• +Endometriumkarzinom (EC)
• +LENVIMA ist in Kombination mit Pembrolizumab indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom ohne hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder fehlerhafte DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR), welche eine Krankheitsprogression nach einer vorherigen Platin-basierten Therapie aufweisen und für die eine kurative Operation oder Bestrahlung nicht geeignet ist (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
• -DTC
• +Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (DTC)
• -Dosierungsstufe Tagesdosis Anzahl der Kapseln
• -Empfohlene Tagesdosis 24 mg einmal täglich Zwei Kapseln zu 10 mg plus eine Kapsel zu 4 mg
• -Erste Dosisreduktion 20 mg einmal täglich Zwei Kapseln zu 10 mg
• -Zweite Dosisreduktion 14 mg einmal täglich Eine Kapsel zu 10 mg plus eine Kapsel zu 4 mg
• -Dritte Dosisreduktion 10 mg einmal täglicha Eine Kapsel zu 10 mg
• +Dosierungsstufe Tagesdosis (einmal täglich) Anzahl Kapseln
• +Empfohlene Tagesdosis 24 mg Zwei Kapseln zu 10 mg plus eine Kapsel zu 4 mg
• +Erste Dosisreduktion 20 mg Zwei Kapseln zu 10 mg
• +Zweite Dosisreduktion 14 mg Eine Kapsel zu 10 mg plus eine Kapsel zu 4 mg
• +Dritte Dosisreduktion 10 mga Eine Kapsel zu 10 mg
• -HCC
• +Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
• +Endometriumkazinom (EC)
• +Patientenselektion:
• +Für die Behandlung des fortgeschrittenes Endometriumkarzinom ohne MSI-H/dMMR mit LENVIMA in Kombination mit Pembrolizumab sind die Patienten aufgrund des MSI- oder MMR-Status in Tumorproben zu bestimmen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Übliche Dosierung:
• +Die empfohlene Tagesdosis beträgt 20 mg Lenvima einmal täglich, in Kombination mit 200 mg Pemprolizumab als intravenöse Infusion während 30 Minuten alle 3 Wochen, fortgeführt bis zum Auftreten von intolerablen Toxizitäten oder dem Fortschreiten der Erkrankung. Die Tagesdosis von Lenvima ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe «Dosierungsanpassungen»). Die maximale Behandlungsdauer mit Pembrolizumab beträgt 24 Monate; für Dosierung und weitere Information zu Pembrolizumab siehe dessen Fachinformation.
• +Dosisanpassung:
• +Bei der kombinierten Verabreichung von Lenvatinib mit Pembrolizumab wird die Behandlung mit Lenvatinib gemäss nachfolgendem Schema angepasst, unterbrochen, oder abgesetzt. In den klinischen Studien in Patientinnen mit fortgeschrittenem EC, die mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelt wurden, war die Anfangsdosis von Lenvima 20 mg, die Dosis von Lenvatinib musste in der Mehrheit der Behandelten aufgrund von Nebenwirkungen reduziert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die durchschnittliche tägliche Dosis in diesen Studien betrug 14 mg (erste Dosisreduktion). Bei den Patientinnen, bei denen aufgrund von Nebenwirkungen die Dosis von Lenvatinib reduziert wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt.
• +Für Pembrolizumab wird keine Dosisreduktion empfohlen; für die Unterbrechung oder das Absetzen der Pembrolizumab-Behandlung siehe dessen Fachinformation.
• +Dosisanpassungen bei anhaltenden und intolerablen CTCAE Grad 2 oder Grad 3 Toxizitäten:
• +Dosisanpassungen Lenvima* (einmal täglich) in Kombination mit Pembrolizumab
• +Empfohlene Tagesdosis: 20 mg
• +Unerwünschte Wirkung Anpassung Dosisanpassung
• +Erstes Auftretenc Unterbrechung bis zum Abklingen auf Grad 0–1 oder den Ausgangswert 14 mg (eine 10 mg Kapsel plus eine 4 mg Kapsel)
• +Zweites Auftreten (gleiche oder andere UW) Unterbrechung bis zum Abklingen auf Grad 0–1 oder den Ausgangswert 10 mg (eine 10 mg Kapsel)
• +Drittes Auftreten (gleiche oder andere UW) Unterbrechung bis zum Abklingen auf Grad 0–1 oder den Ausgangswert 8 mg (zwei 4 mg Kapseln)
• +
• +*: Für Dosierungen unter 8 mg liegen nur begrenzte Daten vor.
• +CTCAE Grad 4 Toxizität:
• +Die Behandlung sollte bei lebensbedrohlichen Reaktionen (Grad 4) abgebrochen werden, mit Ausnahme von Laboranomalien, die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden. In diesem Fall sollen diese als schwere Reaktion (Grad 3) behandelt werden.
• +Anpassung der Dosierung bei Nebenwirkungen (alle Indikationen)
• +Nebenwirkung Schweregrad Massnahme Dosisreduktion und Wiederaufnahme der Lenvatinib-Behandlung
• +Hypertonie Grad 3 (trotz optimaler antihypertensiver Therapie) Unterbruch der Behandlung Rückbildung auf Grad 0, 1 oder 2. (siehe Hinweise im Kapitel Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Hypertonie)
• +Grad 4 Absetzen der Behandlung Keine Wiederaufnahme der Behandlung.
