,0) 7/12 (58,3) 6/18 (33,3) 1/12 (8,3)
• +Haemophilus influenzae 19/22 (86,4) 8/16 (50,0) 0/22 (0) 2/16 (12,5)
• +
• +In der mITT Population wurde eine mikrobiologische Heilung per Proband bei 193/264 (73,1%) der mit Zerbaxa behandelten Patienten und bei 168/247 (68,0%) der mit Meropenem behandelten Patienten erreicht. Ähnliche Ergebnisse wurden in der ME Population bei 81/115 (70,4%) bzw. 74/118 (62,7%) Patienten erreicht, welche Protokoll-adhärente mITT Patienten umfasste, bei denen zum Ausgangszeitpunkt ein LRT Erreger beim entsprechenden Colony-Forming Unit (CFU)/ml Grenzwert wuchs.
• +In einer Subgruppe von Enterobacteriaceae Isolaten von beiden Studienarmen, welche die vordefinierten Kriterien für Beta-Lactam Empfindlichkeit erfüllten, wurden mit Genotypisierungstests bei 157/511 Fällen (30,7%) bestimmte ESBL Gruppen (z.B. TEM, SHV, CTX-M, OXA) identifiziert. Die Heilungsraten in dieser Subgruppe waren ähnlich wie die Gesamtergebnissen der Studie.
• -Die Cmax und die AUC von Ceftolozan/Tazobactam steigen bei Einzeldosen von Ceftolozan von 250 mg bis 3 g und bei Einzeldosen von Tazobactam von 500 mg bis 1,5 g nahezu dosisproportional an. Es wird keine nennenswerte Kumulation von Ceftolozan/Tazobactam nach mehrmaligen einstündigen intravenösen Infusionen von 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam im Abstand von jeweils 8 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Die Eliminationshalbwertzeit (t½) von Ceftolozan ist nicht dosisabhängig.
• +Die Cmax und die AUC von Ceftolozan/Tazobactam steigen bei Einzeldosen von Ceftolozan von 250 mg bis 3 g und bei Einzeldosen von Tazobactam von 500 mg bis 1,5 g dosisproportional an. Es wird keine nennenswerte Kumulation von Ceftolozan/Tazobactam nach mehrmaligen einstündigen intravenösen Infusionen von 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam im Abstand von jeweils 8 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Die Eliminationshalbwertzeit (t½) von Ceftolozan oder Tazobactam ist nicht dosisabhängig.
• +Nach einstündiger intravenöser Infusion von 2 g/1 g Ceftolozan/Tazobactam oder angepasst basierend auf der Nierenfunktion alle 8 Stunden bei beatmeten Patienten mit bestätigter oder vermuteter Pneumonie (N=22), waren die Konzentrationen von Ceftolozan und Tazobactam im pulmonalen epithelialen Flüssigkeitsfilm während 100% des Dosierungsintervalls grösser als 8 µg/ml bzw. 1 µg/ml. Die Verhältnisse der mittleren pulmonalen epithelialen AUC zur freien Plasma AUC von Ceftolozan und Tazobactam waren ca. 50% bzw. 62% und ähnlich zu denen von gesunden Probanden (ca. 61% bzw. 63%), welche 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam erhielten.
• +
• -Ceftolozan, Tazobactam und der Tazobactam-Metabolit M1 werden über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam bei gesunden männlichen Erwachsenen wurde Ceftolozan zu über 95% als unveränderte Muttersubstanz im Urin ausgeschieden. Tazobactam wurde zu über 80% als Muttersubstanz unverändert ausgeschieden und die restliche Menge in Form des Metaboliten M1. Nach einer Einzeldosis Ceftolozan/Tazobactam entsprach die renale Clearance von Ceftolozan (3,41–6,69 l/Std.) in etwa der Plasma-Clearance (4,10–6,73 l/Std.) sowie der glomerulären Filtrationsrate für die ungebundene Fraktion, was die Vermutung nahelegt, dass Ceftolozan über die Nieren durch glomeruläre Filtration ausgeschieden wird.
