• -• Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise.
• -• Behandlung von Erwachsenen mit Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit Standardchemotherapie.
• -• Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hypereosinophilensyndrom (HES), atypischen myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) oder aggressiver systemischer Mastozytose (SM) einhergehend mit Eosinophilie und einer platelet-derived growth factor (PDGF)-Rezeptor-alpha oder –beta Mutation oder einem FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionsprotein.
• -• Behandlung unresezierbarer und/oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen.
• -• Adjuvante Behandlung Erwachsener mit relevantem Risiko eines Rezidivs nach Resektion c-Kit-(CD117)-postitiver GIST: Patienten mit einem niedrigen Rezidivrisiko sollen keine adjuvante Behandlung erhalten.
• -• Behandlung von Erwachsenen mit unresezierbarem, rezidivierendem oder metastasiertem Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).
• +·Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ chronischmyeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise.
• +·Behandlung von Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit Standardchemotherapie.
• +·Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hypereosinophilensyndrom (HES), atypischen myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) oder aggressiver systemischer Mastozytose (SM) einhergehend mit Eosinophilie und einer platelet-derived growth factor (PDGF)-Rezeptor-alpha oder –beta Mutation oder einem FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionsprotein.
• +·Behandlung von Erwachsenen mit unresezierbarem, rezidivierendem oder metastasiertem Dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).
• -Die empfohlene Dosierung von Imatinib Parsenn beträgt bei erwachsenen Patienten in der chronischen Phase 400 mg/d, in der Blastenkrise und in der akzelerierten Phase 600 mg/d.
• -In der Firstline-Therapie der Ph+ CML liegen für Patienten mit Leukozytenzahlen >50'000/µl Erfahrungen nur nach Vorbehandlung mit Hydroxyurea vor. Diese Therapie kann anfangs auch zusätzlich zu Imatinib Parsenn erforderlich sein.
• +Die empfohlene Dosierung von Imatinib Devatis beträgt bei erwachsenen Patienten in der chronischen Phase 400 mg/d, in der Blastenkrise und in der akzelerierten Phase 600 mg/d.
• +In der Firstline-Therapie der Ph+ CML liegen für Patienten mit Leukozytenzahlen >50'000/µl Erfahrungen nur nach Vorbehandlung mit Hydroxyurea vor. Diese Therapie kann anfangs auch zusätzlich zu Imatinib Devatis erforderlich sein.
• -Die empfohlene Dosierung von Imatinib Parsenn bei erwachsenen Patienten mit Ph+ ALL beträgt 600 mg/d in Kombination mit Standardchemotherapie.
• +Die empfohlene Dosierung von Imatinib Devatis bei erwachsenen Patienten mit Ph+ ALL beträgt 600 mg/d in Kombination mit Standardchemotherapie.
• -Die empfohlene Dosierung von Imatinib Parsenn bei erwachsenen Patienten mit aggressiver SM ohne D816V c-Kit Mutation, mit unbekanntem Mutationsstatus oder mit unzufriedenstellendem Ansprechen auf andere Therapien beträgt 400 mg/d.
• +Die empfohlene Dosierung von Imatinib Devatis bei erwachsenen Patienten mit aggressiver SM ohne D816V KIT Mutation, mit unbekanntem Mutationsstatus oder mit unzufriedenstellendem Ansprechen auf andere Therapien beträgt 400 mg/d.
• -Die empfohlene Dosierung von Imatinib Parsenn bei erwachsenen Patienten mit HES beträgt 100 mg/d.
• -Eine Dosiserhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann beim Fehlen von unerwünschten Wirkungen in Erwägung gezogen werden, wenn entsprechende Untersuchungen ein ungenügendes Ansprechen auf die Therapie mit 100 mg/d Imatinib Parsenn gezeigt haben.
• +Die empfohlene Dosierung von Imatinib Devatis bei erwachsenen Patienten mit HES beträgt 100 mg/d.
• +Eine Dosiserhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann beim Fehlen von unerwünschten Wirkungen in Erwägung gezogen werden, wenn entsprechende Untersuchungen ein ungenügendes Ansprechen auf die Therapie mit 100 mg/d Imatinib Devatis gezeigt haben.
• -Die empfohlene Dosierung von Imatinib Parsenn bei erwachsenen Patienten mit atypischer MDS/MPD einhergehend mit Eosinophilie und einem PDGFR-alpha oder –beta Genrearrangement beträgt 400 mg/d.
• -Dosierung bei GIST
• -Die empfohlene Dosierung von Imatinib Parsenn bei erwachsenen Patienten mit unresezierbaren und/oder metastasierten malignen GIST beträgt 400 mg/d.
• -Eine Dosiserhöhung von 400 mg/d auf 600 mg/d oder 800 mg/d kann bei Fehlen von unerwünschten Wirkungen in Erwägung gezogen werden, wenn entsprechende Untersuchungen ein ungenügendes Ansprechen auf die Therapie mit 400 mg/d Imatinib Parsenn gezeigt haben.
• -Die Behandlung mit Imatinib Parsenn bei GIST-Patienten sollte bis zur Progression der Erkrankung weitergeführt werden.
• -Die empfohlene Dosierung von Imatinib Parsenn für die adjuvante Therapie bei erwachsenen Patienten nach Resektion von GIST beträgt 400 mg/d. Die empfohlene Mindestdauer der Behandlung liegt bei 36 Monaten. Bisher liegen Erfahrungen über 3 Jahre Behandlung vor.
• +Die empfohlene Dosierung von Imatinib Devatis bei erwachsenen Patienten mit atypischer MDS/MPD einhergehend mit Eosinophilie und einem PDGFR-alpha oder -beta Genrearrangement beträgt 400 mg/d.
• -Die empfohlene Dosierung von Imatinib Parsenn bei erwachsenen Patienten mit DFSP beträgt 400 mg/d. Bei Bedarf kann die Dosis auf 800 mg/d erhöht werden.
• +Die empfohlene Dosierung von Imatinib Devatis bei erwachsenen Patienten mit DFSP beträgt 400 mg/d. Bei Bedarf kann die Dosis auf 800 mg/d erhöht werden.