• +Proteinurie ≥2 g / 24 Stunden Unterbruch der Behandlung Rückbildung auf weniger als 2 g / 24 Stunden
• +Nephrotisches Syndrom - Absetzen der Behandlung Keine Wiederaufnahme der Behandlung
• +Nierenfunktionsstörung oder Nierenversagen Grad 3 Unterbruch der Behandlung Rückbildung auf Grad 0–1 oder den Ausgangswert
• +Grad 4* Absetzen der Behandlung Keine Wiederaufnahme der Behandlung
• +Funktionsstörungen des Herzens Grad 3 Unterbruch der Behandlung Rückbildung auf Grad 0–1 oder den Ausgangswert
• +Grad 4 Absetzen der Behandlung Keine Wiederaufnahme der Behandlung
• +Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS) Alle Grade Unterbruch der Behandlung Bei Rückbildung auf Grad 0–1 Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis erwägen
• +Hepatotoxizität Grad 3 Unterbruch der Behandlung Rückbildung auf Grad 0–1 oder den Ausgangswert
• +Grad 4* Absetzen der Behandlung Keine Wiederaufnahme der Behandlung
• +Arterielle Thromboembolien Alle Grade Absetzen der Behandlung Keine Wiederaufnahme der Behandlung
• +Blutungen Grad 3 Unterbruch der Behandlung Rückbildung auf Grad 0–1
• +Grad 4 Absetzen der Behandlung Keine Wiederaufnahme der Behandlung
• +Gastrointestinale Perforation oder Fistel Grad 3 Unterbruch der Behandlung Rückbildung auf Grad 0–1 oder den Ausgangswert
• +Grad 4 Absetzen der Behandlung Keine Wiederaufnahme der Behandlung
• +Fisteln, die nicht den Gastrointestinal-Trakt betreffen Grad 4 Absetzen der Behandlung Keine Wiederaufnahme der Behandlung
• +QT-Zeit-Verlängerung > 500 ms Unterbruch der Behandlung Rückbildung auf < 480 ms oder den Ausgangswert
• +Diarrhoe Grad 3 Unterbruch der Behandlung Rückbildung auf Grad 0–1 oder den Ausgangswert
• +Grad 4 (trotz medikamentöser Behandlung) Absetzen der Behandlung Keine Wiederaufnahme der Behandlung
• +* Laborwertabweichungen von Grad 4, die als nicht-lebensbedrohlich eingestuft werden, können wie schwere Reaktionen (z.B. Grad 3) behandelt werden.
• +
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +EC: Es liegen nur begrenze Daten für die Kombination von Lenvatinib mit Pembrolizumab in Patientinnen mit eingeschränkter hepatischer Funktion vor. Bei Patientinnen mit leichter (Child Pugh A) oder mittelschwerer (Child Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Lenvatinib 10 mg einmal täglich. Möglicherweise sind je nach individueller Verträglichkeit weitere Dosisanpassungen erforderlich. Für die Dosierung von Pembrolizumab bei Patientinnen mit eingeschränkter hepatischer Funktion siehe dessen Fachinformation.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +EC: Bei Patientinnen mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patientinnen mit schweren Nierenfunktionsstörungen beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Lenvatinib 10 mg einmal täglich. Möglicherweise sind je nach individueller Verträglichkeit weitere Dosisanpassungen erforderlich. Patientinnen mit einer terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Lenvatinib bei diesen Patientinnen nicht empfohlen wird. Für die Dosierung von Pembrolizumab bei Patientinnen mit eingeschränkter renaler Funktion siehe dessen Fachinformation.
• +Informationen zur Verwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvima finden Sie in der Fachinformation von Pembrolizumab.
• -Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung bei Studienbeginn war die Inzidenz von Hypertonie, Proteinurie, Müdigkeit, Stomatitis, peripheren Ödemen, Thrombozytopenie, Dehydrierung, verlängerter QT-Zeit im EKG, Hypothyreose, Hyponatriämie, erhöhtem Thyreoidea-stimulierendem Hormon im Blut und Pneumonie Grad 3 und 4 höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei diesen Patienten war auch die Inzidenz von renalen und hepatischen Nebenwirkung tendenziell höher.
• +Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung bei Studienbeginn war die Inzidenz von Hypertonie, Proteinurie, Müdigkeit, Stomatitis, peripheren Ödemen, Thrombozytopenie, Dehydrierung, verlängerter QT-Zeit im EKG, Hypothyreose, Hyponatriämie, erhöhtem Thyreoidea-stimulierendem Hormon im Blut und Pneumonie Grad 3 und 4 höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei diesen Patienten war auch die Inzidenz von renalen und hepatischen Nebenwirkungen tendenziell höher.
• -HCC: Leber-assozierte Nebenwirkungen einschliesslich hepatische Enzephalopathie und Leberversagen (inklusive tödlichem Ausgang) traten bei HCC- verglichen mit DTC-Patienten in höherer Frequenz auf. Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktionsstörung und/oder grösserer Lebertumor-Belastung zu Beginn der Behandlung haben ein höheres Risiko eine Enzephalopathie und Leberversagen zu entwickeln. Hepatische Enzephalopathie trat ebenso häufiger auf bei Patienten, die über 75 Jahre alt waren. Ungefähr die Hälfte der Fälle von Leberversagen wurde bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung festgestellt.
• +HCC: Leber-assozierte Nebenwirkungen einschliesslich hepatischer Enzephalopathie und Leberversagen (inklusive tödlichem Ausgang) traten bei HCC- verglichen mit DTC-Patienten in höherer Frequenz auf. Patienten mit sich verschlechternder Leberfunktionsstörung und/oder grösserer Lebertumor-Belastung zu Beginn der Behandlung haben ein höheres Risiko eine Enzephalopathie und Leberversagen zu entwickeln. Hepatische Enzephalopathie trat ebenso häufiger auf bei Patienten, die über 75 Jahre alt waren. Ungefähr die Hälfte der Fälle von Leberversagen wurde bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung festgestellt.
• +EC: Bei EC-Patientinnen, die mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) als Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Leber berichtet. Bei EC-Patientinnen, die mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelt wurden, wurde über Fälle von Leberversagen und Hepatitis (< 1 %; siehe «Unerwünschte Wirkungen») berichtet.