• +Ceftolozan, Tazobactam und der Tazobactam-Metabolit M1 werden über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam bei gesunden männlichen Erwachsenen wurde Ceftolozan zu über 95% als unveränderte Muttersubstanz im Urin ausgeschieden. Tazobactam wurde zu über 80% als Muttersubstanz unverändert ausgeschieden und die restliche Menge in Form des Metaboliten M1. Nach einer Einzeldosis Ceftolozan/Tazobactam entsprach die renale Clearance von Ceftolozan (3,41 – 6,69 l/Std.) in etwa der Plasma-Clearance (4,10 – 6,73 l/Std.) sowie der glomerulären Filtrationsrate für die ungebundene Fraktion, was die Vermutung nahelegt, dass Ceftolozan über die Nieren durch glomeruläre Filtration ausgeschieden wird.
• -Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse werden etwa zwei Drittel der gegebenen Ceftolozan/Tazobactam-Dosis durch die Hämodialyse eliminiert. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse wird eine einmalige Ladedosis von 500 mg/250 mg Ceftolozan/Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 100 mg/50 mg Ceftolozan/Tazobactam alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode empfohlen. Am Tag der Hämodialyse sollte die Dosis sofort nach Abschluss der Hämodialyse verabreicht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse (HD) werden etwa zwei Drittel der gegebenen Ceftolozan/Tazobactam-Dosis durch HD eliminiert. Bei Probanden mit cIAI oder cUTI und ESRD unter HD wird eine einmalige Ladedosis von 500 mg/250 mg Ceftolozan/Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 100 mg/50 mg Ceftolozan/Tazobactam alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode empfohlen. Die empfohlene Dosis bei Probanden mit nosokomialer Pneumonie und ESRD unter HD beträgt eine einmalige Ladedosis von 1,5 g/0,75 g Ceftolozan/Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 300 mg/150 mg Ceftolozan/Tazobactam verarbreicht alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode. Am Tag der HD sollte die Dosis sofort nach Abschluss der Dialyse verabreicht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Erhöhte renale Clearance
• +Nach einstündiger intravenöser Infusion von 2 g/1 g Ceftolozan/Tazobactam bei kritisch kranken Patienten mit einer CrCL ≥180 ml/min (N=10), waren die mittleren terminalen Halbwertszeiten von Ceftolozan und Tazobactam 2,6 Stunden bzw. 1,5 Stunden. Die freien Ceftolozan Plasmakonzentrationen waren >8 µg/ml während 71% einer 8-Stunden Periode; die freien Tazobactam Konzentrationen waren >1 µg/ml während 60% einer 8-Stunden Periode. Für Patienten mit nosokomialer Pneumonie und erhöhter renaler Clearance wird keine Dosisanpassung von Zerbaxa empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen, Daten aus klinischen Studien»).
• +
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Trend der Exposition in Bezug auf das Lebensalter beobachtet. Eine Dosisanpassung von Ceftolozan/Tazobactam auf Grund des Alters allein wird daher nicht empfohlen.
• -Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war in den Studien zu beiden Indikationen bei beiden Behandlungsgruppen bei älteren Menschen (65 Jahre und älter) höher.
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der Exposition in Bezug auf das Lebensalter beobachtet. Eine Dosisanpassung von Ceftolozan/Tazobactam auf Grund des Alters allein wird daher nicht empfohlen. Eine Dosisanpassung für Zerbaxa bei älteren Patienten sollte basierend auf der renalen Funktion erfolgen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war in den Studien zu allen Indikationen bei beiden Behandlungsgruppen bei älteren Menschen (65 Jahre und älter) höher.
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Unterschied in der AUC von Ceftolozan (116 Männer vs. 70 Frauen) und Tazobactam (80 Männer vs. 50 Frauen) beobachtet. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Unterschied in der AUC von Ceftolozan und Tazobactam beobachtet. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Unterschied in Bezug auf die AUC von Ceftolozan/Tazobactam bei Kaukasiern (n=156) im Vergleich zur gepoolten Auswertung aller übrigen ethnischen Gruppen (n=30) festgestellt. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Abstammung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Unterschied in Bezug auf die AUC von Ceftolozan/Tazobactam bei Kaukasiern im Vergleich zur gepoolten Auswertung zu anderen ethnischen Gruppen festgestellt. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Abstammung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Geno-, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit Ceftolozan/Tazobactam durchgeführt.