• -Wenn sich mit Imatinib Parsenn schwere nicht-hämatologische unerwünschte Reaktionen entwickeln (wie schwere Flüssigkeitsretention), sollte die Behandlung mit Imatinib Parsenn so lange unterbrochen werden, bis die Reaktion abklingt. Danach kann die Behandlung abhängig von der anfänglichen Stärke der Reaktion wieder aufgenommen werden.
• +Wenn sich mit Imatinib Devatis schwere nicht-hämatologische unerwünschte Reaktionen entwickeln (wie schwere Flüssigkeitsretention), sollte die Behandlung mit Imatinib Devatis so lange unterbrochen werden, bis die Reaktion abklingt. Danach kann die Behandlung abhängig von der anfänglichen Stärke der Reaktion wieder aufgenommen werden.
• -Wenn Erhöhungen von Bilirubin auf >3× des oberen Normalwertes oder von Transaminasen auf >5× des oberen Normalwertes auftreten, sollte die Behandlung mit Imatinib Parsenn unterbrochen werden, bis die Werte für Bilirubin auf <1.5× oder für Transaminasen auf <2.5× des oberen Normalwertes abgesunken sind. Danach kann die Behandlung mit Imatinib Parsenn mit einer reduzierten täglichen Dosis fortgeführt werden.
• +Wenn Erhöhungen von Bilirubin auf >3× des oberen Normalwertes oder von Transaminasen auf >5× des oberen Normalwertes auftreten, sollte die Behandlung mit Imatinib Devatis unterbrochen werden, bis die Werte für Bilirubin auf <1.5× oder für Transaminasen auf <2.5× des oberen Normalwertes abgesunken sind. Danach kann die Behandlung mit Imatinib Devatis mit einer reduzierten täglichen Dosis fortgeführt werden.
• -Ph+ CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise, Ph+ ALL (Startdosis 600 mg/d bzw. 340 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen): Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie (neutrophile Granulozyten <0.5×109/l und/oder Thrombozyten <10×109/l) sollte abgeklärt werden, ob die Zytopenie im Zusammenhang mit der Leukämie steht (Knochenmarkaspiration oder Biopsie). Ist die Zytopenie nicht durch die Leukämie bedingt, wird eine Dosisreduktion auf 400 mg/d bzw. 260 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Bei Andauern der Zytopenie über 2 Wochen wird eine weitere Dosisreduktion auf 300 mg/d bzw. 200 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Bei Andauern der Zytopenie über 4 Wochen und weiterhin keinem Zusammenhang mit der Leukämie sollte die Behandlung mit Imatinib Parsenn so lange unterbrochen werden, bis die neutrophilen Granulozyten ≥1×109/l und die Thrombozyten ≥20×109/l betragen, dann kann die Behandlung mit 300 mg/d bzw. 200 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen wieder aufgenommen werden.
• -Aggressive SM assoziiert mit Eosinophilie, (Startdosis 100 mg/d): Die Behandlung mit Imatinib Parsenn bei neutrophilen Granulozyten von <1.0×109/l und/oder Thrombozyten <50×109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5×109/l und der Thrombozyten ≥75×109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 100 mg/d wieder aufgenommen werden.
• -Ph+ CML in der chronischen Phase, aggressive SM, atypische MDS/MPD mit Eosinophilie und PDGFR-alpha oder –beta Genrearrangements, GIST, DFSP (Startdosis 400 mg/d): Die Behandlung mit Imatinib Parsenn bei neutrophilen Granulozyten von <1.0×109/l und/oder Thrombozyten <50×109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5×109/l und der Thrombozyten ≥75×109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 400 mg/d wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 300 mg/d wieder aufgenommen werden.
• -HES (Startdosis 100 mg/d): Die Behandlung mit Imatinib Parsenn bei neutrophilen Granulozyten von <1.0×109/l und/oder Thrombozyten <50×109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5×109/l und der Thrombozyten ≥75×109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit der vorherigen Dosis wieder aufgenommen werden (d.h. die Dosis vor Auftreten der schweren unerwünschten Wirkungen).
• +Ph+ CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise, Ph+ ALL (Startdosis 600 mg/d bzw. 340 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen): Bei schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie (neutrophile Granulozyten <0.5×109/l und/oder Thrombozyten <10×109/l) sollte abgeklärt werden, ob die Zytopenie im Zusammenhang mit der Leukämie steht (Knochenmarkaspiration oder Biopsie). Ist die Zytopenie nicht durch die Leukämie bedingt, wird eine Dosisreduktion auf 400 mg/d bzw. 260 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Bei Andauern der Zytopenie über 2 Wochen wird eine weitere Dosisreduktion auf 300 mg/d bzw. 200 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen empfohlen. Bei Andauern der Zytopenie über 4 Wochen und weiterhin keinem Zusammenhang mit der Leukämie sollte die Behandlung mit Imatinib Devatis so lange unterbrochen werden, bis die neutrophilen Granulozyten ≥1×109/l und die Thrombozyten ≥20×109/l betragen, dann kann die Behandlung mit 300 mg/d bzw. 200 mg/m2/d bei Kindern und Jugendlichen wieder aufgenommen werden.
• +Aggressive SM assoziiert mit Eosinophilie, (Startdosis 100 mg/d): Die Behandlung mit Imatinib Devatis bei neutrophilen Granulozyten von <1.0×109/l und/oder Thrombozyten <50×109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5×109/l und der Thrombozyten ≥75×109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 100 mg/d wieder aufgenommen werden.
• +Ph+ CML in der chronischen Phase, aggressive SM, atypische MDS/MPD mit Eosinophilie und PDGFR-alpha oder –beta Genrearrangements, DFSP (Startdosis 400 mg/d): Die Behandlung mit Imatinib Devatis bei neutrophilen Granulozyten von <1.0×109/l und/oder Thrombozyten <50×109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5×109/l und der Thrombozyten ≥75×109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 400 mg/d wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 300 mg/d wieder aufgenommen werden.