• +
• -Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fisteln oder gastrointestinale Perforationen und deren Folgen berichtet. Fisteln (z.B. gastrointestinale, bronchopleurale, tracheo-oesophagale, oesophagale, kutane, pharyngale Fisten, Fisteln des weiblichen Genitaltrakts) wurden in klinischen Studien mit Lenvatinib und nach der Markteinführung beobachtet. Zusätzlich wurde auch ein Pneumothorax mit und ohne klarer Evidenz einer bronchopleuralen Fistel berichtet. Einige Berichte von gastrointestinalen Perforationen, Fisteln und Pneumothorax traten in Verbindung mit Tumorrückgang oder -nekrose auf. In den meisten Fällen traten Fisteln oder gastrointestinale Perforationen bei Patienten mit Risikofaktoren wie einer vorhergehenden Operation oder Strahlentherapie auf. Bei Auftreten einer Fistel oder gastrointestinalen Perforation ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fisteln oder gastrointestinale Perforationen und deren Folgen berichtet. Fisteln (z.B. gastrointestinale, bronchopleurale, tracheo-oesophagale, oesophagale, kutane, pharyngale Fisten, Fisteln des weiblichen Genitaltrakts) wurden in klinischen Studien mit Lenvatinib und nach der Markteinführung beobachtet. Zusätzlich wurde auch ein Pneumothorax mit und ohne klare Evidenz einer bronchopleuralen Fistel berichtet. Einige Berichte von gastrointestinalen Perforationen, Fisteln und Pneumothorax traten in Verbindung mit Tumorrückgang oder -nekrose auf. In den meisten Fällen traten Fisteln oder gastrointestinale Perforationen bei Patienten mit Risikofaktoren wie einer vorhergehenden Operation oder Strahlentherapie auf. Bei Auftreten einer Fistel oder gastrointestinalen Perforation ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten
• +Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktive ZNS-Metastasen; ECOG Performance Status ≥2 (> 2 bei DTC); ungenügend kontrollierter Blutdruck, Proteinurämie (≥1 g/24 h); schwere kardiovaskuläre Störungen; Blutungen oder Thromboembolien; kürzliche grössere chirurgische Eingriffe; Verlängerung des QTcF Intervalls auf >480 ms; eingeschränkte Nierenfunktion (berechnete Kreatinin-Clearance CrCl <30 ml/min, ≤40 mL/min in HCC); eingeschränkte Leberfunktion (Bilirubin >1,5 x ULN, ALT, AST >3,0 x ULN ohne Vorliegen von Lebermetastasen); HCC-Patienten mit Bilirubin >3.0 mg/dl, ALT, AST >5 × ULN.
• +Fertilität
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Auswirkung von Lenvima auf die Fertilität vor. In tierexperimentelle Studien zeigte die Behandlung mit Lenvatinib Auswirkungen auf die Geschlechtsorgane (siehe «Präklinische Daten»).
• +
• -Das Sicherheitsprofil von Lenvima basiert primär auf den Daten von 452 DTC- und 496 HCC-Patienten, die nur einen Hinweis auf häufige Nebenwirkungen bei diesen Patienten ermöglichen.
• +Das Sicherheitsprofil von Lenvima als Monotherapie basiert primär auf den Daten von 452 DTC- und 496 HCC-Patienten, die nur einen Hinweis auf häufige Nebenwirkungen bei diesen Patienten ermöglichen.
• +Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in der Kombinationstherapie basiert auf Daten von 530 EC-Patienten, die mit Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab behandelt wurden (siehe Abschnitt «Eigenschaften / Wirkungen»).
• +
• -Unerwünschte Wirkungen führten bei 496 HCC-Patienten zu Dosisanpassung (Unterbruch oder Reduktion, 62.3% der Patienten) und Absetzen der Behandlung (20.2% der Patienten). Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisanpassung führten (bei >5% der Patienten), waren Appetitlosigkeit, Diarrhoe, Proteinurie, Hypertonie, Fatigue, Hand-Fuss-Syndrom und erniedrigte Thrombozytenzahl. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinib führten, waren hepatische Enzephalopathie, Fatigue, erhöhtes Blutbilirubin, Proteinurie, und Nierenversagen.
• +Unerwünschte Wirkungen führten bei 496 HCC-Patienten zu Dosisanpassung (Unterbruch oder Reduktion, 62.3% der Patienten) und Absetzen der Behandlung (20.2% der Patienten). Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisanpassung führten (bei >5% der Patienten), waren Appetitlosigkeit, Diarrhoe, Proteinurie, Hypertonie, Fatigue, Hand-Fuss-Syndrom und erniedrigte Thrombozytenzahl. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinib führten, waren hepatische Enzephalopathie, Fatigue, erhöhtes Blutbilirubin, Proteinurie und Leberversagen.
• +EC:
• +Die Sicherheit von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab wurde bei 530 Patientinnen mit fortgeschrittenem EC untersucht, die einmal täglich 20 mg Lenvatinib und alle 3 Wochen 200 mg Pembrolizumab erhielten.
• +Die häufigsten (bei ≥20% der Patientinnen auftretenden) Nebenwirkungen waren Bluthochdruck (63%), Diarrhoe (57%), Hypothyreose (56%), Übelkeit (51%), Appetitlosigkeit (47%), Erbrechen (39%) ), Müdigkeit (38%), Gewichtsabnahme (35%), Arthralgie (33%), Proteinurie (29%), Konstipation (27%), Kopfschmerzen (27%), Harnwegsinfektion (27%), Dysphonie (25) %), Bauchschmerzen (23%), Asthenie (23%), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (23%), Stomatitis (23%) und Hypomagnesiämie (20%).
• +Die häufigsten (bei ≥5% der Patientinnen auftretenden) schweren (Grad ≥3) Nebenwirkungen waren Bluthochdruck (37,2%), Gewichtsverlust (9,1%), Diarrhoe (8,1%), erhöhte Lipase (7,7%), Appetitlosigkeit (6,4%), Asthenie (6%), Müdigkeit (6%), Hypokaliämie (5,7%), Hyponatriämie (5,3%) und Proteinurie (5,1%).