• -Bei den präklinischen Studien wurden Effekte nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen, die Relevanz für die klinische Anwendung wird daher als gering bewertet.
• -Die Nebenwirkungen, welche in klinischen Studien nicht beobachtet wurden, jedoch bei Tieren nach einer mit dem humantherapeutischen Bereich vergleichbaren Exposition auftraten und möglicherweise relevant für die klinische Anwendung sind, sind die folgenden: Die Verabreichung von Ceftolozan bei Ratten während der Trächtigkeit und Laktation war mit einer Abnahme der akustischen Schreckreaktion bei den Nachkommen 60 Tage nach der Geburt (DAB) verbunden, nachdem die Muttertiere Dosen von 300 und 1000 mg/kg/Tag erhalten hatten. Eine Dosis von 300 mg/kg/Tag entsprach bei Ratten einer Ceftolozan-Plasmaexposition (AUC), die in etwa mit der Ceftolozan-Plasma-AUC nach einer humantherapeutischen Dosis äquivalent war.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Geno-, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit der Kombination Ceftolozan/Tazobactam durchgeführt.
• +Nebenwirkungen, welche in klinischen Studien nicht beobachtet wurden, jedoch bei Tieren nach einer unterhalb des humantherapeutischen Bereichs liegenden Exposition auftraten und möglicherweise relevant für die klinische Anwendung sind, sind die folgenden: Die Verabreichung von Ceftolozan bei Ratten während der Trächtigkeit und Laktation war mit einer Abnahme der akustischen Schreckreaktion bei den Nachkommen 60 Tage nach der Geburt (DAB) verbunden, nachdem die Muttertiere Dosen von 300 und 1000 mg/kg/Tag erhalten hatten. Eine Dosis von 300 mg/kg/Tag bei Ratten war mit einer Ceftolozan-Plasmaexposition (AUC) assoziiert, die tiefer war als die Ceftolozan-Plasma-AUC bei der höchst empfohlenen Dosis von 2 Gramm alle 8 Stunden beim Menschen.
• -Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C).
• +Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
• -Der Inhalt der Durchstechflasche wird mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) rekonstituiert und leicht geschwenkt, damit sich das Pulver auflöst. Das dabei entstandene Volumen beträgt etwa 11,4 ml. Die erhaltene Konzentration beträgt etwa 88/44 mg/ml (Ceftolozan/Tazobactam).
• +Der Inhalt jeder Durchstechflasche von Zerbaxa wird mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) rekonstituiert und leicht geschwenkt, damit sich das Pulver auflöst. Das dabei entstandene Volumen beträgt etwa 11,4 ml pro Durchstechflasche. Die erhaltene Konzentration beträgt etwa 88/44 mg/ml (Ceftolozan/Tazobactam) pro Durchstechflasche.
• -·Zubereitung der Dosis à 1,0 g/0,5 g: Den gesamten Inhalt (etwa 11,4 ml) der Durchstechflasche mit der rekonstituierten Lösung mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
• +·Zubereitung der Dosis à 2 g/1 g: Den gesamten Inhalt zweier Durchstechflaschen mit der rekonstituierten Lösung (etwa 11,4 ml je) mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
• +·Zubereitung der Dosis à 1,5 g/0,75 g: Den gesamten Inhalt von einer Durchstechflasche mit der rekonstituierten Lösung (etwa 11,4 ml) und etwa 5,7 ml von einer zweiten Durchstechflasche mit der rekonstituierten Lösung mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
• +·Zubereitung der Dosis à 1,0 g/0,5 g: Den gesamten Inhalt von einer Durchstechflasche mit der rekonstituierten Lösung (etwa 11,4 ml) mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
• +·Zubereitung der Dosis à 300 mg/150 mg: Etwa 3,5 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
• +
• -Oktober 2016.
• -MK7625A-CCDS112015/CHE-2016-014021
• +Januar 2020.
• +MK7625A-CCDS112018/MK7625A-CHE-2020-021706