• +HES (Startdosis 100 mg/d): Die Behandlung mit Imatinib Devatis bei neutrophilen Granulozyten von <1.0×109/l und/oder Thrombozyten <50×109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5×109/l und der Thrombozyten ≥75×109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit der vorherigen Dosis wieder aufgenommen werden (d.h. die Dosis vor Auftreten der schweren unerwünschten Wirkungen).
• -Leberinssufizienz
• -Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten zunächst eine Dosis von 400 mg/d Imatinib Parsenn oder weniger erhalten, abhängig von der empfohlenen Dosis für die behandelte Indikation. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >3× des oberen Normalwertes) wird eine niedrige 100 mg/d Dosis empfohlen, und eine Erhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann in Abwesenheit von unerwünschten Wirkungen in Betracht gezogen werden.
• +Leberinsuffizienz
• +Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollten zunächst eine Dosis von 400 mg/d Imatinib Devatis oder weniger erhalten, abhängig von der empfohlenen Dosis für die behandelte Indikation. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >3× des oberen Normalwertes) wird eine niedrige 100 mg/d Dosis empfohlen, und eine Erhöhung von 100 mg/d auf 400 mg/d kann in Abwesenheit von unerwünschten Wirkungen in Betracht gezogen werden.
• -Da die renale Clearance von Imatinib vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Herabsetzung der Clearance des freien Wirkstoffes erwartet. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Dialyse-Behandlung kann als Startdosis zunächst eine Dosis von 400 mg/d Imatinib Parsenn oder weniger verabreicht werden, abhängig von der empfohlenen Dosis für die behandelte Indikation. (s. «Pharmakokinetik») Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Die Dosis soll bei Unverträglichkeit erniedrigt oder kann bei fehlender Wirkung erhöht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Da die renale Clearance von Imatinib vernachlässigbar ist, wird bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Herabsetzung der Clearance des freien Wirkstoffes erwartet. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Dialyse-Behandlung kann als Startdosis zunächst eine Dosis von 400 mg/d Imatinib Devatis oder weniger verabreicht werden, abhängig von der empfohlenen Dosis für die behandelte Indikation. (s. «Pharmakokinetik») Bei diesen Patienten ist jedoch Vorsicht geboten. Die Dosis soll bei Unverträglichkeit erniedrigt oder kann bei fehlender Wirkung erhöht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erfahrungen bei pädiatrischen Patienten sind bisher limitiert und beschränken sich auf CML. Die Dosierung bei Kindern sollte auf Basis der Körperoberfläche erfolgen (mg/m2). Es wird eine tägliche Dosis von 340 mg/m2 (Maximaldosis 600 mg) empfohlen. Die berechnete Dosis sollte jeweils auf die nächsten 100 mg auf oder abgerundet werden. Bei Kindern (<12 Jahren) sollte möglichst die auf 50 mg gerundete Dosis verwendet werden.
• -Erfahrungen in der Behandlung von Kindern mit CML unter 2 Jahren liegen nicht vor.
• +Erfahrungen bei pädiatrischen Patienten sind bisher limitiert und beschränken sich auf CML und Ph+ALL. Die Dosierung bei Kindern sollte auf Basis der Körperoberfläche erfolgen (mg/m2). Es wird eine tägliche Dosis von 340 mg/m2 (Maximaldosis 600 mg) empfohlen. Die berechnete Dosis sollte jeweils auf die nächsten 100 mg auf oder abgerundet werden. Bei Kindern (<12 Jahren) sollte möglichst die auf 50 mg gerundete Dosis verwendet werden.
• +Erfahrungen in der Behandlung von Kindern mit CML unter 2 Jahren und in der Behandlung von Kindern mit Ph+ALL unter 1 Jahr liegen nicht vor.
• -Die Behandlung mit Imatinib Parsenn bei neutrophilen Granulozyten von <1.0×109/l und/oder Thrombozyten <50x109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5×109/l und der Thrombozyten ≥75×109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 340 mg/m2/d wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 260 mg/m2/d wieder aufgenommen werden.
• +Die Behandlung mit Imatinib Devatis bei neutrophilen Granulozyten von <1.0×109/l und/oder Thrombozyten <50x109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5×109/l und der Thrombozyten ≥75×109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 340 mg/m2/d wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 260 mg/m2/d wieder aufgenommen werden.
• -Patienten mit Herzerkrankungen oder Eingeschränkter Nierenfunktion
• +Patienten mit Herzerkrankungen oder eingeschränkter Nierenfunktion
• -Über Einzelfälle von signifikanter Reduktion der LVEF und Auftreten einer kongestiven Herzinsuffizienz unter der Therapie mit Imatinib wurde berichtet. In tierexperimentellen Studien führte die Hemmung der c-Abl-Kinase zu einer Stressresponse der Myokardzellen und in der Kanzerogenitätsstudie wurde bei Ratten das Auftreten einer Kardiomyopathie beobachtet. Daher sollten Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder manifester Herzerkrankung sorgfältig überwacht werden. Bei älteren Patienten oder Patienten mit Herzerkrankungen sollte vor Beginn der Behandlung mit Imatinib Parsenn die LVEF bestimmt werden. Patienten mit Anzeichen einer Herzinsuffizienz unter der Therapie sollten gründlich abgeklärt und gemäss klinischer Symptomatik behandelt werden.
• +Über Einzelfälle von signifikanter Reduktion der LVEF und Auftreten einer kongestiven Herzinsuffizienz unter der Therapie mit Imatinib wurde berichtet. In tierexperimentellen Studien führte die Hemmung der c-Abl-Kinase zu einer Stressresponse der Myokardzellen und in der Kanzerogenitätsstudie wurde bei Ratten das Auftreten einer Kardiomyopathie beobachtet. Daher sollten Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder manifester Herzerkrankung sorgfältig überwacht werden. Bei älteren Patienten oder Patienten mit Herzerkrankungen sollte vor Beginn der Behandlung mit Imatinib Devatis die LVEF bestimmt werden. Patienten mit Anzeichen einer Herzinsuffizienz unter der Therapie sollten gründlich abgeklärt und gemäss klinischer Symptomatik behandelt werden.