• +Kombinationstherapie mit Lenvatinib und Pembrolizumab wurden folgende unerwünschte Wirkungen häufiger beobachtet als für die beiden Monotherapien zu erwarten gewesen wäre: Hypothyreose, Anämie, Harnwegsinfektion, Erhöhungen der ALT- und AST-Werte und Hypomagnesiämie.
• +Bei 30,6 % der Patientinnen wurde Lenvatinib abgesetzt und bei 15,3 % der Patientinnen wurde Lenvatinib und Pembrolizumab aufgrund einer Nebenwirkung abgesetzt. Die häufigsten (bei ≥1 % der Patientinnen) Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung mit Lenvatinib führten, waren Hypertonie, Diarrhoe, Asthenie, verminderter Appetit, Proteinurie und Gewichtsverlust. Bei 63,2% der Patientinnen wurde Lenvatinib unterbrochen und bei 34,3% der Patientinnen wurden Lenvatinib und Pembrolizumab aufgrund einer Nebenwirkung unterbrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen (bei ≥5 % der Patientinnen), die zur Unterbrechung von Lenvatinib führten, waren Hypertonie, Diarrhoe, Proteinurie, Erbrechen, Fatigue und verminderter Appetit. Bei 67,0 % der Patientinnen wurde die Dosis von Lenvatinib reduziert. Die häufigsten Nebenwirkungen (bei ≥5 % der Patientinnen), die zu einer Dosisreduktion von Lenvatinib führten, waren Hypertonie, Diarrhoe, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Fatigue, Proteinurie, verminderter Appetit, Übelkeit, Asthenie und Gewichtsverlust.
• -Folgend sind die unerwünschten Wirkungen aus allen Quellen (DTC- und HCC-Studien sowie Spontanmeldungen und aus der Literatur) aufgelistet. Die angegebenen Häufigkeiten sind aus den DTC- und HCC-Studien zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig: (≥1/ 10), Häufig: (≥1/ 100, <1/ 10), Gelegentlich: (≥1/ 1'000, <1/100).
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen sehr häufig Harnwegsinfektion (10.2%)
• -gelegentlich Perinealabszess
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems sehr häufig Thrombozytopenie (28.5%*), Leukopenie (12.5%*), Neutropenie (13.1%*)
• -häufig Lymphopenie
• -gelegentlich Milzinfarkt
• -Endokrine Erkrankungen sehr häufig Hypothyreose (15.9%*)
• -häufig Erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen sehr häufig Appetitlosigkeit (51.5%), Gewichtsverlust (49.1%), Hypokalzämie (11.5%), Hypokaliämie (10.0%)
• -häufig Dehydrierung, Hypomagnesiämie, Hypercholesterinämie
• -Psychiatrische Erkrankungen sehr häufig Schlaflosigkeit (12.4%)
• -Erkrankungen des Nervensystems sehr häufig Kopfschmerzen (34.1%), Dysgeusie (16.2%), Schwindel (14.8%)
• -häufig Zerebrovaskulärer Insult
• -gelegentlich Monoparese, transitorische ischämische Attacke, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
• -Herzerkrankungen häufig Verlängerte QT-Zeit im EKG, reduzierte Ejektionsfraktion, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt
• -Gefässerkrankungen sehr häufig Hypertonie (71.5%), Blutung (38.3%), Hypotonie (10.6%)
• -nicht bekannt Aneurysmen und Arteriendissektionen# **
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums sehr häufig Dysphonie (34.1%), Husten (25.7%)
• -häufig Lungenembolie
• -gelegentlich Pneumothorax#
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts sehr häufig Diarrhoe (62.8%), Übelkeit (44.5%), orale Entzündungen (39.8%), Erbrechen (34.5%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (33.8%), Obstipation (25.9%), Schmerzen im Mundbereich (23.0%), Mundtrockenheit (16.4%), Dyspepsie (11.7%)
• -häufig Analfistel, Flatulenz, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase
• -gelegentlich Pankreatitis, Colitis
• -Leber und Gallenerkrankungen sehr häufig erhöhtes Bilirubin im Blut (16.5%*), Hypalbuminämie (12.1%*), erhöhte Alanin-Aminotransferase (11.1%*), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (13.7%*)
• -häufig Leberversagen, hepatische Enzephalopathien, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Leberfunktionsstörung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, Cholezystitis
• -gelegentlich Hepatozelluläre Schädigung/Hepatitis
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes sehr häufig Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (32.7%), Rash (17.0%), Alopezie (11.1%)
• -häufig Hyperkeratose
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen sehr häufig Arthralgie (27.0%), Rückenschmerzen (18.8%), Myalgie (18.4%), Muskel- und Knochenschmerzen (17.0%), Schmerzen der Extremitäten (16.6%)
• -gelegentlich Kieferosteonekrose
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege sehr häufig Proteinurie (36.9%)
• -häufig Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhter Harnstoff im Blut
• -gelegentlich Nephrotisches Syndrom#
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort sehr häufig Müdigkeit (45.8%), Asthenie (24.8%), periphere Ödeme (18.4%)
• -häufig Unwohlsein
• -gelegentlich Wundheilungsstörung#
• -* Inzidenz der HCC-Studien, da diese höher waren als in den DTC-Studien. # Daten aus der Marktüberwachung und klinischen Studien ** Beinhaltet Fälle mit tödlichem Verlauf
• +Folgend sind die unerwünschten Wirkungen aus allen Quellen (DTC-, HCC- und EC-Studien sowie Spontanmeldungen und aus der Literatur) aufgelistet. Die angegebenen Häufigkeiten sind aus den DTC-, HCC- und EC-Studien zusammengefasst. Die Kategorie der Nebenwirkungshäufigkeit bezeichnet die konservativste Einschätzung der Häufigkeit über die Populationen hinweg. Nebenwirkungen, die bekanntermassen im Zusammenhang mit Lenvatinib oder mit den allein verabreichten Komponenten der Kombinationstherapie auftreten, können während der Kombinationsbehandlung mit diesen Arzneimitteln auftreten, selbst wenn diese Nebenwirkungen in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie nicht berichtet wurden.
• +Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/ 10), Häufig (≥1/ 100, <1/ 10), gelegentlich (≥1/ 1'000, <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
• +Häufigkeit Lenvatinib-Monotherapie Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +sehr häufig Harnwegsinfektion (10.2%) Harnwegsinfektion (26.8%)
• +häufig Pneumonie
• +gelegentlich Perianalabszess Perianalabszess
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +sehr häufig Thrombozytopenie (57.7%±), Lymphopenie (40.0%±), Leukopenie (39.1%±*), Neutropenie (29.6%±) Thrombozytopenie (50.3%±), Leukopenie (43.2%±), Lymphopenie (48.7%±), Neutropenie (29.0%±), Anämie (22.3%±)
• +gelegentlich Milzinfarkt Eosinophilie
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig infusionsbedingte Reaktionen2a
• +Endokrine Erkrankungen
• +sehr häufig Erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut (70.7%±), Hypothyreose (15.9%) Hypothyreose (55.7%), erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut (10.4%±), Hyperthyreose (10.2%±)
• +häufig Nebenniereninsuffizienz, Thyroiditis2b
• +selten Hypophysitis2c
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +sehr häufig Appetitlosigkeit (51.5%), Gewichtsverlust (49.1%), Hypokalzämie (40.6%±), Hypercholesterinämie (36.87%±), Hypokaliämie (23.7%±), Hypomagnesiämie (16.4%±) Hypomagnesiämie (53.9%±), Hypercholesterinämie (53.6%±), Appetitlosigkeit (47.2%), Gewichtsverlust (34.5%), Hypokalzämie (34.0%±), Hypokaliämie (33.8%±)
• +häufig Dehydrierung Dehydrierung, Hyponaträmie, Hyperkalzämie
• +selten Diabetes mellitus Typ 1 2d
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +sehr häufig Schlaflosigkeit (12.4%)
• +häufig Schlaflosigkeit
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +sehr häufig Kopfschmerzen (34.1%), Dysgeusie (16.2%), Schwindel (14.8%) Kopfschmerzen (27.2%), Dysgeusie (10.0%), Schwindel (11.5%)
• +häufig Zerebrovaskulärer Insult Periphere Neuropathie
• +gelegentlich Monoparese, transitorische ischämische Attacke, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom Monoparese, transitorische ischämische Attacke, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Zerebrovaskulärer Insult*, Lethargie, myasthenisches Syndrom2f, Enzephalitis2e
• +Erkranken der Augen
• +häufig Trockene Augen
• +selten Uveitis2g
• +Herzerkrankungen1a
• +häufig Verlängerte QT-Zeit im EKG, reduzierte Ejektionsfraktion, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt* Verlängerte QT-Zeit im EKG, Herzrhythmusstörungen2h (einschliesslich Vorhofflimmern)
• +selten Reduzierte Ejektionsfraktion, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt
• +Gefässerkrankungen1b
• +sehr häufig Hypertonie (71.5%), Blutung (38.3%), Hypotonie (10.6%) Hypertonie (63.8%), Blutung (26.0%)
• +häufig Hypotonie
• +selten Vasculitis2i
• +nicht bekannt Aneurysmen und Arteriendissektionen#, *
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +sehr häufig Dysphonie (34.1%), Husten (25.7%) Dysphonie (24.5%), Husten (16.2 %), Dyspnoe (13.4%)
• +häufig Lungenembolie* Lungenembolie*, Pneumonitis2j
• +gelegentlich Pneumothorax#
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts1c
• +sehr häufig Diarrhoe (62.8%), Übelkeit (44.5%), orale Entzündungen (39.8%), Erbrechen (34.5%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (33.8%), Obstipation (25.9%), Schmerzen im Mundbereich (23.0%), erhöhte Lipase (24.5%±), Mundtrockenheit (16.4%), erhöhte Amylase (13.9%±), Dyspepsie (11.7%) Diarrhoe (56.8%), Übelkeit (50.6%), Erbrechen (38.9%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (34.7%), orale Entzündungen (34.2%), Schmerzen im Mundbereich (12.1%) Obstipation (27.4%), erhöhte Lipase (12.5%±), Mundtrockenheit (11.7%), erhöhte Amylase (24.4%±)
• +häufig Analfistel, Flatulenz Pankreatitis, Flatulenz, Dyspepsie
• +gelegentlich Pankreatitis, Colitis Analfistel
• +Leber und Gallenerkrankungen1d
• +sehr häufig erhöhtes Bilirubin im Blut (53.1%±), Hypalbuminämie (52.3%±), erhöhte Alanin-Aminotransferase (50.1%±), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (50.6%±), erhöhte alkalische Phosphatase (41.8%±), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (37.5%±) Hypalbuminämie (60.3%±), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (56.2%±), erhöhte Alanin-Aminotransferase (50.9%±), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (41.8%±), erhöhtes Bilirubin im Blut (20.0%±)
• +häufig Leberversagen*, hepatische Enzephalopathien*, Leberfunktionsstörung, Cholezystitis Cholezystitis, Leberfunktionsstörung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
• +gelegentlich Hepatozelluläre Schädigung/Hepatitis Leberversagen*, hepatische Enzephalopathien*, hepatozelluläre Schädigung/Hepatitis
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +sehr häufig Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (32.7%), Rash (17.0%), Alopezie (11.1%) Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (22.6%), Rash (13.4%), Prutitus2l (13.2%)
• +häufig Hyperkeratose Alopezie, schwere Hautreaktionen2m, Dermatitis, trockene Haut, Erythema, akneiforme Dermatitis, lichenoide Keratose2n
• +selten Hyperkeratose, Ekzem, Vitiligo2o, Stevens-Johnson-Syndrom
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +sehr häufig Arthralgie (27.0%), Rückenschmerzen (18.8%), Myalgie (18.4%), Muskel- und Knochenschmerzen (17.0%), Schmerzen der Extremitäten (16.6%) Arthralgie (33.0%), Rückenschmerzen (14.0%), Myalgie (18.9%), Schmerzen der Extremitäten (11.1%), Myositis2p (19.4%)