• -Es sollte beachtet werden, dass GIST-Patienten Lebermetastasen haben können, die zu einer Funktionseinschränkung der Leber führen können.
• -In klinischen Phase III-Studien zu GIST in Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST wurde bei 211 Patienten über Grad 3/4 Hämorrhagien an nicht näher bestimmten Stellen berichtet. In der Phase II-Studie zu GIST in Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST (Studie B2222) wurde bei 8 Patienten (5.4%) über gastrointestinale Blutungen und bei 4 Patienten (2.7%) über Einblutungen im Bereich des Tumors berichtet. Die Einblutungen waren, abhängig von der Tumorlokalisation, entweder intraabdominal oder intrahepatisch. Zu den gastrointestinalen Blutungen bei dieser Patientenpopulation kann auch die Lokalisation des Tumors beigetragen haben. Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung wurde bei Patienten mit CML, ALL und mit anderen Erkrankungen über gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom), ein seltener Fall von gastrointestinaler Blutung, berichtet. Die Patienten sollten deshalb anfangs und während der Behandlung mit Imatinib Parsenn auf eine gastrointestinale Symptomatik überwacht werden. Falls notwendig, kann ein Abbruch der Behandlung mit Imatinib Parsenn erwogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung wurde bei Patienten mit CML, ALL und mit anderen Erkrankungen über gastralantrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom), ein seltener Fall von gastrointestinaler Blutung, berichtet. Die Patienten sollten deshalb anfangs und während der Behandlung mit Imatinib Devatis auf eine gastrointestinale Symptomatik überwacht werden. Falls notwendig, kann ein Abbruch der Behandlung mit Imatinib Devatis erwogen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Ein vollständiges Blutbild sollte während der Therapie mit Imatinib Parsenn im ersten Monat wöchentlich, im zweiten Monat 14-tägig und anschliessend nach Bedarf (zum Beispiel alle 2-3 Monate) durchgeführt werden. Bei Auftreten von schweren Neutropenien oder Thrombozytopenien sollte die Behandlung angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Ein vollständiges Blutbild sollte während der Therapie mit Imatinib Devatis im ersten Monat wöchentlich, im zweiten Monat 14-tägig und anschliessend nach Bedarf (zum Beispiel alle 2-3 Monate) durchgeführt werden. Bei Auftreten von schweren Neutropenien oder Thrombozytopenien sollte die Behandlung angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Es wurde von Fällen von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Daher wird empfohlen, vor Beginn der Imatinib Parsenn-Behandlung eine klinisch signifikante Dehydration und hohe Harnsäurespiegel zu behandeln. (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurde von Fällen von Tumorlyse-Syndrom (TLS) berichtet. Daher wird empfohlen, vor Beginn der Imatinib Devatis-Behandlung eine klinisch signifikante Dehydration und hohe Harnsäurespiegel zu behandeln. (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
• +Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B-Viren sind, ist eine Reaktivierung dieses Virus erfolgt, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Patienten sollten vor Beginn einer Behandlung mit Imatinib auf eine Hepatitis-B-Infektion hin untersucht werden. Patienten, die derzeit mit Imatinib behandelt werden, sollten einem Baseline-Test für eine Hepatitis-B-Infektion unterzogen werden, um chronische Träger des Virus zu identifizieren. Fachärzte für Lebererkrankungen und für die Behandlung einer Hepatitis B sollten konsultiert werden, bevor die Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich derjenigen mit aktiver Erkrankung) begonnen wird. Dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positive Testergebnisse für Hepatitis-B-Infektion hatten. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Behandlung mit Imatinib benötigen, sollten engmaschig hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer aktiven Hepatitis-B Infektion während der Therapie sowie über mehrere Monate nach Beendigung der Therapie überwacht werden.
• +
• -Es wurden keine Studien beim Menschen durchgeführt, in denen männliche Patienten Imatinib erhalten hätten und dessen Einfluss auf die männliche Fertilität und Spermatogenese untersucht worden wäre. Männliche Patienten, die während einer Therapie mit Imatinib Parsenn hinsichtlich ihrer Fruchtbarkeit besorgt sind, sollten ihren Arzt bzw. ihre Ärztin konsultieren (s. «Präklinische Daten»).
• +Es wurden keine Studien beim Menschen durchgeführt, in denen männliche Patienten Imatinib erhalten hätten und dessen Einfluss auf die männliche Fertilität und Spermatogenese untersucht worden wäre. Männliche Patienten, die während einer Therapie mit Imatinib Devatis hinsichtlich ihrer Fruchtbarkeit besorgt sind, sollten ihren Arzt bzw. ihre Ärztin konsultieren (s. «Präklinische Daten»).
• -Eine Überprüfung des Ansprechens auf die Behandlung mit Glivec sollte bei Patienten mit Ph+ CML routinemässig durchgeführt werden, ferner auch bei einer Modifikation der Behandlung, um ein suboptimales Ansprechen, den Verlust des Ansprechens auf die Behandlung, eine mangelhafte Patienten-Compliance oder eine mögliche Arzneimittelinteraktion festzustellen. Entsprechend den Ergebnissen der Überprüfung sollte das geeignete CML Behandlungsmanagement angepasst werden.
• +Eine Überprüfung des Ansprechens auf die Behandlung mit Imatinib Devatis sollte bei Patienten mit Ph+ CML routinemässig durchgeführt werden, ferner auch bei einer Modifikation der Behandlung, um ein suboptimales Ansprechen, den Verlust des Ansprechens auf die Behandlung, eine mangelhafte Patienten-Compliance oder eine mögliche Arzneimittelinteraktion festzustellen. Entsprechend den Ergebnissen der Überprüfung sollte das geeignete CML Behandlungsmanagement angepasst werden.