• +häufig Arthritis2q, Tenosynovitis2r
• +gelegentlich Kieferosteonekrose Muskel- und Knochenschmerzen
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege1e
• +sehr häufig Proteinurie (36.9%), erhöhtes Kreatinin im Blut (87.4%±) Proteinurie (28.9%), erhöhtes Kreatinin im Blut (46.0%±)
• +häufig Nierenversagen*, Nierenfunktionsstörung, erhöhter Harnstoff im Blut Nierenversagen*
• +gelegentlich Nephrotisches Syndrom# Nierenfunktionsstörung, erhöhter Harnstoff im Blut, Nephritis2r, nicht-infektiöse Blasenentzündung
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort 1f
• +sehr häufig Müdigkeit (45.8%), Asthenie (24.8%), periphere Ödeme (18.4%) Müdigkeit (37.7%), Asthenie (22.6%), periphere Ödeme (14.7%), Pyrexie (14.0%)
• +häufig Unwohlsein Unwohlsein, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• +gelegentlich Wundheilungsstörung# Wundheilungsstörung
• +unbekannt Nicht-gastrointestinale Fisteln
• +±Häufigkeit basierend auf Labordaten. # Daten aus der Marktüberwachung und klinischen Studien * Beinhaltet Fälle mit tödlichem Verlauf Kombinierten Begriffe: 1a: Myokardinfarkt umfasst Myokardinfarkt und akuten Myokardinfarkt. 1b: Beinhaltet alle Blutungsbegriffe. Blutungsbegriffe, die bei 5 oder mehr Patienten mit DTC auftraten, waren: Epistaxis, Hämoptyse, Hämaturie, Prellung, Hämatochezie, Zahnfleischblutung, Petechien, Lungenblutung, Rektalblutung, vorhandener Bluturin, Hämatom und Vaginalblutung. Blutungsbegriffe, die bei 5 oder mehr Patienten mit HCC auftraten, waren: Epistaxis, Hämaturie, Zahnfleischblutung, Hämoptyse, Ösophagusvarizenblutung, Hämorrhoidenblutung, Mundblutung, Rektalblutung und obere gastrointestinale Blutung. / Hypertonie umfasst: Hypertonie, hypertensive Krise, erhöhter diastolischer Blutdruck, orthostatische Hypertonie und erhöhter Blutdruck. Blutungsbegriffe, die bei mindestens 5 EC-Patientinnen auftraten, waren: vaginale Blutung. 1c: Gastrointestinale und abdominale Schmerzen umfassen: Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, untere Bauchschmerzen, obere Bauchschmerzen, Druckempfindlichkeit des Abdomens, epigastrische Beschwerden und gastrointestinale Schmerzen. / Orale Entzündungen umfassen: aphthöse Stomatitis, aphthöses Ulkus, Zahnfleischerosion, Gingivageschwür, Blasenbildung der Mundschleimhaut, Stomatitis, Glossitis, Mundgeschwüre und Schleimhautentzündung. / Mundschmerzen umfassen: Mundschmerzen, Glossodynie, Zahnfleischschmerzen, oropharyngeale Beschwerden, oropharyngeale Schmerzen und Zungenbeschwerden. / Pankreatitis umfasst: Pankreatitis und akute Pankreatitis. 1d: Erhöhtes Blutbilirubin umfasst: Hyperbilirubinämie, erhöhtes Blutbilirubin, Gelbsucht und erhöhtes konjugiertes Bilirubin. Hypoalbuminämie umfasst Hypoalbuminämie und vermindertes Blutalbumin. / Leberversagen umfasst: Leberversagen, akutes Leberversagen und chronisches Leberversagen. / Hepatische Enzephalopathie umfasst: hepatische Enzephalopathie, Koma-Leber, metabolische Enzephalopathie und Enzephalopathie. / Hepatozelluläre Schäden und Hepatitis umfassen: medikamenteninduzierte Leberschädigung, Lebersteatose und cholestatische Leberschädigung. 1e: Fälle von Nierenversagen umfassen: akutes prerenales Versagen, Nierenversagen, akutes Nierenversagen, akutes Nierenversagen und renale tubuläre Nekrose. 1f: Nicht-gastrointestinale Fistel umfasst Fälle von Fisteln, die ausserhalb des Magens und des Darms auftreten, wie Tracheal-, Tracheo-Ösophagus-, Ösophagus-, weibliche Genitaltraktfistel und Hautfistel. 2a. Zu den Infusionsreaktionen gehören anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel und Überempfindlichkeitsreaktionen. 2b. Schilddrüsenentzündung umfasst Schilddrüsenstörung und Thyreoiditis. 2c. Hypophysitis umfasst Hypophysitis und Hypopituitarismus. 2d. Typ-1-Diabetes mellitus umfasst diabetische Ketoazidose und Typ-1-Diabetes mellitus. 2e. Enzephalitis umfasst Enzephalitis und Enzephalitis autoimmun. 2f. Myasthenisches Syndrom umfasst Myasthenia gravis. 2g. Uveitis umfasst Iridozyklitis und Uveitis. 2h. Herzrhythmusstörungen umfassen Vorhofflimmern, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, atrioventrikulärer Block ersten Grades, Linksschenkelblock, verlängerte Elektrokardiogramm-Quote, Sinusbradykardie, Sinustachykardie, ventrikuläre Extrasystolen und Kammerflimmern. 2i. Vaskulitis umfasst Aortitis, Riesenzellarteriitis und Vaskulitis. 2j. Pneumonitis umfasst die immunvermittelte Pneumonitis und die Pneumonitis. 2k. Gastrointestinale Ulzerationen umfassen Zwölffingerdarmgeschwüre und Magengeschwüre. 2l. Pruritus umfasst Pruritus, Pruritus genitalis und Urtikaria. 2m. Schwere Hautreaktionen umfassen bullöse Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativen Hautausschlag, Pemphigoid, Hautausschlag, makulo-papulösen Hautausschlag, pruritischen Hautausschlag, pustulösen Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischen Hautausschlag. 2n. Lichenoide Keratose umfasst Lichen planus und lichenoide Keratose. 2o. Vitiligo umfasst Hypopigmentierung der Haut und Vitiligo. 2p. Myositis umfasst Myalgie, Myositis und Polymyalgia rheumatica. 2q. Arthritis umfasst Arthritis, Gelenkerguss und Gelenkschwellung. 2r. Tenosynovitis umfasst Synovitis, Tendinitis und Tenosynovitis. 2s. Nephritis umfasst Autoimmun-Nephritis und Nephritis.