• -Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Imatinib Parsenn verändert werden können: Imatinib erhöht die mittlere Cmax und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3.5-fach. Eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von anderen über CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln (z.B. Benzodiazepine, Dihydropyridin- Calziumantagonisten, andere HMG-CoA-Reduktasehemmer etc.) durch Imatinib ist in Betracht zu ziehen. Die Anwendung von Imatinib Parsenn mit CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Ciclosporin, Pimozid) sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
• +Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Imatinib Devatis verändert werden können: Imatinib erhöht die mittlere Cmax und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3.5-fach. Eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von anderen über CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln (z.B. Benzodiazepine, Dihydropyridin- Calziumantagonisten, andere HMG-CoA-Reduktasehemmer etc.) durch Imatinib ist in Betracht zu ziehen. Die Anwendung von Imatinib Devatis mit CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Ciclosporin, Pimozid) sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
• -In vivo hatten Imatinib-Dosen von 2xtäglich 400 mg keinen klinisch relevanten Effekt auf den CYP2D6-abhängigen Metabolismus von Metoprolol.
• -Ebenfalls hemmt Imatinib in vitro die Aktivität von CYP2C9 und CYP2C19. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin wurde eine Verlängerung der PT gefunden. Die Behandlung mit Coumarinen sollte daher unter kurzfristiger Kontrolle der PT bei Beginn und Beenden der Behandlung mit Imatinib Parsenn und ebenso bei Änderungen der Dosis erfolgen.
• -In vitro hemmt Imatinib die O-Glucuronidierung von Paracetamol. In einer klinischen Studie an 12 Patienten, die 400 mg Imatinib täglich und eine Einzeldosis von 1 g Paracetamol erhielten, wurde keine signifikante Veränderung der Paracetamol- Glucuronidierung gefunden. Daten zu einer Mehrfachdosierung von Paracetamol liegen nicht vor. Beim chronischen gleichzeitigen Gebrauch von Paracetamol und Imatinib Parsenn ist Vorsicht geboten.
• +In vivo hatten Imatinib-Dosen von 2 x täglich 400 mg keinen klinisch relevanten Effekt auf den CYP2D6-abhängigen Metabolismus von Metoprolol.
• +Ebenfalls hemmt Imatinib in vitro die Aktivität von CYP2C9 und CYP2C19. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin wurde eine Verlängerung der PT gefunden. Die Behandlung mit Coumarinen sollte daher unter kurzfristiger Kontrolle der PT bei Beginn und Beenden der Behandlung mit Imatinib Devatis und ebenso bei Änderungen der Dosis erfolgen.
• +In vitro hemmt Imatinib die O-Glucuronidierung von Paracetamol. In einer klinischen Studie an 12 Patienten, die 400 mg Imatinib täglich und eine Einzeldosis von 1 g Paracetamol erhielten, wurde keine signifikante Veränderung der Paracetamol- Glucuronidierung gefunden. Daten zu einer Mehrfachdosierung von Paracetamol liegen nicht vor. Beim chronischen gleichzeitigen Gebrauch von Paracetamol und Imatinib Devatis ist Vorsicht geboten.
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die Imatinib Parsenn erhalten, muss zu einer wirksamen Kontrazeption während der Behandlung geraten werden, und diese Kontrazeption sollte während zwei Wochen, nachdem Imatinib Parsenn abgesetzt wurde, weiter angewendet werden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter, die Imatinib Devatis erhalten, muss zu einer wirksamen Kontrazeption während der Behandlung geraten werden, und diese Kontrazeption sollte während zwei Wochen, nachdem Imatinib Devatis abgesetzt wurde, weiter angewendet werden.
• -Aus der Marktüberwachung gibt es Berichte über letale Missbildungen, Spontanaborte und kongenitale Anomalien. Imatinib Parsenn darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn Imatinib Parsenn während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über ein mögliches Risiko für den Foetus informiert werden.
• +Aus der Marktüberwachung gibt es Berichte über letale Missbildungen, Spontanaborte und kongenitale Anomalien. Imatinib Devatis darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn Imatinib Devatis während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über ein mögliches Risiko für den Foetus informiert werden.
• -Sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit können in die menschliche Milch übergehen. Das ermittelte Milch-Plasma-Verhältnis betrug für Imatinib 0.5 und für den Metabolit 0.9, was auf eine grössere Verteilung des Metaboliten in die Milch hinweist. Betrachtet man die kombinierte Konzentration Imatinibs und des Metaboliten sowie die maximale tägliche Milchaufnahme von Säuglingen, erwartet man eine geringe Gesamtexposition (ca. 10% einer therapeutischen Dosis). Da jedoch die Auswirkungen geringer Dosisexpositionen von Imatinib bei Säuglingen unbekannt sind, sollten Frauen, die Imatinib Parsenn einnehmen, nicht stillen.
• +Sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit können in die menschliche Milch übergehen. Das ermittelte Milch-Plasma-Verhältnis betrug für Imatinib 0.5 und für den Metabolit 0.9, was auf eine grössere Verteilung des Metaboliten in die Milch hinweist. Betrachtet man die kombinierte Konzentration Imatinibs und des Metaboliten sowie die maximale tägliche Milchaufnahme von Säuglingen, erwartet man eine geringe Gesamtexposition (ca. 10% einer therapeutischen Dosis). Da jedoch die Auswirkungen geringer Dosisexpositionen von Imatinib bei Säuglingen unbekannt sind, sollten Frauen, die Imatinib Devatis einnehmen, nicht stillen.
• -Da unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel oder verschwommenes Sehen während der Behandlung mit Imatinib Parsenn auftreten können, ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +Da unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel oder verschwommenes Sehen während der Behandlung mit Imatinib Devatis auftreten können, ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Bei Ph+ Leukämien war die Ausprägung der Myelosuppression höher und bei GIST-Patienten fand sich eine höhere Inzidenz und ein höherer Schweregrad von Magen-Darm- bzw. intratumoralen Blutungen. Gastrointestinale Probleme wie gastrointestinale Obstruktion, Perforation und Ulzeration. Hepatotoxizität, akutes Nierenversagen, Hypophosphatämie, schwere respiratorische Nebenwirkungen, Tumorlysesyndrom und Wachstumsverzögerung bei Kindern sind seltene indikationsspezifische Ereignisse.