• +In syngenen Maustumormodellen führte Lenvatinib zu einer Verminderung der tumorassoziierten Makrophagen sowie zu einer Erhöhung der aktivierten zytotoxischen T-Zellen und zeigte in Kombination mit einem monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper eine stärkere Antitumoraktivität als eine der beiden Behandlungen allein.
• -Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben (OS) sind einer Verzerrung unterworfen, da 109 (83.2%) der Patienten im Placebo-Arm im erweiterten Teil dieser Studie nach Progression ebenfalls Lenvatinib erhielten. Bei der OS Analyse unter Berücksichtigung des Crossover durch ein RPSFT (rank preserving structural failure time) Modell findet sich eine Hazard Ratio von 0.53 (95% KI: 0.34, 0.82, p=0.005). Das mediane Überleben ist noch nicht bewertbar, das 24 Monate Überleben ist 61.7% vs. 39.9%.
• +Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben (OS) sind einer Verzerrung unterworfen, da 109 (83.2%) der Patienten im Placebo-Arm im erweiterten Teil dieser Studie nach Progression ebenfalls Lenvatinib erhielten. Bei der OS-Analyse unter Berücksichtigung des Crossover durch ein RPSFT (rank preserving structural failure time) Modell findet sich eine Hazard Ratio von 0.53 (95% KI: 0.34, 0.82, p=0.005). Das mediane Überleben ist noch nicht bewertbar, das 24-Monate-Überleben ist 61.7% vs. 39.9%.
• -In einer multizentrischen, offenen Studie wurden 954 erwachsene Patienten mit nicht resektierbarem hepatozellulärem Karzinom eingeschlossen. Diese wurden randomisiert in die Lenvantinib oder Sorafenib Gruppen: Lenvatinib 12 mg (Ausgangskörpergewicht mindestens 60 kg) oder 8 mg (Ausgangskörpergewicht unter 60 kg) einmal täglich, respektive 400 mg Sorafenib zweimal täglich.
• -Die Einschlusskriterien waren histologisch bestätigtes unresektierbares HCC oder eine klinische HCC-Diagnose gemäss den Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases, inklusive Zirrhose oder chronischer Hepatitis B- oder C-Infektion, Barcelona Clinic Liver Cancer Stadium B (wenn nicht für TACE geeignet) oder C, ECOG Performance Status 0 oder 1. Leberfunktionstörungen waren erlaubt bis Child-Pugh Klasse A.
• +In einer multizentrischen, offenen Studie wurden 954 erwachsene Patienten mit nicht resektierbarem hepatozellulärem Karzinom eingeschlossen. Diese wurden randomisiert in die Lenvatinib oder Sorafenib Gruppen: Lenvatinib 12 mg (Ausgangskörpergewicht mindestens 60 kg) oder 8 mg (Ausgangskörpergewicht unter 60 kg) einmal täglich, respektive 400 mg Sorafenib zweimal täglich.
• +Die Einschlusskriterien waren histologisch bestätigtes unresezierbares HCC oder eine klinische HCC-Diagnose gemäss den Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases, inklusive Zirrhose oder chronischer Hepatitis B- oder C-Infektion, Barcelona Clinic Liver Cancer Stadium B (wenn nicht für TACE geeignet) oder C, ECOG Performance Status 0 oder 1. Leberfunktionsstörungen waren erlaubt bis Child-Pugh Klasse A.
• -·objektive Ansprechrate (ORR) 24.1% für Lenvatinib versus 9.2% für Sorafenib (Odds Ratio = 3.13; 95% CI: 2.15, 4.56; P <0.00001).
• +·objektive Ansprechrate (ORR) 24.1 % für Lenvatinib versus 9.2 % für Sorafenib (Odds Ratio = 3.13; 95% CI: 2.15, 4.56; P <0.00001).
• +Endometriumkarzinom (EC):
• +Die Wirksamkeit von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab wurde in der Studie 309 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv kontrollierten Studie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem EC, die zuvor mit mindestens einer platinbasierten Chemotherapie in einem beliebigen Setting behandelt wurden, einschliesslich im neoadjuvanten und adjuvanten Setting. Die Teilnehmerinnen konnten insgesamt bis zu 2 platinhaltige Therapien erhalten haben, sofern eine davon im neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlungssetting erfolgte. Ausgenommen von der Studie waren Patientinnen mit Endometrium-Sarkom (Karzinosarkom), ungenügend kontrolliertem Blutdruck (> 150/90 mmHg); signifikanter kardiovaskulärer Beeinträchtigung oder Ereignis innerhalb der letzten 12 Monate und linksventrikuläre Ejektionsfraktion unterhalb des Normalbereichs; vorbestehende gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel des Grades ≥3; erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund einer Tumorinvasion in ein großes Blutgefäss und/oder signifikante Blutungen aus dem Tumor; Proteinurie ≥1 g/24 h; vorheriger Behandlung mit Anti-VEGF-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoffen oder mit Wirkstoffen, die auf einen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet sind (z.B. CTLA- 4, OX40, CD137); Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Behandlung oder Patientinnen mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte (für die allgemeinen Ausschlusskriterien siehe «Warnhinweis und Vorsichtsmassnahmen, Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten»). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Mismatch-Reparatur (MMR)-Status (dMMR oder pMMR [nicht dMMR]), unter Verwendung eines validierten IHC-Tests. Es erfolgte eine weitere Stratifizierung des pMMR-Stratums nach ECOG-Performance Status, geografischer Region und Bestrahlung des Beckens in der Anamnese. Die Patientinnen wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Behandlungsarme zugeteilt:
• +·Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich, in Kombination mit Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen.
• +·Therapie nach Wahl des Prüfarztes, bestehend aus Doxorubicin 60 mg/m2 alle 3 Wochen oder alternativ Paclitaxel 80 mg/m2 wöchentlich, mit 3 Wochen Therapie/1 Woche Pause.
• +Die Behandlung mit Lenvatinib und Pembrolizumab wurde bis zur RECIST v1.1-definierten Krankheitsprogression, verifiziert durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Beurteilung (BICR), bis zu einer inakzeptablen Toxizität oder, hinsichtlich Pembrolizumab, über einen Zeitraum von maximal 24 Monaten fortgesetzt. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 8 Wochen.
• +Insgesamt wurden 697 Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom ohne hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder fehlerhafte DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR) aufgenommen und randomisiert Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab (n = 346) oder, nach Wahl des Prüfarztes (n = 351), Doxorubicin (n = 255; 73%) oder Paclitaxel (n = 96; 27%) zugeteilt. Die Baseline-Charakteristika dieser Patientinnen waren wie folgt: medianes Alter von 65 Jahren (Bereich 30 bis 86 Jahre); 62 % Weisse, 22 % Asiaten und 3 % Schwarze; ECOG-PS von 0: 60 % oder 1: 40 % und 42 % mit Bestrahlungen des Beckens. Die histologischen Subtypen waren endometrioides Karzinom (55 %), seröses Karzinom (30 %), klarzelliges Karzinom (7 %), gemischtes Karzinom (4 %) und sonstiges Karzinom (3 %). Alle 697 Patientinnen hatten eine vorherige systemische Therapie zur Behandlung ihres EC erhalten: 67 % hatten eine, 30 % hatten zwei und 3 % hatten drei oder mehr vorherige systemische Therapien erhalten. 37 % der Patientinnen hatten zuvor nur eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie erhalten.
• +Die primären Wirksamkeitsvariablen waren Overall Survival (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS) (wie durch eine BICR anhand der RECIST 1.1-Kriterien beurteilt). Zu den sekundären Wirksamkeitsvariablen gehörten u.a. objektive Ansprechrate (ORR), wie durch eine BICR anhand der RECIST 1.1-Kriterien beurteilt.
• +Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab zeigte statistisch signifikante Vorteile des OS und PFS im Vergleich zu Doxorubicin oder Paclitaxel nach Wahl des Prüfarztes. Die Studie zeigte auch eine statistisch signifikante Verbesserung der ORR.
• +Die Ergebnisse zum Zeitpunkt der ersten vordefinierten Wirksamkeitsanalyse bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 11,4 Monaten (Bereich: 0,3 bis 26,9 Monate) und einer medianen Dauer der Behandlung von Lenvatinib plus Pembrolizumab von 7,2 Monaten versus 3,5 Monaten der Behandlung nach Wahl des Investigators sind:
• +·OS: Anzahl Patientinnen mit OS-Ereignis: 165/346 (48%) versus 203/351 (58%); HR 0.68 (95% CI: 0.56, 0.84; p=0.0001); medianes OS: 17.4 Monate (95% CI: 14.2, 19.9) versus 12.0 Monate (95% CI: 10.8, 13.3). In der post-hoc Subgruppenanalyse zeigten die folgenden Subgruppen für das OS eine HR über 1: Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab versus Monotherapie mit Paclitaxel sowie bei Patientinnen, die keine vorgängige Taxantherapie erhalten hatten, aufgrund der geringen Patientenzahl und des explorativen Charakters dieser Analyse können jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.
• +·PFS: Anzahl Patientinnen mit PFS-Ereignis: 247/346 (71%) versus 238/351 (68%), HR 0.60 (95% CI: 0.50, 0.72; p<0.0001); medianes PFS 6,6 Monate (95%CI: 5,6; 7,4) versus 3,8 Monate (3,6; 5,0).
• +·ORR: 30 % (95% CI: 26, 36; p<0.0001) versus 15 % (95% CI: 12, 19); vollständiges Ansprechen 5 %, versus 3 %; partielles Ansprechen 25 % versus 13 %.
• +Die Ergebnisse der Abschlussanalyse des OS mit etwa 16 Monaten zusätzlichem Follow-Up (mediane Nachbeobachtungsdauer von 14,7 Monaten, Bereich: 0,3 bis 43,0 Monate) waren konsistent mit denen zum Zeitpunkt der ersten vordefinierten Wirksamkeitsanalyse. Die mediane Dauer der Behandlung von Lenvatinib plus Pembrolizumab war 7,4 Monate versus 3,5 Monate der Behandlung nach Wahl des Investigators.
• +
• -Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnische Herkunft hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die Ausscheidung.
• +Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnische Herkunft hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Ausscheidung.
• +Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• +
• -März 2022
• +Dezember 2022