• +Bei Ph+ Leukämien war die Ausprägung der Myelosuppression höher. Gastrointestinale Probleme wie gastrointestinale Obstruktion, Perforation und Ulzeration. Hepatotoxizität, akutes Nierenversagen, Hypophosphatämie, schwere respiratorische Nebenwirkungen, Tumorlysesyndrom und Wachstumsverzögerung bei Kindern sind seltene indikationsspezifische Ereignisse.
• -Neoplasmen, gutartige, bösartige und nicht spezifizierte (einschliesslich Zysten und Polypen)
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Infektionen und Infestationen
• -Gelegentlich: Sepsis, Pneumonie (insbesondere bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise und bei GIST), Herpes simplex, Herpes zoster, Nasopharyngitis, Sinusitis, Cellulitis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Harnwegsinfektion, Gastroenteritis.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Gelegentlich: Sepsis, Pneumonie (insbesondere bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise), Herpes simplex, Herpes zoster, Nasopharyngitis, Sinusitis, Cellulitis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Harnwegsinfektion, Gastroenteritis.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Nicht bekannt: Hepatitis B Reaktivierung.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (insbesondere bei GIST, 11%).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (11%).
• -Augenleiden
• +Augenerkrankungen
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Funktionsstörungen des Herzens
• -Gelegentlich: Herzklopfen, kongestive Herzinsuffizienz (auf einer Patientenjahr-Basis häufiger bei GIST und bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise als bei CML in der chronischen Phase), Lungenoedem, Tachykardie.
• -Selten: Arrhythmien, atriale Fibrillationen, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Perikarderguss, Perikarditits, Herztamponade
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Häufig: Erröten (insbesondere bei GIST), Blutung (häufiger bei GIST und bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise).
• -Gelegentlich: Hypertonie, Hämatom, (insbesondere bei GIST und bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise), Subduralhämatome, peripheres Kältegefühl, Hypotonie, Raynaud-Syndrom, Thrombose/Embolie.
• +Herzerkrankungen
• +Gelegentlich: Herzklopfen, kongestive Herzinsuffizienz (auf einer Patientenjahr-Basis häufiger bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise als bei CML in der chronischen Phase), Lungenoedem, Tachykardie.
• +Selten: Arrhythmien, atriale Fibrillationen, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Perikarderguss, Perikarditits, Herztamponade.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Erröten, Blutung (häufiger bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise).
• +Gelegentlich: Hypertonie, Hämatom, (insbesondere bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise), Subduralhämatome, peripheres Kältegefühl, Hypotonie, Raynaud-Syndrom, Thrombose/Embolie.
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Pleuraerguss (häufiger bei GIST und CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise als bei CML in der chronischen Phase), Rachen- und Halsschmerzen, Pharyngitis, akute respiratorische Insuffizienz (inkl. letale Fälle bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, schweren Infektionen, schwerer Neutropenie und anderen gleichzeitigen schweren klinischen Zuständen), interstitielle Lungenerkrankung.
• +Gelegentlich: Pleuraerguss (häufiger bei CML in der akzelerierten Phase und Blastenkrise als bei CML in der chronischen Phase), Rachen- und Halsschmerzen, Pharyngitis, akute respiratorische Insuffizienz (inkl. letale Fälle bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, schweren Infektionen, schwerer Neutropenie und anderen gleichzeitigen schweren klinischen Zuständen), interstitielle Lungenerkrankung.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Übelkeit (51%), Erbrechen (25%), Durchfall (25%), Dyspepsie (13%), Abdominalschmerzen (insbesondere bei GIST, 14%).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Übelkeit (51%), Erbrechen (25%), Durchfall (25%), Dyspepsie (13%), Abdominalschmerzen (14%).
• -Gelegentlich: Stomatitis, Mundulzera, Ileus/intestinale Obstruktion, Blutungen im Gastrointestinaltrakt (insbesondere bei GIST), Melaena, Oesophagitis, Aszites, Magengeschwür, Hämatemesis, Cheilitis, Dysphagie, Pankreatitis, Aufstossen, Tumorblutung, gastrointestinale Perforation (inkl. Fälle mit letalem Ausgang).
• -Selten: Kolitis, Ileus, Reizdarmsyndrom, Divertikulitis, gastral-antrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom).
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Gelegentlich: Stomatitis, Mundulzera, Ileus/intestinale Obstruktion, Blutungen im Gastrointestinaltrakt, Melaena, Oesophagitis, Aszites, Magengeschwür, Hämatemesis, Cheilitis, Dysphagie, Pankreatitis, Aufstossen, Tumorblutung, gastrointestinale Perforation (inkl. Fälle mit letalem Ausgang).
• +Selten: Kolitis, Ileus, Reizdarmsyndrom, Divertikulitis, gastralantrale vaskuläre Ektasie (GAVE-Syndrom).
• +Leber und Gallenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse.
• +Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, Pseudoporphyrie
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Muskelspasmen und Muskelkrämpfe (36%), Schmerzen der Skelettmuskulatur inkl. Myalgie (14%), Arthralgie (14%), Knochenschmerz (häufiger bei CML als bei GIST, 5%).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Muskelspasmen und Muskelkrämpfe (36%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems während und nach Absetzen der Imatinib-Therapie inkl. Myalgie (14%), Arthralgie (14%), Knochenschmerz (5%).
• -Funktionsstörung der Nieren und der ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Hepatitis B Reaktivierung
• +In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Imatinib hemmt die Tyrosin-Kinase-Aktivität der Breakpoint Cluster Region-Abelson Kinase (Bcr-Abl) in vitro, auf der zellulären Ebene und in vivo. In Bcr-Abl-positiven Zell-Linien und frischen Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML) und Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) inhibiert Imatinib selektiv die Proliferation und induziert Apoptose.
• -Zusätzlich hemmt Imatinib die Tyrosin-Kinase-Aktivität des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth factor, PDGF) und des Stammzellfaktor (stem cell factor, SCF)-Rezeptors c-Kit und inhibiert die PDGF- und SCF-abhängigen zellulären Vorgänge.
• -In vitro hemmt Imatinib die Proliferation und induziert die Apoptose von gastrointestinalen Stromatumorzellen (GIST-Zellen), die eine aktivierende Kit-Mutation aufweisen.
• -
• +Imatinib hemmt die Tyrosin-Kinase-Aktivität der Breakpoint Cluster Region-Abelson Kinase (Bcr-Abl) in vitro, auf der zellulären Ebene und in vivo. In Bcr-Abl-positiven Zell-Linien und frischen Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischmyeloischer Leukämie (Ph+ CML) und Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) inhibiert Imatinib selektiv die Proliferation und induziert Apoptose.
• +Zusätzlich hemmt Imatinib die Tyrosin-Kinase-Aktivität des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth factor, PDGF) und des Stammzellfaktor (stem cell factor, SCF)-Rezeptors KIT und inhibiert die PDGF- und SCF-abhängigen zellulären Vorgänge.
• -Bei aggressiver SM bewirken zusätzliche Mutationen im Kit und/oder PDGF-Rezeptor eine konstitutive Aktivierung der Rezeptorkinasen. Imatinib Parsenn inhibiert die Kinasen des Kit und PDGF-Rezeptors.
• +Bei aggressiver SM bewirken zusätzliche Mutationen im KIT und/oder PDGF-Rezeptor eine konstitutive Aktivierung der Rezeptorkinasen. Imatinib Devatis inhibiert die Kinasen des KIT und PDGF-Rezeptors.
• -Chronische Phase, neu diagnostiziert: In einer Phase III-Studie bei 1106 Patienten mit Erstdiagnose der Ph+ CML vor weniger als 6 Monaten wurde die Behandlung mit Imatinib 400 mg/d vs. Interferon alpha (IFN) 5 MIU/m2/d plus Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2/d (über 10 Tage) verglichen. 80% der Patienten wurden vor Beginn der Studienmedikation mit Hydroxyurea vorbehandelt. Während der ersten 6 Monate der Studie erhielten 50% der Imatinib-Patienten und 75% der IFN-Ara-C-Patienten weiterhin zusätzlich Hydroxyurea (für durchschnittlich 15 bzw. 30 Tage). Fünf Jahre nach Einschluss des letzten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer bei der First-line-Therapie 60 Monate im Imatinib-Arm und 8 Monate im IFN-Arm.
• +Chronische Phase, neu diagnostiziert: In einer Phase III-Studie bei 1106 Patienten mit Erstdiagnose der Ph+ CML vor weniger als 6 Monaten wurde die Behandlung mit Imatinib 400 mg/d vs. Interferon alpha (IFN) 5 MIU/m2/d plus Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2/d (über 10 Tage) verglichen. 80% der Patienten wurden vor Beginn der Studienmedikation mit Hydroxyurea vorbehandelt. Während der ersten 6 Monate der Studie erhielten 50% der Imatinib-Patienten und 75% der IFN-Ara-C-Patienten weiterhin zusätzlich Hydroxyurea (für durchschnittlich 15 bzw. 30 Tage). Fünf Jahre nach Einschluss des letzten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer bei der Firstline-Therapie 60 Monate im Imatinib-Arm und 8 Monate im IFN-Arm.
• +Kinder/Jugendliche: In einer offenen, multizentrischen, nicht-randomisierten, sequentiellen Kohorten-Phase III Studie (Studie I2301) wurden 93 Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit Ph+ALL mit Imatinib in Kombination mit einer multimodalen Chemotherapie behandelt (täglich 340 mg/m2 Imatinib). Imatinib wurde intermittierend in den Kohorten 1 bis 5 verabreicht, mit zunehmender Dauer und früherem Beginn der Imatinib-Therapie von Kohorte zu Kohorte. In Kohorte 5 wurde Imatinib als kontinuierliche, täglicheTherapie verabreicht und hier zeigte sich im Vergleich zu den Kohorten 1 bis 3 ein Anstieg im ereignisfreien Überleben (EFS) über 4 Jahre und gegenüber historischen Kontrollen mit Chemotherapie allein von 83.6% vs. 44.8%. Die Häufigkeit der Stammzelltransplantationen war in Kohorte 5 signifikant niedriger als in den anderen Kohorten.
• +
• -In Studie B2225 wurden 5 Patienten mit systemischer Mastozytose mit Imatinib von 100 bis 400 mg pro Tag behandelt. Über weitere 25 Patienten wurde in der Literatur berichtet. Diese wurden ebenfalls mit 100 bis 400 mg pro Tag behandelt. Von diesen 30 Patienten erreichten 10 (33%) ein CHR und 9 (30%) ein partielles hämatologisches Ansprechen. 8 der Patienten hatten eine FIP1L1-PDGFR Mutation, alle Patienten mit Ansprechen hatten eine Sonderform der Mastozytose mit Eosinophilie und alle waren Männer. Bei einer D816V c-Kit Mutation fand sich kein Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens ist bisher mit 1 bis mehr als 30 Monaten dokumentiert.
• +In Studie B2225 wurden 5 Patienten mit systemischer Mastozytose mit Imatinib von 100 bis 400 mg pro Tag behandelt. Über weitere 25 Patienten wurde in der Literatur berichtet. Diese wurden ebenfalls mit 100 bis 400 mg pro Tag behandelt. Von diesen 30 Patienten erreichten 10 (33%) ein CHR und 9 (30%) ein partielles hämatologisches Ansprechen. 8 der Patienten hatten eine FIP1L1-PDGFR Mutation, alle Patienten mit Ansprechen hatten eine Sonderform der Mastozytose mit Eosinophilie und alle waren Männer. Bei einer D816V KIT Mutation fand sich kein Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens ist bisher mit 1 bis mehr als 30 Monaten dokumentiert.
• -Klinische Studien bei unresezierbaren oder metastasierten GIST
• -Nach Markteinführung wurden zwei offene, randomisierte Studien durch die EORTC und SWOG durchgeführt. Insgesamt wurden 1640 Patienten entweder mit 400 mg oder 800 mg Imatinib behandelt. Das mediane Gesamtüberleben betrug 21 Monate; bei 400 mg 18.9, bei 800 mg 23.2 Monate. Die Ansprechrate betrug 52.6% (CR 5.1%, PR 47.5%).
• -Eine offene, randomisierte, multinationale Phase II-Studie wurde bei Patienten mit unresezierbaren oder metastasierten malignen GIST durchgeführt. In diese Studie wurden 147 Patienten aufgenommen und in 2 Gruppen randomisiert, die entweder mit 400 mg oder 600 mg Imatinib 1×/d oral behandelt wurden (im Mittel 6-12 Monate, max. 36 Monate). Das Alter dieser Patienten lag zwischen 18 und 83 Jahren und sie wiesen als pathologische Diagnose einen c-Kit-positiven, malignen, unresezierbaren und/oder metastasierten GIST auf.
• -Es gab zwischen den beiden Dosisgruppen keinen Unterschied in der Ansprechrate. Die partielle Ansprechrate betrug 66.7% und die komplette Ansprechrate 0.7%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 13 Wochen (95% CI: 12-23). Die mediane Zeit bis zum Versagen der Behandlung bei Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, war 122 Wochen (95% CI: 106-147), während sie in der Gesamtstudie 84 Wochen (95% CI: 71-109) betrug. Die allgemeine mediane Überlebenszeit wurde nicht erreicht.
• -Klinische Studien bei adjuvanter GIST Therapie
• -Bei der adjuvanten Therapie nach Resektion des GIST wurde bei 713 Patienten 400 mg Imatinib/Tag oder passendes Plazebo für ein Jahr lang verabreicht.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war rezidivfreies Überleben.
• -Imatinib verlängerte das rezidivfreie Überleben: hazard ratio (HR) = 0.398 [0.259-0.610], p<0.0001. Nach einem Jahr war das gesamte rezidivfreie Überleben für Imatinib signifikant besser (97.7%) als für Plazebo (82.3%), (p<0.0001), was einer Risikoverminderung für Rezidive von ungefähr 89% im Vergleich zu Plazebo entspricht (HR = 0.113 [0.049-0.264]).
• -Eine zweite offene Phase-III-Studie (Studie SSG XVIII/AIO) verglich eine adjuvante Therapie mit Glivec 400mg pro Tag über 12 Monate mit einer Behandlung über 36 Monate bei erwachsenen Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach operativer Resektion eines c-KIT-positiven GIST und einem der folgenden Merkmale: Tumordurchmesser >5 cm und Mitoserate >5/50 High Power Fields (HPF); oder Tumordurchmesser >10 cm mit jeglicher Mitoserate oder Tumor jeglicher Größe mit Mitoserate >10/50 HPF oder Tumorruptur in die peritoneale Kavität.
• -Total wurden 397 Patienten randomisiert (199 im 12-Monatsarm und 198 im 36-Monatsarm), das mediane Alter betrug 61 Jahre (22 bis 84 Jahre). Die mediane Beobachtungszeit betrug 54 Monate (Randomisierung bis zum Tag der letzten Datenerhebung). Die Zeitspanne zwischen Randomisierung des ersten Patienten und dem Tag der letzten Datenerhebung betrug 83 Monate. Primärer Endpunkt war das Rezidiv-freie Überleben (Intervall vom Randomisierung bis zum Tag des Auftretens des Rezidivs oder des Todes aufgrund jeglicher Ursache). Die Behandlung mit Glivec über 36 Monaten verlängerte das Rezidiv-freie Überleben im Vergleich mit 12 Monaten Behandlung signifikant (Rezidiv-freies Überleben nach 5 Jahren: 65.6% vs 47.9%, Hazard Ratio = 0.46 [0.32, 0.65], p<0.0001).
• -Zusätzlich verlängerte die 36-monatige Behandlung mit Glivec das Gesamtüberleben im Vergleich mit der 12-monatigen Behandlung signifikant (Gesamtüberleben nach 5 Jahren: 92.0% vs. 81.7%, HR = 0.45 [0.22, 0.89], p = 0.0187).
• -Die Gesamtzahl an Todesfällen betrug 25 für den 12-Monatsarm und 12 für den 36-Monatsarm.
• -Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das N-demethylierte Piperazinderivat welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib und seine Plasmaproteinbindung entspricht derjenigen von Imatinib. Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen (s. «Interaktionen»). Imatinib ist ein Inhibitor der Glucuronidierung (s. «Interaktionen»).
• +Der beim Menschen hauptsächlich zirkulierende Metabolit ist das Ndemethylierte Piperazinderivat welches in vitro eine ähnliche Wirkung wie der unveränderte Wirkstoff aufweist. Die Plasma-AUC dieses Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib und seine Plasmaproteinbindung entspricht derjenigen von Imatinib. Imatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 und kann somit den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen (s. «Interaktionen»). Imatinib ist ein Inhibitor der Glucuronidierung (s. «Interaktionen»).
• -Bei GIST-Patienten war die Exposition im steady state 1.5-fach höher als bei Ph+ CML-Patienten bei gleicher Dosierung (400 mg/d). Auf der Grundlage vorläufiger populations-pharmakokinetischer Untersuchungen bei GIST-Patienten gibt es drei Variablen (Albumin, Leukozytenzahl und Bilirubin), die einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imatinib haben. Niedrige Albuminspiegel verursachten ebenso wie höhere Leukozytenzahlen eine verminderte Clearance. Diese Auswirkungen sind jedoch nicht ausgeprägt genug, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
• -Das Arzneimittel bei 15-30°C lagern.
• -Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Bei 15-30°C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Imatinib Parsenn, Filmtabletten à 100mg (teilbar): 30, 60 [A]
• -Imatinib Parsenn, Filmtabletten à 200mg: 30, 60 [A]
• -Imatinib Parsenn, Filmtabletten à 400mg: 30, 60 [A]
• +Filmtabletten zu 100 mg (teilbar): 30 und 60 [A].
• +Filmtabletten zu 200 mg: 30 und 60 [A].
• +Filmtabletten zu 400 mg: 30 und 60 [A].
• -Parsenn-Produkte AG, 7240 Küblis (GR)
• +Devatis AG, 6330 Cham
• -März 2015.
• +Mai 2018